Tratamiento antirretroviral 2013

Tratamiento antirretroviral

Sergio Lupo

Ciclo de vida del VIH

I de P

I Integrasa

I de Fusión

I R 5

INTRINNTR

I de CCR5 I de Fusion

I de la Integrasa

I de la Proteasa

INTR/ INNTR

Previenen la infección de las células sanas

Protectores locales de las células inmunes

Actúan sobre las proteínas virales

Incluídos en regímenes que suprimen el VIH

Incluídos en regímenes que producen mejora inmunológicas

Mecanismo de acción de las drogas antirretrovirales

US FDA. Drugs used in the treatment of HIV infection. Available at: http://www.fda.gov/oashi/aids/virals.html.

Todos los antirretrovirales producen supresión virológica y respuesta inmunológica. Algunos previenen la infección de las células sanas.

DROGAS ANTIRRETROVIRALES

Año 2013

INTR INNTR IP IF II IR5

AZTddIddC3TCd4TABVFTC

INTTRTFV

NEVIRAPINADELAVIRDINAEFAVIRENZETRAVIRINA

SAQUINAVIRRITONAVIRINDINAVIRNELFINAVIRAMPRENAVIRLOPINAVIRATAZANAVIRFOSAMPRENAVIRTIPRANAVIRDARUNAVIR

T20 RALTEGRAVIR MARAVIROC

Potenciación de IP con Ritonavir

• El estudio de Cohorte HOMER de 1634 pacientes (1996-2003) con 2 CV <500 c/ml seguidos hasta el fracaso virológico (CV >1000 c/ml; seguimiento medio 29 meses)

– ART: IP 46%, INNTI 39%, IP reforzado 15%

– Cumplimiento calculado y estratificado >95% ó <95% en base a las recetas de farmacia llenadas

• 606 pts (37%) presentaron rebote de la viremia

• Cumplimiento <95% asociado con una incidencia de recaídas muy alta en pacientes tratados con los IP e INNTI, pero no con los IP reforzados.

• Conclusión: Con < 95% de cumplimiento los IP no reforzados y los INNTI están asociados con viremia. Esto no ocurre con los IP reforzados.

Los IP reforzados toleran más el cumplimiento subóptimo que los INNTR o IP no potenciados

Gross R, et al. 13th CROI, Denver 2006, #533

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Boosted PINNRTI

PI

Cocientes de riesgo

DROGAS ANTIRRETROVIRALES

Año 2013

INTR INNTR IP IF II IR5

AZTddIddC3TCd4TABVFTC

INTRTFV

NEVIRAPINADELAVIRDINAEFAVIRENZETRAVIRINA

SAQUINAVIR/rRITONAVIRINDINAVIR/rNELFINAVIRAMPRENAVIRLOPINAVIR/rATAZANAVIR/rFOSAMP/rTIPRANAVIR/rDARUNAVIR/r

T20 RALTEGRAVIR Maraviroc

RILPIVIRINA

ELVITEGRAVIRDOLUTEGRAVIR

Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales

Por tiempo de aparición: En el corto plazo Moderado/largo plazo

Por severidad: Leves Moderados Severos

Por órganos/sistema que afectan


Toxicidad mitocondrial Reacciones de hipersensibilidad Trastornos neuropsiquiátricos Nefrotoxicidad Osteoporosis Nefropatía Trastornos metabólicos y riesgo CV Hepatotoxicidad


Toxicidad mitocondrial Reacciones de hipersensibilidad Trastornos neuropsiquiátricos Nefrotoxicidad Osteoporosis Trastornos metabólicos y riesgo CV Hepatotoxicidad

Toxicidad mitocondrial

Depresión medular Miopatía Polineuritis Pancreatitis Nefropatía Hiperlactacidemia Acidosis láctica Esteatosis hepática Lipoatrofia Síndrome metabólico

Funciones de la mitocondria

Fosforilación Oxidativa

ADNm

ɣ DNAPolimerasa

β Oxidación

Acetil-CoA

Glucosa

Glucolisis

Lactato LDH Piruvato

Acidos Grasos

H+ATPADP

Ant-1

ATP

ADP

Energía

Ciclo TCA

O2

Martin JL, Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2743-2749.Johnson AA, J Biol Chem 2001;276:40847-57.

Lim SE, Copeland WC. J Biol Chem 2001;276: 23616-23.

Disfunción de la Mitocondria por INTR

Disfunción Cadena Respiratoria

Depleción ADNm

ADNm

ɣ ADNPolimerasa

β Oxidación

Acetil-CoA

Glucosa

Glucolisis

>Lactato LDH Piruvato

Acidos Grasos

H+ATPADP

Ant-1

ATP

ADP

< Energía

CicloTCA

O2

INTR ITR

Martin JL, Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2743-2749.Johnson AA, J Biol Chem 2001;276:40847-57. Lim SE, Copeland WC. J Biol Chem 2001;276: 23616-23.

Differential Effects of Antiretroviral Nucleoside Analogs on Mitochondrial Function in HepG2 Cells. Antimicrob Agents Chemother. 2000 March; 44(3): 496–503.

Células tratadas con INTR

A: ControlB: AZTC: ddI D: ddC

Disrupción mitocondrial en C y D

Hiperlactacidemia y acidosis láctica en pacientes VIH y Sida

Incidencia de hiperlactacidemia

El 11.8% (16) de los pacientes tratados desarrollaron hiperlactacidemia contra el 5.1% (1) de los pacientes no tratados en el período de seguimiento de un año.(Riesgo Relativo= 0.118/0.051 = 2.29)

Los pacientes tratados con terapia antirretroviral tuvieron 2.29 veces más probables de desarrollar hiperlactacidemia que los no tratados en el período de seguimiento de un año.

Lupo S; Palazzi J; Alonso H. Hiperlactacidemia y acidosis láctica en pacientes VIH/Sida bajo tratamiento antirretroviral ;. 7º Congreso Argentino de Sida; nov 2005 ; La Plata, Argentina.

Hiperlactacidemia y acidosis láctica en pacientes VIH y Sida Acidosis láctica

El 1.44% de los pacientes tratados con antirretrovirales que fueron seguidos durante un año desarrolló acidosis láctica (0.0144 de incidencia acumulada)

Lupo S y col. 7º Congreso Argentino de Sida; 2005


Toxicidad mitocondrial Reacciones de hipersensibilidad Trastornos neuropsiquiátricos Nefrotoxicidad osteoporosis Trastornos metabólicos y riesgo CV Hepatotoxicidad

Reacciones de hipersensibilidad (RHS))

Todos los antirretrovirales pueden producir RHS

Son más frecuentes con INNTR y abacavir

Los cuadros sistémicos graves son infrecuentes

Farmacodermia por Nevirapina

S Mallal, E Phillips, G Carosi, and others. PREDICT-1: a novel randomised prospective study to determine the clinical utility of HLA-B*5701 screening to reduce abacavir hypersensitivity in HIV-1 infected subjects (study CNA106030). IAS 2007. Abstract WESS101

El estudio PREDICT-1 incluyó a 1956 pacientes abacavir-naive previo screening para la variación genética HLA-B*5701.

