TRATAMIENTO CONSERVADORDE LAS LESIONES

INTRAEPITELIALES CERVICALES.Eficacia de los tratamientos

farmacológicos.

TRATAMIENTO CONSERVADORDE LAS LESIONES

INTRAEPITELIALES CERVICALES.Eficacia de los tratamientos

farmacológicos.

VII JORNADAS DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGÍA. Patología cervical

Murcia 25 de Mayo de 2007

VII JORNADAS DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGÍA. Patología cervical

Murcia 25 de Mayo de 2007

Dr José Ramón Rodríguez HernándezHospital Los Arcos

Dr José Ramón Rodríguez HernándezHospital Los Arcos

Displasia cervical : tratamientoDisplasia cervical : tratamiento

► Destructivos► Electrocoagulación► Criocoagulación► Vaporización láser

► Excisionales► LEEP► LLETZ► Conización► Histerectomía

► Destructivos► Electrocoagulación► Criocoagulación► Vaporización láser

► Excisionales► LEEP► LLETZ► Conización► Histerectomía

Requisitos del tratamiento idealRequisitos del tratamiento ideal

► Erradicar la infección

► Eliminar los síntomas

► Prevención de las secuelas

► Interrupción de la transmisión

► Erradicar la infección

► Eliminar los síntomas

► Prevención de las secuelas

► Interrupción de la transmisión

Stanley M. J Natl Cancer Inst Monogr, 2003 Stanley M. J Natl Cancer Inst Monogr, 2003

Recidivas tras tratamientoRecidivas tras tratamiento

► Población general: 3-20%

► Situaciones especiales

► VIH 45-75%

► Adolescentes: 55%

► Población general: 3-20%

► Situaciones especiales

► VIH 45-75%

► Adolescentes: 55%

Gonzalez D. Am J Obstet Gynecol, 2001Gonzalez D. Am J Obstet Gynecol, 2001

Tebeu PM. Int J STD AIDS, 2006Tebeu PM. Int J STD AIDS, 2006

Case AS. Obstet Gynecol, 2006Case AS. Obstet Gynecol, 2006

-1-1 11 55 1010 1515

Prematuridad OR 4.07(2.22-7.10)

Prematuridad OR 4.07(2.22-7.10)

RPM OR 7.70(3.87-14.21)RPM OR 7.70(3.87-14.21)

Bajo Peso OR 2.72(1.40-4.92)

Bajo Peso OR 2.72(1.40-4.92)

Desgarros cervicales OR 7.53(2.63- 17.57)

Desgarros cervicales OR 7.53(2.63- 17.57)

Secuelas de la conizaciónSecuelas de la conización

Klaritsch P, Gynecol Oncol. 2006Klaritsch P, Gynecol Oncol. 2006

Secuelas de la conizaciónSecuelas de la conización

ACOG. Obstet Gynecol, 2006. ACOG. Obstet Gynecol, 2006.

► Influencia en la fertilidad y en la competencia cervical

► Minimizar la destrucción de tejido cervical

► Influencia en la fertilidad y en la competencia cervical

► Minimizar la destrucción de tejido cervical

Tratamientos farmacológicosTratamientos farmacológicos

► Interferón► Retinoides► Vacunas terapéuticas► Imiquimod► Otros

► Indol 3 Carbinol/ DIM► DFMO► Cidofovir► Beta caroteno► Folatos

► Interferón► Retinoides► Vacunas terapéuticas► Imiquimod► Otros

► Indol 3 Carbinol/ DIM► DFMO► Cidofovir► Beta caroteno► Folatos

Interferón: Mecanismo de acciónInterferón: Mecanismo de acción

► Antiviral► Inhibición de síntesis proteica► Inhibición de liberación viral

► Inmunododulador

► Antitumoral► Alargamiento fase G1► Inducción de diferenciación

► Antiviral► Inhibición de síntesis proteica► Inhibición de liberación viral

► Inmunododulador

► Antitumoral► Alargamiento fase G1► Inducción de diferenciación

Interferón en el cérvixInterferón en el cérvix

Arrixaca

González

Sikorski

Cazorla

Arrixaca

González

Sikorski

Cazorla

N

127

122

17

39

N

127

122

17

39

C

52

54

43

---

---

C

52

54

43

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---

Vía

im

im

il

im

Vía

im

im

il

im

Tiempo

6m

6m

12m

3m

3m

Tiempo

6m

6m

12m

3m

3m

Tipo

INF β

INF β

INF γ

INF β

Tipo

INF β

INF β

INF γ

INF β

Tto

70

79

70

76

74

Tto

70

79

70

76

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Gonzalez JL. Obstet Gynecol, 2001Gonzalez JL. Obstet Gynecol, 2001

