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Tratamiento crónico con glucocorticoides

Dra. Vanesa LongobardiATENEO IDIMATENEO IDIM

1. Generalidades de los glucocorticoides y efectos adversos

2. Cuando y como suspenderlos

3. Recomendaciones para la prevención y tratamiento de la

osteoporosis inducida por glucocorticoides

Glucocorticoides

• Los glucocorticoides (GC) son hormonas esteroideas que se sintetizan en la corteza adrenal a partir del colesterol.

• El principal GC circulante • El principal GC circulante es el cortisol.

• Existen distintos GC sintéticos. A partir de mínimos cambios en su estructura, presentan diferencias en su potencia y duración de acción.

Ritmo circadiano del cortisol

Eje hipotálamo hipófiso adrenal

GlucocorticoidesTransporte en sangre: El cortisol circula 80% unido a la globulina

de transporte de cortisol (CBG), 10% libre y 10% unido a albúmina.

• CBG: Estrógenos, embarazo, hepatitis

• CBG: Cushing (endógeno u exógeno)

Metabolismo: se metaboliza en hígado y se elimina en orina. Una

pequeña fracción de CORTISOL BIOLOGICAMENTE ACTIVO se

filtra en glomérulo y elimina en orina: cortisol libre urinario

“CLU”: es un excelente parámetro de estimación del

estado de secreción endógena de cortisol.

Glucocorticoides: efectos adversos

• Diversas enfermedades requieren el uso crónico de GC,debido a su potencia antiinflamatoria y actividadinmunosupresora.

• Sus potenciales efectos adversos requieren suspenderlos,tan pronto como la enfermedad de base sea controlada.

• Las complicaciones asociadas al uso crónico, dependende la dosis y del tiempo acumulado de exposición.

Glucocorticoides: efectos adversos

Aumento de pesoSíntoma más frecuente. Redistribución de la grasa: se cree que por mayor sensibilidad a lainsulina en cuello, tronco y abdomen, y mayor respuesta a los corticoides en extremidades.

Aspecto Cushingoide Obesidad central, giba dorsal, facies de luna llena, relleno supraclavicular

PielAdelgazamiento de piel y púrpura. Dificultad para la cicatrización, paniculitis. Acné, alopecía, hipertricosis y estrías. > frecuencia de carcinoma escamo y basocelular

Cardiovascular HTA, enf. coronaria, ICC, arritmias, enf. cerebro vascular y mayor mortalidad

Medio internoRetención Na+ y agua, en pacientes con E cardiovascular y renal

↑ excreción de K+ urinario, hipokalemia y alcalosis metabólica

Metabolismo

↓ síntesis y ↑ catabolismo proteicoEstimulan la lipólisisHiperglucemia o exacerbación de DBT preexistente: ↑ gluconeogénesis hepática, ↓ captación deHiperglucemia o exacerbación de DBT preexistente: ↑ gluconeogénesis hepática, ↓ captación deglucosa a nivel del tejido adiposo. Hiperinsulinismo, insulinorresistencia

OjosCataratas, posterior y subcapsular, bilateral. Glaucoma.Raras: exoftalmos, edema palpebral y de músculos oculares y corioretinopatía serosa central

GastrointestinalGastritis, ulcera gástrica y hemorragia digestiva (significativo cuando se asocia a AINEs)Otras: esteatosis hepática, perforación intestinal

SNC Euforia, depresión, insomnio, delirio, psicosis. HTE benigna.

Niños y embarazoNiños: detención del crecimiento, maduración ósea y desarrollo

Embarazo: mayor riesgo de HTA, DBT, retraso del desarrollo fetal, abortos, partos prematuros,paladar hendido

InmunosupresiónInfecciones

Infecciones oportunistas. Inhiben a los linfocitos T, la migración celular a sitios de inflamación ysuprimen la producción de citoquinas pro inflamatorias

MusculoesqueléticoMiopatía: debilidad muscular proximal. Osteoporosis. Fracturas vertebrales

Osteonecrosis: cabeza femoral, y en 2º lugar cabeza humeral y fémur distal. Apoptosis deosteoblastos y osteocitos. Dolor agudo.

Osteonecrosis(necrosis avascular o necrosis aséptica)

• Más frecuente en cabeza femoral, y en 2º lugar cabeza humeral yfémur distal.

• El riesgo se incrementa con la dosis de GC y la duración deltratamiento.