2.7% de los pacientes que no usaron la guía de tratamiento basado en el test desarrollaron hipersensibilidad confirmada inmunológicamente vs ninguno de la rama guiada por el test.

El valor predictivo positivo del test fue del 100%

El valor predictivo negativo del test fue del 48%

Hipersensibilidad al Abacavir

Producidas por el efavirenz y en mucha menor proporción, la zidovudina (alta concentración en SNC)

Se han descripto casos aislados por nevirapina días de iniciada la

Alteraciones neuropsiquiátricas

DHHS guideline y EAC 2012

• Los efectos adversos más comunes involucran al sistema nervioso central (52%): vértigo, mareos, cefalea, somnolencia, euforia, alucinaciones, falta de concentración y trastornos en el sueño.

• Aunque estos síntomas son muy frecuentes, sólo el 2,6% de los pacientes abandona el tratamiento.

• En general comienzan con las primeras dosis y se van atenuando luego de dos semanas. de iniciada la terapia y resuelven entre las dos a cuatro semanas.

Alteraciones neuropsiquiátricas por Efavirenz


Relacionada fundamentalmente al tenofovir

El indinavir y el atazanavir en menor frecuencia, pueden producir nefrolitiasis por depósito tubular de cristales

El indinavir puede causar nefritis intersticial


Nefrotoxicidad

La incidencia es baja, mayor en estudios de cohorte que en ensayos clínicos

Se produce una disfunción tubular y se manifiesta como un Síndrome de Fanconi con disminución del filtrado glomerular

Su incidencia aumenta con IP potenciados y ddI

En general revierte con el retiro del fármaco DHHS guideline y EAC 2012

Nefrotoxicidad por Tenofovir


Toxicidad mitocondrial Reacciones de hipersensibilidad Trastornos neuropsiquiátricos Nefrotoxicidad Osteoporosis Trastornos metabólicos y riesgo CV Hepatotoxicidad

La osteoporosis es mas frecuentes en pacientes con VIH positivos, especialmente si reciben TAR

Los regímenes basados en tenofovir reducen la densidad mineral ósea en mayor medida que con abacavir o regímenes sin INTR

Pacientes VIH negativos en profilaxis pre exposición con tenfovir/FTC presentaron disminución de la DMO.


Osteoporosis

Varios estudios demostraron mayor prevalencia en los pacientes VIH + bajo TAR.

El uso de Lopinavir/r y de d4T fueron variables independientes de riesgo.

El cambio de TAR con drogas con < impacto metabólico es una estrategia a considerar.

Síndrome metabólico y TAR

Wand H, et al. Metabolic syndrome, cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus after initiation of antiretroviral therapy in HIV infection. AIDS. 2007;21:2445-2453. Palacios R, M. Incidence and prevalence of the metabolic syndrome in a cohort of naive HIV-infected patients: prospective analysis at 48 weeks of highly active antiretroviral therapy. Int J STD AIDS. 2007;18:184-187

Alteraciones metabólicas

Intolerancia a la glucosa e hiperglicemia

Hipertrigliceridemia

Hipercolesterolemia

Aumento de LDL - Colesterol

Disminución de HDL - Colesterol

Distribución de pacientes dislipémicos y no dislipémicos

Total de pacientes : 2357

Zala C; Cahn P; Lupo S. Rapid study.CNS ;2009

107546%1282

54%

Sin dislipidemia

Con dislipidemia

Colesterol 240 mg/dl

Triglicéridos 150 mg/dl

Colesterol 240 mg/dl y

Triglicéridos 150 mg/dl

100443%1353

57%

Sin riesgo coronarioCon riesgo coronario

Factores de CV al ingreso

Zala C; Cahn P; Lupo S. Rapid study.CNS ;2009

Total de pacientes : 2357

57% de pacientes con factores de riesgo coronario

Tabaquismo

Diabetes

EAC Familiar

Hipertensión

Lipodistrofia

Lipoatrofia:

cara miembros región glútea

Lipoacumulación : abdomen Jiba de búfalo mamas cuello

Lipoacumulación

• Grasa visceral• Grasa dorso-cervical• Grasa mamaria• Lipomatosis bilateral

(Madellung)

• Manifestaciones clínicas:– Obesidad abdominal– Aumento del

perímetro torácico– Hipertrofia mamaria– Aumento de la grasa

lateral del cuello– Acumulación de grasa

dorsal del cuello– Lipomas localizados o

generalizadosGrinspoon S, Carr A. NEJM 2005;352:48-62

Lipoatrofia asociada al VIH

Repoducido con la autorización de 1New England Journal of Medicine (1998:339;1296). Copyright 1998, Massachusetts Medical Society;

El uso de IP (indinavir, amprenavir, fosamprenavir, o lopinavir / ritonavir, puede estar asociado con un aumento del riesgo de infarto de miocardio.

Datos de la cohorte D. A. D (2007) y de SMART sugieren que el riesgo de IAM también puede aumentar con el uso de abacavir.

En la French Hospital Database on HIV (FHDH) una mayor tasa de IAM se observó en pacientes que recibían abacavir de <1 año.

Enfermedades CV y antirretrovirales

Lang S, , et al. Impact of individual antiretroviral drugs on the risk of myocardial infarction in human immunodeficiency virus-infected patients: a case-control study nested within the French Hospital

Database on HIV ANRS Cohort CO4. Arch Intern Med. 2010;170:1228-1238.

La interpretación de estos datos es complicada por la falta de una asociación entre el uso de abacavir y el IAM y en las personas que reciben abacavir > 1 año, o con el uso acumulativo de abacavir, o cuando los pacientes con antecedentes de consumo de drogas intravenosas o cocaína fueron excluidos del análisis.

Otras cohortes mostraron que la asociación entre la exposición a abacavir y el IAM se reduce al ajustar por la presencia de la enfermedad renal crónica antes de iniciar el tratamiento

Enfermedades CV y VIH

Lang S, , et al. Impact of individual antiretroviral drugs on the risk of myocardial infarction in human immunodeficiency virus-infected patients: a case-control study nested within the French Hospital Database on HIV ANRS Cohort CO4. Arch Intern Med. 2010;170:1228-1238. Bedimo R, Abacavir use and risk of AIM and cerebrovascular disease in the HAART era. 5th IAS Conference Abstract MOAB202.

Study (N) DesignCardiovascular

Events

Association Detected With

Abacavir?