Cazorla E. Rev Esp Quimioterap, 2005Cazorla E. Rev Esp Quimioterap, 2005Sikorski M. Eur J Gynaecol Oncol, 2003Sikorski M. Eur J Gynaecol Oncol, 2003

Interferón en el cérvixInterferón en el cérvix

Cazorla E. Rev Esp Quimioterap, 2005Cazorla E. Rev Esp Quimioterap, 2005

Sikorski M, Int J Gynecol Obstet, 2003Sikorski M, Int J Gynecol Obstet, 2003

R. Completa33

R. Completa33

R. Parcial9

R. Parcial9

56 pacientes56 pacientes

Recidiva7

Recidiva7

Persistencia3

Persistencia3

Regresión6

Regresión6

Sin respuesta: 14Sin respuesta: 14

► Eficacia a largo plazo: 57%► Tendencia a retrasar la recidiva► Eficacia a largo plazo: 57%► Tendencia a retrasar la recidiva

Retinoides: Mecanismo de acciónRetinoides: Mecanismo de acción

► Unión a receptores específicos► RAR y RRX

► Inhibición de carcinogénesis► Apoptosis► Detención de la proliferación► Inducción de diferenciación

► En cáncer de cérvix► Pérdida de receptores► Impiden la transcripción de E6/E7

► Unión a receptores específicos► RAR y RRX

► Inhibición de carcinogénesis► Apoptosis► Detención de la proliferación► Inducción de diferenciación

► En cáncer de cérvix► Pérdida de receptores► Impiden la transcripción de E6/E7

Abu J. Lancet Oncol, 2005Abu J. Lancet Oncol, 2005

Retinoides en el cérvixRetinoides en el cérvix

Follen M. C. Clin Cancer Res, 2001Follen M. C. Clin Cancer Res, 2001

Follen

Alvarez

Ruffin

Follen

Alvarez

Ruffin

N

39

114

174

N

39

114

174

Retinoide

Retinamida

Aliretinoin

ARTT

Retinoide

Retinamida

Aliretinoin

ARTT

p

ns

ns

ns

p

ns

ns

ns

Vía

Oral

Oral

Tópica

Vía

Oral

Oral

Tópica

Ruffin M. Cancer Epidemiol Biom Prev, 2004Ruffin M. Cancer Epidemiol Biom Prev, 2004Alvarez R. Cancer Epidemiol Biom Prev, 2003Alvarez R. Cancer Epidemiol Biom Prev, 2003

Tiempo

6-12m

3m

3m

Tiempo

6-12m

3m

3m

► Estudios en CIN II/III► Distinta dosis► Estudios en CIN II/III► Distinta dosis

Células basalesCélulas basales

Células intermediasCélulas intermedias

Células superficialesCélulas superficiales

InfecciónInfección

ReplicaciónReplicación

EnsamblajeEnsamblaje

E6/E7E6/E7

L1/L2L1/L2

LiberaciónLiberación E4E4

AmplificaciónDNA

AmplificaciónDNA

Vacunas terapéuticasVacunas terapéuticas

► Dirigidas contra E6/E7

► Tipos► Vectores recombinantes► Proteicas/ peptídicas► DNA encapsulado► Células dendríticas adoptivas

► Inconvenientes► Inmunocompetencia► Inestabilidad genética

► Dirigidas contra E6/E7

► Tipos► Vectores recombinantes► Proteicas/ peptídicas► DNA encapsulado► Células dendríticas adoptivas

► Inconvenientes► Inmunocompetencia► Inestabilidad genética

Mahdavi A. Oncologist. 2005Mahdavi A. Oncologist. 2005

Vacunas terapéuticasVacunas terapéuticas

García F. Obstet Gynecol, 2004García F. Obstet Gynecol, 2004

N

127

31

78

N

127

31

78

Tipo

DNA

Proteica

Vector

Tipo

DNA

Proteica

Vector

Resp

70%

71%

94%

Resp

70%

71%

94%

Tiempo

6m

4m

---

Tiempo

6m

4m

---

DNA

---

---

DNA

---

---

CM Corona. Hum Gene Ther, 2004CM Corona. Hum Gene Ther, 2004Einstein MH. Gynecol Oncol, 2005Einstein MH. Gynecol Oncol, 2005