• Se caracteriza por aumento de apoptosis de osteoblastos y• Se caracteriza por aumento de apoptosis de osteoblastos yosteocitos.

• Clínica: DOLOR, en general agudo y severo.

• Teorías:1- Colapso isquémico de la epífisis y acumulo de microcrackstrabeculares que resultan en fracturas por estrés.2- Isquemia por embolias grasas microscópicas.3- Compresión mecánica de vasos sinusoidales x aumento de lapresión secundario a acumulo de grasa, que lleva a disminucióndel flujo sanguíneo.

Efectos adversos: ejes hipofisarios

CRH

GH

GH-RH

TSH

TRH

ACTH

STS STS

IGF-1 T4 ⇒⇒⇒⇒ T3Cortisol

Tejidos blancoTejidos blanco


InhibiciónEstimulo

Efectos adversos: ejes hipofisarios

CRH

LH FSH

LH-RH

ACTH

β endorfinas

TestosteronaEstradiol

Cortisol


InhibiciónEstimulo

Efectos adversos: Insuficiencia adrenal

La insuficiencia adrenal es la consecuencia de la disminución de lasíntesis de glucocorticoides por parte de la glándula adrenal asociadao no con déficit de mineralocorticoides.

1- Primaria: por enfermedades que afectan a la glándula adrenal

2- Secundaria: hipofisaria (↓secreción de ACTH)

3- Terciaria: hipotalámica (↓secreción CRH)

Causa más frecuente: Uso crónico de GC3- Terciaria: hipotalámica (↓secreción CRH) crónico de GC

SÍNDROME DE DEPRIVACIÓN ESTEROIDEA

Astenia, depresión, cefaleas

Pérdida de peso

Anorexia, náuseas, vómitos

Fiebre, mialgias, artralgias

Piel seca, descamación intensa

Mareos, hipotensión ortostática

Eritema nodoso

Osteoporosis y glucocorticoides

• Es la causa más frecuente de osteoporosis secundaria.

• La afección es predominante del hueso trabecular perotambién se afecta el hueso cortical

• Los glucocorticoides tienen efectos sobre el hueso:

-directos-directos

-indirectos

• La osteoporosis ocurre en dos fases:

1- fase rápida de pérdida ósea por aumento deresorción asociada a aumento de actividad osteoclástica.

2- fase tardía: caracterizada por disminución de laformación ósea.

Glucocorticoides: efectos DIRECTOS↑RANK-L

↑ M-CSF

↓OPG

↑ IL-6 (+ osteoclastos)

↑ TNFα

↓ INF-β (- osteoclastos)

↓ formación y función de

osteoblastos

↑ apoptosis de osteoblastos

Inhiben Wnt-βcatenina

Inhiben BMP

↓ síntesis colágeno I

↑↑↑↑ apoptosis de osteocitos

↓ INF-β (- osteoclastos)

↓ apoptosis de osteoclastos

↓ síntesis colágeno I

↓ IGF-1 e ↑ IGF-BP

↑↑↑↑ Resorción osteoclástica ↓↓↓↓ Formación osteoblástica

Disminución de la masa y calidad ósea

FRACTURAS

Glucocorticoides: efectos INDIRECTOS

Inhiben GH/IGF-1Aumentan IGF-BPs

Disminuye efecto anabólico en hueso

Inhiben: GnRH, LH-FSH y gónada

Inhiben andrógenos adrenales

Hipogonadismo: aumento resorción

↓ reabsorción tubular renal

Fu

nci

ón

pit

uit

aria

↓Absorción intestinal activa de Calcio:

↓ TRVP6↓ Calbindina D9K

↑ PTH 2ºa balance negativo de Calcio↑ sensibilidad del osteoblasto a PTH

↓ reabsorción tubular renal de calcio y fósforo

↓calcio y fósforos intracelulares

↑ síntesis de 1,25(OH)2D

Cal

cio,

Fós

foro

, Vit

amin

a D

, P

TH

Glucocorticoides y fracturas• Dosis de prednisona ≥ 5 mg/d o equivalente, aumenta el riesgo de

fractura vertebral y de cadera. Con 7.5mg/d el riesgo de fractura decadera se duplica y el de fractura vertebral es 5 veces mayor.

• Las fracturas ocurren a mayor DMO que lo observado en mujerespost menopáusicas con osteoporosis.