D:A:D[Worm 2010] (33,347)

Observational Prospective,predefined

Yes*

FHDH[Lang 2010](1173)

Case-control Prospective,MI

retrospectivelyvalidated

No

SMART[SMART/D:A:D 2008](2752)

Observational analysis of RCT

Prospective,predefined

Yes*

STEAL[Martin 2009](357)

RCT Prospective Yes†

GSK[Cutrell 2008](14,174)

54 RCTs Retrospectivedatabase search

No†

ALLRT ACTG 5001[Benson 2009](3205)

5 RCTs Retrospective by 2

independent reviewers

No†

Veterans Administration[Bedimo 2009](19,424)

Observational RetrospectiveDatabase

search

No*

HOPS[Lichtenstein 2010](2005)

Observational Prospective,predefined

No

Abacavir y riesgo CV

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/Resources/Drug/Abacavir.aspx?lg=mini

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/HIV/Antiretroviral%20Therapy/ch17_pt2_Dyslipidemia/References/Worm%202010.aspx

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/HIV/Antiretroviral%20Therapy/ch17_pt2_Dyslipidemia/References/Lang%202010.aspx

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/HIV/Antiretroviral%20Therapy/ch17_pt2_Dyslipidemia/References/SMART-D-A-D%202008.aspx

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/HIV/Antiretroviral%20Therapy/ch17_pt2_Dyslipidemia/References/SMART-D-A-D%202008.aspx

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/HIV/Antiretroviral%20Therapy/ch17_pt2_Dyslipidemia/References/Martin%202009.aspx

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/HIV/Antiretroviral%20Therapy/ch17_pt2_Dyslipidemia/References/Cutrell%202008.aspx

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/HIV/Antiretroviral%20Therapy/ch17_pt2_Dyslipidemia/References/Benson%202009.aspx

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/HIV/Antiretroviral%20Therapy/ch17_pt2_Dyslipidemia/References/Bedimo%202009.aspx

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/HIV/Antiretroviral%20Therapy/ch17_pt2_Dyslipidemia/References/Lichtenstein%202010.aspx

http://www.clinicaloptions.com/inPractice/HIV/Antiretroviral%20Therapy/ch17_pt2_Dyslipidemia/References/Lichtenstein%202010.aspx

FDA Meta-analysis of Risk of Myocardial Infarction in Abacavir Trials

• Conflicting evidence from previous datasets regarding possible association of ABC use with increase in MI risk

• Current analysis: 26 controlled trials in which ABC use was randomized; source data obtained for analysis. 9874 participants, of whom 5032 received abacavir containing regimens and 4842 received non–abacavir-containing

regimens. No significant relationship between ABC use and risk of MI

Ding X, et al. CROI 2011. Abstract 808..

Mantel-Haenszel Risk Difference, % (95% CI)

-0.8 0

Academic Center Trials

NIH (ACTG) Trials

Manufacturer Trials

MI Frequency(Events/Subjects)

6/702

All Trials

12/1985

6/2341

24/5028

Abacavir

4/863

9/1610

9/2367

22/4840

No Abacavir

1.4-0.6 -0.4 -0.2 0.2 0.4 0.8 1.0 1.20.6

-0.53 0.31 1.16

-0.45 0.03 0.51

-0.43 -0.11 0.21

-0.26 0.008 0.27

FDA Meta-analysis of Risk of Myocardial Infarction in Abacavir Trials

• One note of caution is that the study populations were treatment-naive adults, mostly male (66% to 83%), with a mean age of 36-42 years

Ding X, et al. CROI 2011. Abstract 808.

Mantel-Haenszel Risk Difference, % (95% CI)

-0.8 0

Academic Center Trials

NIH (ACTG) Trials

Manufacturer Trials

MI Frequency(Events/Subjects)

6/702

All Trials

12/1985

6/2341

24/5028

Abacavir

4/863

9/1610

9/2367

22/4840

No Abacavir

1.4-0.6 -0.4 -0.2 0.2 0.4 0.8 1.0 1.20.6

-0.53 0.31 1.16

-0.45 0.03 0.51

-0.43 -0.11 0.21

-0.26 0.008 0.27

Intervalo QT LARGO

El intervalo QT es un biomarcador de la torcida de punta (TV) Es mayor en las mujeres y aumenta con la edad Se prolonga en la enfermedad coronaria, IC , trastornos electrolíticos y por drogas (antidepresivos, azoles, macrólidos, quinolonas y antihistamínicos) La mayoría de los IP han sido relacionados a prolongación de

QTRoden M. N EngJM; 2004;350: 1013-22

Hepatoxicidad

10 al 14% de los pacientes que comienzan con TAAE presentan elevaciones de enzimas hepáticas

10% deben interrumpir el tratamiento

Wit et al. J Infect Dis 2002;186:23-31

Toxicidad hepática: el EA más frecuente en la era del TAAE

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

Reisler RB, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:379–86

Inci

denc

ia/

100

pers

onas

Hepatotoxicidad: Mecanismos

Toxicidad directa del fármaco

Reacción de hipersensibilidad

Esteatosis secundaria a disfunción mitocondrial

Síndrome de reconstitución inmune

Calmy A and Carr A; Lancet Vol 370;12-14.Jul 2007

Hepatotoxicidad por INTR

En 1999 la FDA reporta 107 casos de acidosis láctica relacionados a INTR, 69% con esteatosis hepática y 22 % con pancreatitis aguda

> Riesgod4T; ddI; ddC

<RiesgoABV; AZT; 3TCtenofovir

Boxwell DI and Styrt BA. Lactic acidosis in patients receiving NRTIs. Abstract 1284 at the 39th ICAAC; 1999

Hepatotoxicidad por INTR

El ddI produce fibrosis hepática en el 2% de los pacientes (efecto acumulativo del fármaco)

Raros casos de hiperplasia nodular regenerativa

Se lo asocia con esclerosis hepatoportal/hipertensiónPortal no cirrótica

1

Mallet et al: AIDS 2007; 21:187-92Faimboim H y col. Hospital Muñiz/PosadasKoeter T: HIV Drug Therapy, Gasglow 2012. P 49

Hepatotoxicidad por INNTR

Nevirapina: toxicidad hepática en el contexto de reacción de hipersensibilidad

Efavirenz : < incidencia; aumento de enzimas

Gonzalez et al. AIDS 2002; 16:290-291

• Mujeres con >250 cel/mm3 ; Varones CD4 >400 cel /mm3

• Mayor riesgo de toxicidad hepática severa y muerte cuando se asocia con rash

Ocurre en las primeros 6 semanas de TAR El daño hepático puede progresar a pesar de la suspensión

del TAR

Viramune® (nevirapine) prescribing information. Boehringer Ingelheim, 2004

Hipersensibilidad a la nevirapina: factores de riesgo

• Todas las reacciones se asociaron al HLA-DRB1*01 (P=0.014)

• Fuerte asociación entre DRB1*01 y % CD4 y reacción a NVP (p=0.00006)

• El rash solo, no se asocia con HLA-DRB1*01 o % CD4

26 casos de reacción a en 241 pacientes tratados

(Australia: 85% Caucásicos)

Martin A, et al AIDS. 2005 Jan 3;19(1):97-9.

12

5

0

2

2

4

1

Hepatitis(n=9)

Rash(n=21)

Fever(n=11)

Otros estudios muestran asociación con el HLA-Cw8

Hiroyuki et al AIDS. 2007 Jan 11;21(2):264-265.