García

Einstein

Corona

García

Einstein

Corona

Imiquimod: Mecanismo de acciónImiquimod: Mecanismo de acción

ImiquimodImiquimod

TLR-7TLR-7

Caspasa 3Caspasa 3

ApoptosisApoptosis

Monocito/MacrófagoCel. dendrítica

Monocito/MacrófagoCel. dendrítica

IL1IL1

IL12IL12

TNFαTNFα

INFαINFα

GM-CSFGM-CSFLinfocito ThLinfocito Th

Stanley M. Clin Exp Dermatol, 2002. Schon M. J Natl Cancer Inst, 2003Stanley M. Clin Exp Dermatol, 2002. Schon M. J Natl Cancer Inst, 2003

InmunidadinespecificaInmunidadinespecifica

Inmunidadadquirida

Inmunidadadquirida

Imiquimod: Usos alternativosImiquimod: Usos alternativos

► Molluscum Contagiosum: 82%

► Queratosis actínica: 87%

► Basalioma: 83%

► VIN: 82% regresiones

► VAIN: 70-100% regresiones

► Molluscum Contagiosum: 82%

► Queratosis actínica: 87%

► Basalioma: 83%

► VIN: 82% regresiones

► VAIN: 70-100% regresiones

Haidopoulos D. Int J Cancer, 2005Haidopoulos D. Int J Cancer, 2005Buck H, J Low Genit Tract Dis. 2003 Buck H, J Low Genit Tract Dis. 2003

Syed TA. J Dermatol, 1998Syed TA. J Dermatol, 1998

Stockfleth E. Br J Dermatol, 2001Stockfleth E. Br J Dermatol, 2001

Shumack S. Arch Dermatol, 2002Shumack S. Arch Dermatol, 2002

Le T. Am J Obstet Gynecol, 2006Le T. Am J Obstet Gynecol, 2006

Imiquimod en el cérvixImiquimod en el cérvix

► 15 casos de CIN I + HPV AR► 11 de novo► 3 recidivas tras CIN III► 1 recidiva tras adenocarcinoma

► Resultados a 6 meses

► 15 casos de CIN I + HPV AR► 11 de novo► 3 recidivas tras CIN III► 1 recidiva tras adenocarcinoma

► Resultados a 6 meses

Landa MC. Toko-Gin Pract, 2004Landa MC. Toko-Gin Pract, 2004

n933

n933

CCVNormalNormalHPV

CCVNormalNormalHPV

HPVNegativoDisminución x100Disminución x10

HPVNegativoDisminución x100Disminución x10

Imiquimod en el cérvixImiquimod en el cérvix

Diaz-Arrastia C. Clin Cancer Res, 2001Diaz-Arrastia C. Clin Cancer Res, 2001

Ikenberg

Chung

Diaz-Arrastia

Ikenberg

Chung

Diaz-Arrastia

N

20

90

2

N

20

90

2

Lesión

CIN I/II

CIN I

HGSIL

Lesión

CIN I/II

CIN I

HGSIL

Resp

33%

80%

50%

Resp

33%

80%

50%

Pauta

3vs/3m

2vs/3m

3vs/4m

Pauta

3vs/3m

2vs/3m

3vs/4m

Otros tratamientosOtros tratamientos

► Indol 3 Carbinol/ DIM► 27 pacientes: 47% regresiones

► Cidofovir► 15 pacientes: 46% regresiones

► Sin resultados► DFMO► Beta caroteno► Folatos

► Indol 3 Carbinol/ DIM► 27 pacientes: 47% regresiones

► Cidofovir► 15 pacientes: 46% regresiones

► Sin resultados► DFMO► Beta caroteno► Folatos

Bell M. Gynecol Oncol, 2000Bell M. Gynecol Oncol, 2000

Sasieni P. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2006Sasieni P. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2006

Snoeck R. J Med Virol, 2000Snoeck R. J Med Virol, 2000

Crítica metodológicaCrítica metodológica

► Número de pacientes

► Regresiones espontáneas► CIN I 57%► CIN II 43%► CIN III 32%

► Cálculo de dosis

► Evaluación de la respuesta

► Influencia de la biopsia

► Número de pacientes

► Regresiones espontáneas► CIN I 57%► CIN II 43%► CIN III 32%

► Cálculo de dosis

► Evaluación de la respuesta

► Influencia de la biopsiaModificado de Follen M. J Natl Cancer Inst, 2001Modificado de Follen M. J Natl Cancer Inst, 2001