Hipersensibilidad a la nevirapina: factores de riesgo

Hepatotoxicidad por IP

Hasta un 50 % de los pacientes pueden desarrollar aumento de enzimas hepáticas

Ritonavir a dosis plena es el de mayor toxicidad

Ritonavir potenciando otros IP no aumenta la hepatotoxicidad (< 200 mg)

Kontorinis et al.AIDS Rev 2003;5:36-43Sulkowski et al. Clin. Inf. Dis 2004;38:S135-142

Hepatotoxicidad por IP: atazanavir

Ictericia por aumento de bilirrubina indirecta No se asocia a toxicidad (raramente con

aumento de transaminasas grado 3/4) Reversible con la suspensión Aumenta con el ayuno

Mc Donald C. et al; AIDS Patient Care STDS. 2012 May;26(5):259-64. Epub 2012 Mar 9.Lopardo G et al AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Oct 31Ferraris L; J Antimicrob Chemother. 2012 Sep;67(9):2236-42. Epub 2012 Jun 2

Raltegravir

Metabolización hepática: por glucuronización

Baja toxicidad


Raltegravir (P04): Seguridad

Raltegravir y efavirenz (con TFV/3TC) similar EA

Grado 3 / 4 de anormalidades de laboratorio poco comunes

Una discontinuación por aumento de AST/ALT

Treatment-experienced patients: Hepatobiliary events over 96 weeks for maraviroc BID vs placebo

Hepatobiliary eventMaraviroc BID +

OBTN=426

Placebo + OBTN=209

Total exposure, patient-years 550.6 159.8

Patients with grade 3/4 hepatobiliary AEs, n (%) 13 (3.1) 5 (2.4)

Patients with treatment-related grade 3/4 hepatobiliary AEs, n (%) 2 (0.5) 1 (0.5)

Patients with hepatobiliary SAEs, n (%) 7 (1.6) 0

Patients discontinuing due to any hepatobiliary AEs, n (%) 2 (0.5) 1 (0.5)

Observed hepatobiliary events with maraviroc treatment were comparable to placebo

Ayoub A, et al. AIDS. 2010;24:2743-2755.

TAR: otros efectos adversos

1. Necrosis avascular2. Disminución de la líbido /

disfunción eréctil3. Alopecia4. Granuloma piógeno en uñas5. Ginecomastia6. Hiperpigmentación7. Hipertensión arterial

Interacciones medicamentosas en el Tratamiento Antiretroviral

Interacciones medicamentosas en el TAR

Las drogas antirretrovirales, fundamentalmente los IP y los INNTR tienen interacciones significativas entre sí y con otras drogas.

Es necesario estar alerta ante posibles contraindicaciones o ajustes de dosis


Entre los antirretrovirales

Con otros medicamentos

Con medicinas alternativas

Con drogas ilícitas


Farmacodinámicas (efectos clínicos antagónicos, aditivos o sinérgicos de las drogas entre sí)

Farmacocinéticas : absorción; distribución; metabolismo y eliminación (una droga altera la concentración otra)

Interacciones farmacocinéticas

Cambios en la absorción Desplazamiento a ligaduras

a las proteínas plasmáticas Inhibición/inducción CYP

P450 Disminución eliminación

renal Inhibición p-glicoproteína

N Eng J MVol 344; 2001

Interacciones farmacocinéticas con la CYP

Inducción: produce disminución del fármaco en el lugar de acción (proceso lento)

Inhibición: aumento rápido del fármaco

Los IP y los INNTR pueden ser inductores e inhibidores de las diferentes enzimas de la CYP

N Engl J Med Vol 344; 2001


Interacciones farmacocinéticas (CYP)

3A4 y 2D6 son responsable de la mayoría de las interacciones en el paciente con VIH


Otras interacciones farmacocinéticas

Glucuronización

Inducción/inhibición de la glicoproteína P

Metabolismo principal de los antirretrovirales

INTR: glucuronización hepática/ excreción renal

INNTR: inducción/inhibición CYP/excreción renal y heces

I P: inducción/inhibición CYP/excreción renal y heces

II: glucuronización/eliminación renal y heces

I R5: sustrato de la CYP 3A4 (no inhibe ni induce) /eliminación digestiva

T20: vías catabólicas de proteínas y aminoácidos DHHS guidelines y EAC 2012

En resumen:

DHHS guidelines y EAC 2012

Los IP y los INNTR son metabolizados por el sistema CYP 450

Todos los IP son sustratos y su metabolismo puede ser afectado por otros inductores o inhibidores

Algunos IP son inductores o inhibidores del CYP,de la glicoproteína o de otros transportadores

Los INNTR son sustratos del CYP y también pueden inducir (NVP) o tener acción mixta (EFV). ETV es sustrato de 3A4, 2C9, y 2C19 e inhibidor de 2C9 y 2C19


Entre los antirretrovirales

Con otros medicamentos: Drogas de uso general

Con medicinas alternativas

Con drogas ilícitas

Medicamentos Inductores del Citocromo p450

Anticonvulsivantes: carbamacepina; oxcarbacepina; fenitoina; fenobarbital TBC: rifampicina; rifabutinaCorticoides: dexametasona; prednisona Lanzoprazol; omeprazolHierba de San Juan

Goodman & Gilman 11° E ; www.hiv-druginteractions.org

Medicamentos Inhibidores del Citocromo p450

Macrólidos: eritromicina; claritromicinaAzoles: ketoconazol; traconazol; fluconazolCimetidinaCiprofloxacina FluoxetinaAmiodarona


Medicamentos Metabolizados Total o Parcialmente por el CYP p450

Inhibidores canales de calcio: Amlodipina; nifedipina; nimodipina

ATB: clindamicina; eritromicina; dapsonaErgotamina TerfenadinaDextrometorfanCorticoides TamoxifenoProgesteronaEtilestradiolCarbamacepinaWarfarina


Medicamentos sustratos de 3A4 y 2D6 Isoenzimas

3A4 sustratos Benzodiazepinas Macrólidos Quinidina Cisapride Sildenafil Metadone Verapamil

2D6 sustratos Beta bloqueantes Antidepresivos

tricíclicos Risperidona Haloperidol


Interacción con antirretroviralesContraindicados (con IP/ NN/IR5) Amiodarona Flecainida Astemizol Terfenadina Cisapride Lovastatina, simvastatina Fenitoína, carbamacepina Fenobarbital Midazolan Triazolam Derivados del ergot Propoxifeno Salmeterol• Hierba de San Juan

Modificación de dosis

Rifampicina Claritromicina Azoles Desipramina Sildenafil Vardenafil Tadalafil Teofilina Atorvastatina Rosuvastatina

Adaptado de Guias DHHS 2012; www.hiv-druginteractions.org

Información sobre interacciones

Liverpool Pharmacology Group www.hiv-druginteractions.org

Medscape Drug Interaction Calculator www.medscape.com

Otros: www.fda.gob; www.hivensite.org

Objetivos del Tratamiento

1 Disminuir la Carga Viral

2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico

3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV

4 Mejorar la calidad de vida

SIDA

3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años

Carga Viral CD4

Inf. Aguda

Etapa Asintomática

TAR


Carga Viral CD4

TAR

Inf. Aguda

Etapa Asintomática

SIDA


Inf. Aguda

Etapa Asintomática

SIDA

Carga Viral CD4

TAR

3-6 Sem Años

Inf. Aguda

Etapa Asintomática

Carga Viral CD4

TAR

EuroSIDA, November 2000.

Efectos del TAAE: Incidencia de Sida y muerte 1994-2000

0

5

10

15

20

25

30

35

9/94-3/95

3/95-9/95

9/95-3/96

3/96-9/96

9/96-3/97

3/97-9/97

9/97-3/98

3/98-9/98

9/98-3/99

3/99-9/99

>9/99

Inc

ide

nc

e (

pe

r 1

00

PY

FU

)

0

20

40

60

80

100muerteSida% en TAAE

¿En que “nos guían las guías”?

Evaluación de base del paciente Pruebas de laboratorio requeridas Cuando iniciar el tratamiento Cuando y como cambiar el tratamiento Drogas disponibles y sus efectos adversos Adherencia al TAR Situaciones especiales en el tratamiento (embarazo;

adicciones; coinfecciones; comorbilidades; etc.) El tratamiento como prevención

¿En qué se basan “para guiarnos”?

Evidencias científicas disponibles

Fortaleza de la recomendación:

A: FuerteB: Moderada C: Opcional

Calidad de la evidencia:

I: ≥1 estudio controlado randomizadoII: ≥1 Estudios no randomizados pero bien diseñados o

estudios de grandes cohorte con largo seguimientoIII: Opinión de expertos

¿Cuantas guías existen?

La mayoría de los países tienen sus guías

Las sociedades científicas La OMS

¿Que guías analizaremos?

DHHS USA ( Department of Health and Human Services; modificada en marzo de 2012)

IAS USA (2010/2011)

EACS (octubre de 2011)

MBS de la Argentina (2012)

Objetivos del TAR

Reducir la morbilidad y prolongar la duración y la calidad de vida

Restaurar y/o preservar la inmunidad

Supresión máxima y durable de la actividad viral

Prevenir la transmisión del VIH

March 2012www.aidsetc.or

g

Instrumentos para obtener los objetivos

Selección del esquema antirretroviral

Maximizar la adherencia Test de resistencia previo al

comienzo del TAR


g

¿Cuándo comenzar el TAR?

Potenciales beneficios para la terapia temprana

Los pacientes no tratados pueden desarrollar eventos definitorios de Sida y eventos no Sida

Se pueden prevenir daños a órganos relacionado al VIH; diferir el TAR no da la seguridad de la reparación posterior

Aumentan las evidencias de daño directo del VIH a distintos órganos y de daños indirectos asociados a inflamación

Los daños a órganos pueden ocurrir en todos los

estadíos de la infección


g


La potencial disminución del riesgo de algunas complicaciones incluyen:– Nefropatía asociada al VIH– Progresión hepática por hepatitis B o C

Cardiovascular disease– Neoplasias definitorias de Sida o no definitorias – Declinación neurocognitiva– Debilitamiento de la inmunidad relacionado a la

edad – Inflamación y activación persistente de las

células TMarch 2012

www.aidsetc.org


Prevención de la transmisión sexual

Prevención de la transmisión vertical


g

Potenciales limitaciones de la terapia temprana

Toxicidades de las drogas antirretrovirales

Resistencia Difucultades para adherir un

tratamiento a largo plazo Costo


g

¿Cuándo comenza el TAR?

El Nº exacto de CD4 no se conoce pero las evidencias se inclinan hacia valores altos

Las actuales recomendaciones sugieren “ART for all”

La fuerza de la recomendación varía según el número basal de CD4 (más fuerte cuanto más bajos)


g

Recomendaciones para iniciar TAR: categorías clínicas y CD4


g

Recomendación según CD4 : CD4 count <350 cels/µL (AI) CD4 count 350-500 cels/µL (AII) CD4 count >500 cels/µL (BIII)

Recomendación donde no se requiere CD4 Embarazo (AI) Historia de evento definidor de Sida (AI) Nefropatía asociado al VIH (AII) Coinfección con HBV y HCV (AII) Edad >50 años (BIII) Pacientes con riesgo de transmitir el VIH

a su pareja (A1, heterosexuales; AIII, otros)

Niveles de evidencia que muestran potenciales beneficios de terapia

temprana

CD4 350 cels/µL o historia de eventos definidores de Sida : Ensayos randomizados con grupo control

demuestran disminución de la morbimortalidad

CD4 entre 350-500 cels/µL: Ensayos randomizados, no randomizados y

estudios de cohorte muestran beneficios en la mortalidad y tal vez en la mortalidad del TAR March 2012

www.aidsetc.org

Niveles de evidencia que muestran potenciales beneficios de terapia

temprana CD4 >500 cels/µL

Los estudios de cohortes no son consistenres para desmostrar beneficios en la sobrevida

Otras consideraciones como el potencial beneficio en la disminución de los eventos no Sida o disminución en la transmisión avalarían la recomendación de TAR


g

Recomendaciones para iniciar TAR : Prevención


g

“La efectividad del TAR para prevenir la transmisión ha sido demostrada en parejas heterosexuales serodiscordantes”

El TAR debe ser ofrecido a los pacientes con alto riesgo de transmitir la infección a sus parejas(AI, heterosexuales; AIII, otros)

Considerar iniciar el TAR mas rápido en:

Embarazo Eventos definidores de Sida Infección aguda oportunista CD4 bajos (< de 200 cel) Rápida declinación de CD4 Altas CV (por ej. >100,000

copies/mL) Nefropatía asociada al VIH HBV coinfección


g

Considerar diferir el TAR en:

Factores clínicos o personales mientras no hubiera riesgo inmediato

En caso de barreras para mantener nua buena adherencia

Comorbilidades que compliquen el comienzo del TAR

“Elite controles” y progresores lentos


g

Guias 2012 IAS-USA : cuando comenzar

Infección asintomática Recomendación

• CD4+ < 500 cels/mm³ • Recomendar TAR

• CD4+ > 500 cels/mm³ • Recomendar TAR

Condiciones clínicas que favorecen la iniciación de la terapia independientemente del número de CD4

• Infección clínica sintomática• Infección oportunista aguda• Embarazadas• Mayores de 60 años• HIV-1 ARN > 100,000 copias/mL• Declinación rápida de CD4 (más de 100 por año)• Coinfección activa por HCV o HBV • Enfermedad CV o alto riesgo de presentarla • Infección primaria sintomática• Nefropatía relacionada al VIH• Parejas serodiscordante

*Unless patient is elite controller or has stable CD4+ cell count and low HIV-1 RNA in absence of antiretroviral therapy.

EACS Guidelines 2011 R = Recommended C = Consider D = Defer

Kevin M. et al N Engl J Med; march 7; 2013; 368:886-889

Comienzo de TAR (MBS 2012)

Síntomas (cualquier síntoma correspondiente a las categorías B o C de la clasificación del CDC, o a enfermedades marcadoras u oportunistas no listadas en dicha clasificación); o a estadíos 3 y 4 de la OMS

Cualquier valor Tratamiento antirretroviral

Si existen enfermedades marcadoras comenzar lo antes posible, evaluando

la posibilidad de interacciones

medicamentosas y riesgo de síndrome de

reconstitución inmune

Asintomático < 200 CD4 Se recomienda comenzar sin retraso

Asintomático 200-500 CD4 Se recomienda comenzar

Síntomas CD4 Indicación TAR

Comienzo de TAR (MBS 2012)

Asintomático

Mayor de 500

Diferir

Considerar el inicio de tratamiento en las siguientes situaciones:

Mujer embarazada CVP> 100.000 c/ml (2 consecutivas); Descenso ≥ 100 cél/mm3 en 1 año; Edad mayor 50 años; Coinfección con virus HBV o HCV Neoplasias no marcadoras.

Se evaluarán según situación individual: enfermedad cardiovascular, renal o hepática y

parejas serodiscordantes

Síntomas CD4 Indicación TAR

Estudio START

Pacientes vih positivos con CD4 >500 cel

TAR temprano TAR diferido

n: 2300 n:2300

Punto final: eventos sida/no-sida/muerte (requiere 213)Enrolados al momento alrededor de 3000 pacientes

¿Con que comenzar TAR?

Regimen inicial: DHHS Categorías

* PreferidoCon demostración de eficacia en ensayos clínicos y

perfil de toxicidad y tolerancia faborable

* AlternativoEfectivo pero con potenciales desventajas Puede ser preferido en situaciones individuales

* AceptableCon menor eficacia; o mayores toxicidades

* Podría ser aceptable pero debe usarse con cuidado


g

Tratamiento inicial: elección de regímenes

3 Principales categorías:– 1 INNTR + 2 INTR– 1 IP + 2 INTR– 1 II + 2INTR

Combinación de INNTR; IP; o II con 2 INTR puede ser preferido para algunos pacientes.

Pocos puntos finales para orientar las decisiones.

Individualizar el régimen a elegirMarch 2012 www.aidsetc.org

Tratamiento inicial: elección de los INTR

Preferido:TDF/FTC

Una dosis diaria Eficacia con CV elevadas Activo contra hepatitis B Precaución por toxicidad renal y ósea

Alternativa:ABC/3TC

Una dosis diaria Riesgo de hipersensibilidad si es B5701

positivo Precaución en pacientes con riesgo CV por

posibles efectos adversos Inferior eficacia en pacientes con CV> a

100000

Aceptable:ZDV/3TC

Dos dosis diarias Preferida combinación el mujeres

embarazadas Mayor toxicidad que con TDF/FTC or

ABC/3TCMarch 2012

www.aidsetc.org

Tratamiento inicial : Preferido

Basado en INNTR

•EFV/TDF/FTC1,2

Basado en IP •ATV/r + TDF/FTC²

•DRV/r (QD) + TDF/FTC²

Basado en II •RAL + TDF/FTC²

Embarazadas •LPV/r (BID) + ZDV/3TC²

1. EFV should not be used during the first trimester of pregnancy or in women trying to conceive or not using effective and consistent contraception. 2. 3TC can be used in place of FTC and vice versa. TDF should be used with caution in patients with renal insufficiency.

March 2012 www.aidsetc.org

Ventajas y desventajas de los INNTR

Ventajas Larga vida

media Menor toxicidad

metabólica que los IP

Preserva IP para el futuro

Desventajas Baja barrera

genética Resistencia

cruzada Rash; hepatotoxicidad

Potential interacciones (CYP450)Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

Ventajas y desventajas de los IP

Ventajas Alta barrera

genética Cuando hay falla

virológica, rara resistencia a los IP

Preserva a los INNTR

Desventajas Complicaciones

metabólicas Intolerancia

digestiva Mayor posibilidad

de interacciones medicamentosas

Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

• Primary endpoints– Time to virologic failure– Regimen completion: virologic failure or toxicity-related discontinuation of any regimen component

ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs LPV/RTV + EFV

*Lamivudine plus either ZDV, d4T XR, or TDF, selected by investigator before randomization.

Antiretroviral-naive patients*;

VL > 2000 copies/mL;any CD4+ cell count

(N = 753)

LPV/RTV SGC 400/100 mg twice daily + 2 NRTIs*(n = 253)

EFV 600 mg once daily + 2 NRTIs*

(n = 250)

LPV/RTV SGC 533/133 mg twice daily + EFV 600 mg once daily

(n = 250)

Week 96Stratified for VL ≤ or > 100,000, hepatitis coinfection, and selection of NRTI

Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.

EFV + 2 NRTIs superior to LPV/r + 2 NRTIs in co-primary endpoint of time to virologic failure (P = .006)

• EFV + 2 NRTIs not significantly different to LPV/r + 2 NRTIs in co-primary endpoint of time to regimen completion (P = .02)

ACTG 5142: Comportamiento virológico en la semana 96 (ITT)

LPV/RTV + 2 NRTIs

EFV + 2 NRTIs

LPV/RTV + EFV

Pat

ien

tes

(%)


VL < 50No VF No RegimenCompletion

VL < 2000

20

40

60

80

100

P = .041P = .003

67

54

867776

60

9389

73

61

92

83

ACTG 5142: Cambios en CD4+ en la semana 96


P = .01

P = .96

P = .01

268285

241

0

50

100

150

200

250

300

Med

ian

CD

4+ C

han

ge,

ce

lls/m

m3

LPV/RTV + EFVEFV + 2 NRTIsLPV/RTV + 2 NRTI

LPV/RTV + 2 NRTIs

(n = 253)

EFV + 2 NRTIs(n =250)

LPV/EFV(n = 250)

Observed VF,* n 94 60 73

Genotypic assays, n 52 33 39

NRTI mutations, n (%)• M184I/V, n • K65R, n

8 (15)70

11 (33)83

4 (10)10

NNRTI mutations, n• K103N, n

2 (4)0

16 (48)9

27 (69)21

Major PI mutations,† n 0 0 2

Mutations in 2 classes, n 2 10 2

*Defined as early, lack of suppression by 1 log10 or rebound before Week 32, or late: failure to suppress to < 200 copies/mL or rebound after Week 32.†30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V, 90M.

ACTG 5142: Resistencia y falla


¿Con qué empezar?

Con que comenzar el TAR (MBS 2012)Elegir una droga de la columna A y una combinación de dos nucleós(t)idos de la columna B

A B Consideraciones

Recomendados EFVNVP

AZT/3TCABV/3TC

EFV: NO se recomienda en mujeres embarazadas (1er trimestre) o que no utilicen consistentemente métodos de contracepción confiablesNVP: Usar con extrema precaución en mujeres con CD4>250/mm3, en hombres con CD4>400/mm3 y sólo si los beneficios superan a los riesgos. ABC: Debe utilizarse con precaución en pacientes con cargas virales >100000 copias/mL y en pacientes con alto riesgo cardiovascular d

Alternativos ATV/r FAPV/r LPV/r SQV/r

TDF /3TC TDF/FTC ddI/3TC

TDF y TDF/FTC: Tienen evidencia AI pero por costo-efectividad se recomienda utilizar cuando no sea posible utilizar las combinaciones de nucleósidos recomendadas por esta guía, y en pacientes con infección crónica por HBV.ddI: Utilizar sólo cuando no se puedan utilizar otros núcleos(t)idosAtazanavir: No utilizar en pacientes que requieran más de 20 mg/día de omeprazol o equivalentes.Saquinavir: Se asoció con prologación de intervalos PR y QT en voluntarios sanos.

Agentes recomendados para el tratamiento inicial

DHHS Guidelines . October 2011; Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

EFV

ATV/RTV

DRV/RTV

RAL

TDF/FTC +

Tratamiento en la infección primaria

SPARTAC Trial: Tratamiento cortos VS No tratamiento en la infección primaria• 372 patients identified within

6 months of infection randomized to 12 (ART12) or 48 (ART48) wks of therapy, which was then stopped, vs to no immediate ART

• Effect of ART48 on time to primary endpoint increased when ART started within 12 wks of seroconversion (HR: 0.48; P = .003)

• HIV-1 RNA setpoint 0.44 log10 copies/mL lower in ART48 arm vs SOC 36 wks after ART interruption

• CD4+ cell count higher over longer-term follow-up with ART48 vs SOC

Fidler S, et al. IAS 2011. Abstract WELBX06.

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Pro

bab

ility

of

No

t R

each

ing

P

rim

ary

En

dp

oin

t

0 1 2 3 4Yrs

SOC

ART12 vs SOC HR: 0.93(95% CI: 0.67-1.29;

P = .67)

ART48 vs SOC HR: 0.63(95% CI: 0.45-0.90; P = .01)

ART 48 vs ART12 HR: 0.68(95% CI: 0.48-0.96;

P = .03)

ART12 ART48

Estudio Spartac El tratamiento durante 48 semanas se asocia con

un atraso en el descenso de CD4 o la necesidad de comenzar TAR. El efecto era mayor cuando el TAR durante 48 semanas se comenzada mas cerca de la transmisión (p=0.09).

En la comparación con los pacientes que no reciben tratamiento, el TAR durante 48 semanas se asocia a una reducción significativa y mantenida durante 60 semanas de la CVP (0.44 log) desde la suspensión del TAR y con aumento de CD4+ significativamente mayor.

La interrupción del TAR en la primoinfeccion no se asocia a efectos dañinos; aparición de resistencias o aumento de CD4 después de comenzar TAR indefinida.

El tratamiento durante 12 semanas en la infeccion reciente no aporta ningun beneficio.

Tratamiento en infección temprana disminuye el reservorio viral

Se investigaron los niveles de carga viral de los reservorios de la infección en una cohorte que comenzó el tratamiento de la infección de forma temprana y quienes se mantuvieron en terapia antiretroviral por mas de 10 años.

10 pacientes que iniciaron el TAR en una fase de cronicidad 8 pacientes en fase temprana (dentro de los 90 días de la infección 37 elite controles.

Los niveles de DNA Viral total e integrado fueron significativamente mas bajos en los elite controles y en los pacientes tratados de forma aguda comparados con los pacientes que fueron tratados en las etapas crónicas.

Los niveles extra-cromosómicos del HIV-1 fueron más bajos en los sujetos tratados de forma temprana lo cual se traduce en menor replicación viral en los reservorios naturales del virus.

Buzon M. “Treatment of early HIV infection reduces viral reservoir to levels found in elite controllers”CROI 2012

Comienzo del TAR en complicaciones

oportunistas

ACTG A5164: TAR Immediato vs Diferido en pacientes con IO agudas

Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.

Terapia antirretroviral inmediataInicio a las 48 horas de la aleatorización y a

los 14 días de inicio del tratamiento para IO(n = 141)

Terapia antirretroviral diferidaInicio entre la semana 4 y 32

(n = 141)

Pacientes infectados con VIH

recibiendo tratamiento para

IO/IB presumida o confirmada*

(N = 282)

Estratificado por CD4+ < o 50 cels/mm3, PCP, IB, u otra IO

48 semanas

48 semanas

*Pacientes con TB excluidos. Solo IOs con terapia antimicrobiana efectiva aceptados: PCP, IBs, enfermedad criptococcica, MAC, toxoplasmosis

Desenlace primario con tres categorías– Progreso a SIDA o muerte– Carga viral VIH-1 ARN< 50 copias/mL; no progresión– Carga viiral VIH-1 ARN ≥ 50 copias/mL; no progresión

ACTG A5164: Desenlaces exitosos con inicio inmediato de TAR durante IO

aguda• 92% naïve al tratamiento

– Media de base de CD4+ 29 cels/mm3; VIH-1 ARN 5.07 log10 copias/mL

• Duración promedio desde el inicio de tratamiento de IO al inicio de TARAE– Grupo inmediato: 12 días– Grupo diferido: 45 días

• Seguridad e incidencia de SIRI similar entre grupos

• Desenlaces primarios similar entre grupos a la semana 48 Sin embargo, desenlace secundario

de progresión a SIDA/muerte mejoró con la terapia antiretroviral inmediata

Pac

ien

tes

pro

gre

san

do

a

SID

A o

mu

erte

a la

sem

ana

48 (

%)

100

80

60

40

20

0

14.2

24.1

Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.

P=0.35

Inmediato Diferido

Estudios previos en TBC

• SAPiT: Alta incidencia de muerte en pacientes que difirieron el TAR hasta el final del tratamiento de la TBC comparado con los que lo hicieron durante el curso del tratamiento.

• Hubo una disminución de la mortalidad de un 56% en los que comenzaron en forma temprana.

1. Abdool Karim SS, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706.

CAMELIA: Iniciación de TAR a las dos semanas VS la 8 semana en HIV/TBC

• Significantly higher incidence of IRIS with early vs late HAART

– 4.03 vs 1.44 per 100 person-mos, respectively (P < .0001)

Blanc FX, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB206. Graphic used with permission..

WkSurvival Probability, % (95% CI)

PEarly Arm Late Arm

5086.1

(81.8-89.4)80.7

(76.0-84.6).07

10082.6

(78.0-86.4)73.0

(67.7-77.6).006

15082.0

(77.2-85.9)70.2

(64.5-75.2).002

Factor Multivariate Adjusted HR (95%

CI)

P

Late therapy 1.52 (1.12-2.05) .007

BMI ≤ 16 1.68 (1.07-2.63) .01

Karnofsky score ≤ 40 4.96 (2.42-10.16) < .001`

Pulmonary + extrapulmonary TB

2.26 (1.62-3.16)< .001

NTM 2.84 (1.13-7.13) < .001

MDR-TB 8.02 (4.00-16.07) < .001

Factors Independently Associated With Mortality

Survival Probability, Early vs Late Therapy

Log rank P = .0042

Wks From TB Treatment Initiation

Pro

bab

ilit

y o

f S

urv

ival 1.00

0.90

0.80

0.70

0.60

Early armLate arm

0 50 100 150 200 250

Abdool Karim S, et al. CROI 2011. Abstract 39LB.

SAPiT: Early vs Late ART Initiation

During Integrated TB/ART Therapy

• Early integrated: ART started within 4 wks of starting TB Rx

• Late integrated: ART started within 4 wks of completing TB Rx intensive phase (8 to 12 wks)

• 68% lower AIDS/death rate with early integrated Rx in patients with CD4+ counts < 50 cells/mm3

642 sputum acid-fast bacilli smear-positive patients with HIV infection and CD4+ cell counts < 500 cells/mm

Abdool Karim S, et al. CROI 2011. Abstract 39LB.

SAPiT: Early vs Late ART Initiation During

Integrated TB/ART Therapy

IRIS (per 100 Person-Yrs)

Early Integrated Rx Late Integrated Rx IRR (95% CI) P Value

CD4+ < 50 cells/mm3 46.8 (n = 37) 9.9 (n = 35) 4.7 (1.5-19.6) .01

CD4+ ≥ 50 cells/mm3 15.8 (n = 177) 7.2 (n = 180) 2.2 ( 1.1-4.5) .02

AIDS/Death in Patients With CD4+ < 50 cells/mm3

Post-TB treatmentContinuation phase of TB

Rx

Intensivephaseof TB

Rx

Su

rviv

al

Pro

ba

bil

ity

Early integrated therapy

Late integrated therapy

IRR: 0.32 (95% CI: 0.07-1.13; P = .06)

180 6 12

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

Mos of Follow-upEarly events/# at riskLate events/# at risk

0/370/35

2/337/27

4/319/24

4/2910/21

Post-TB treatmentContinuation phase of TB

Rx

Intensivephaseof TB

Rx

Early integrated therapy

Late integrated therapy

IRR: 1.51 (95% CI: 0.61-3.95; P = .34)

180 6 12

0/1770/180

8/1494/48

10/1377/129

14/1219/121

AIDS/Death in Patients With CD4+ ≥ 50 cells/mm3

STRIDE Study (ACTG 5221): Immediate vs Early ART Initiation in TB Patients

Havlir D, et al. CROI 2011. Abstract 38.

Immediate ART*Begun within 2 wks after TB therapy† initiation

(n = 405)

Early ART*Begun 8-12 wks after TB therapy† initiation

(n = 401)

HIV-infected patients, confirmed/suspected TB,

CD4+ count < 250 cells/mm3

(N = 806)

Stratified by CD4+ cell count < or ≥ 50 cells/mm3

Wk 48

*ART comprised EFV, FTC, and TDF. †TB therapy comprised standard rifampicin-based regimen.

Outcome, % Immediate(n = 405)

Early(n = 401)

95% CI for Difference

P Value

Deaths or new AIDS-defining events by Wk 48

• Overall population 12.9 16.1 -1.8 to 8.1 .45

• CD4+ cell count < 50 cells/mm3 15.5 26.6 1.5 to 20.5 .02

• CD4+ cell count ≥ 50 cells/mm3 11.5 10.3 -6.7 to 4.3 .67

TB IRIS 11 5 .002

Transmisión vertical

TAR y transmisión vertical

Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW, Todd JA, Herman SA, McSherry GD, et al. NEJ Med 1996; 335:1621-9.

AETC NRC – 11/2003

Results of ACTG 076

ZDV GroupPlacebo

22.6%%

7.6%

30

20

10

Tra

nsm

issi

on R

ate

(%) This represents a 66% reduction in

risk for transmission (P = <0.001)

Efficacy was observed in all subgroups

Watts DH. Management of human immunodeficiency virus infection in pregnancy. N Engl J Med 2002; 346(24):1879‐189

0

20

40

60

80

100

Casos n

uevos a

nuale

s

Inhibidores de la proteasa

AZT

De la monoterapia al TAAE

Tratamiento para embarazadas*

Para reducir el riesgo de transmisión:• Recomendación de TAR para todas

las embarazadas • Suprimir el VIH (< 50 copias de

CVP) o llevarlo por lo menos a < de 1000 copias


* See also the U.S. Public Health Services Task Force Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States.

Tratamiento para embarazadas

En embarazadas naïve comenzar en semana 10/12 de la gestación

En mujeres bajo TAR considerar continuar el mismo, aunque los efectos de las drogas en el primer trimestre son inciertos

Previo al TAR solicitar test de resistencia genotípico


Drogas de elección

Embarazadas naïve AZT/lamivudina/Lopinavir/r (con sensibilidad

demostrada)

Con tratamiento previo efectivo Mantener el TAR sustituyendo las drogas

con potencial teratogenicidad o experiencia limitada

Madre con test rápido positivo durante el parto (35 semanas de gestación)

Diagnóstico del recién nacido a las 30 horas (DNA+ y CV de 20000 copias)

RNA positivo durante 20 días (descarta falso positivo) CV < de 20 copias desde el día 29. AZT/3TC/nevirapina (primer semana) AZT/3TC/Lopinavir/r

hasta los 18 meses, cuado abandona la consulta) Retorna a los 23 meses con CV indetectable. Además en test ultrasensible tenía 2 copias; cocultivo sin

replicación. DNA en mononucleares de sangre periférica con 37 y 4 copias

por millón de cél. Pero sin replicación.

Persaud D; CROI 2013

Cura fisiológica en recién nacido

TAR de pacientes en falla

Selección de mutantes durante el tratamiento

Car

ga V

iral

Tiempo

Inicio de Tratamiento Cuasiespecie suceptible

Cuasiespecia resistente

Selección de cuasiespecies resistentes

Selección de mutantes durante el tratamiento

Supresión incompleta• Potencia inadecuada• NIveles de droga

inadecuados• Adherencia inadecuada• Resistencia preexistente

Car

ga V

iral

Tiempo

Inicio de Tratamiento Cuasiespecie suceptible

Cuasiespecia resistente

Falla al TAR: definiciones

FallaVirológica : HIV RNA >400 copias/mL después de las 24 semanas, >50 despues de las 48 o >400 copias/mL después de la supresión viral

Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o recuperación de los CD4

Progresión clínica: EDS después de tres meses de iniciado el TAR, excluyendo al SRI

Test de resistencia genotípica y fenotipo virtual

Mutaciones para INTR: 39A; 41L; 74V; 184V; 203D; 210W; 211K; 214F; 215Y;386I

Mutaciones para INNTR: 106A135T;189wt/I;227L

Mutaciones para Proteasa: 16D; 35D

Tratamiento de pacientes en falla

En ensayos clínicos se ha demostrado que los pacientes pueden permanecer suprimidos entre

3 y 7 años

Asumiendo una buena adherencia los pacientes podrían estar indefinidamente suprimidos

En los pacientes con CV no detectable debe : Evaluarse la adherencia en forma periódica Simplificarse el régimen tanto como sea

posible Los pacientes en falla deben ser manejado en

forma agresiva


g

Falla virológica: conducta

Verificar historia previa de TAR Solicitar test de resistencia Evaluar test de resistencia previa

Falla virológica: conducta

Objetivo: lograr supresión viral (CV < 50 copias) Elegir en lo posible tres drogas activas (nunca

menos de dos) Analizar opciones futuras

BENCHMRK 1 y 2: VL < 400 c/mL en W 16 de acuerdo a las drogas usadas

+ : First use in OBR– : No use in OBR

Overall Efficacy Data

––

0 20 40 60 80 100

n

447230

Efficacy by Agents in OBR

Enfuvirtide Darunavir

+

+

+

+

–

–

879844

23

639042

24

559080

47

2974191

90

7943

Raltegravir + OBR

Placebo + OBR

Patients (%)Statistical analysis: virologic failure carried forward.

Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

Tratamiento antirretroviral 2013

Documents

Transcript of Tratamiento antirretroviral 2013