• El riesgo incrementa a 3 meses de iniciado el tratamiento y es• El riesgo incrementa a 3 meses de iniciado el tratamiento y esparcialmente reversible luego de la suspensión del mismo.

• El uso actual o previo de GC es un predictor del riesgo de fracturas,independiente de la existencia de fracturas previas y de la DMO.Incorporado al FRAX.

• La dosis diaria es el factor de riesgo más importante. Otrosfactores: enfermedad de base, diferencias individuales, edad yestatus hormonal (mayor riesgo mujeres postmenopáusicas)

Glucocorticoides: ¿cuándo y cómo ¿cuándo y cómo suspenderlos?


Indicación de suspensión:

• Se ha obtenido el mayor beneficio terapéuticoesperado.

• Luego de un tiempo prudente de prueba y no se ha• Luego de un tiempo prudente de prueba y no se halogrado beneficio.

• Complicaciones severas y no controladas comoosteoporosis o HTA.

• Suspender en forma inmediata (o reducir a dosisfisiológica) en casos de psicosis aguda y úlcera decórnea inducida por herpes-virus.


La suspensión debe realizarse en forma

progresiva para evitar:

1. La recurrencia de la enfermedad de base 1. La recurrencia de la enfermedad de base

2. La insuficiencia adrenal secundaria

por supresión del eje HHA


Insuficiencia adrenal muy probable :

• Pacientes que recibieron Prednisona ≥ 20 mg/día (oequivalente) por más de 3 semanas.

• Dosis de prednisona nocturna por algunas semanas?• Dosis de prednisona nocturna por algunas semanas?

• Características clínicas de Síndrome de Cushing

Estos casos no requieren evaluación de la función suprarrenal, y deben ser tratados como cualquier paciente con insuficiencia adrenal secundaria,

incluyendo las pautas de estrés


Insuficiencia adrenal improbable:

• Pacientes que recibieron cualquier dosis de GC pormenos de 3 semanas.

• Pacientes tratados con corticoides en días alternos.• Pacientes tratados con corticoides en días alternos.

En estos casos se sugiere suspensión de glucocorticoides como sea apropiada para la

enfermedad de base.


Insuficiencia adrenal incierta:

• Pacientes que recibieron prednisona < 20 mg/día pormás de 3 semanas.

En estos casos, si se requiere discontinuar el corticoide, se realiza una reducción gradual.

Solo debe evaluarse la reserva adrenal en los casos que se considere la suspensión brusca o que el paciente sea

sometido a estrés mayor como una cirugía.

Insuficiencia adrenal: diagnóstico

Cortisolplasmático

< 5 ug/dl Altamente sugestivo

5 – 10 ug/dl Sospechoso

> 20 ug/dl Excluye

CLU 24 hs. < 20 ug/24hs Altamente sugestivo

Cortisol salival > 5.8 ng/ml Excluye

Insuficiencia adrenal: diagnóstico

0´ 30´ Valor normal esperable

Test de ACTH con bajas dosis1 ug o 0.5 ug/1.73m2

Estima respuesta al estrés

0´ 30´

cortisol X X

Valor normal esperable

18 ug/dl o 500 nmol/L

0´ 30´ 60´

cortisol X X X

Valor normal esperable

20 ug/dl o ∆7ug

Test de ACTH con altas dosis 250 ug

Mide reserva adrenal

Uso crónico de glucocorticoides

Recuperación del eje HHA

EtapasI

1° mes

II

2 - 5 meses

III

5 - 9 meses

IV

> 9 meses

Cortisol en plasma u orina

↓ ↓ Normal Normalplasma u orina

ACTH plasma ↓ Normal o ↑ Normal o ↑ Normal

Respuesta a ACTH

↓ ↓ ↓ Normal

La recuperación del eje HHA luego de la terapia crónica con GC puede insumir más de un año y comienza por la restitución del

1ºhipotálamo → 2ºhipófisis → 3ºadrenal

Descenso glucocorticoides

• Objetivo: prevenir la recurrencia de la enfermedad debase y evitar los síntomas de insuficiencia adrenal.

• En general se recomienda un descenso progresivo del 10-20% de la dosis evaluando la respuesta de cada paciente.

Dosis de prednisona recibida o equivalente

Disminución de dosis

> 60mg /d 10 mg/d cada 1 a 2 semanas

20 - 60 mg/d 5 mg/d cada 1 a 2 semanas

10 - 20 mg/d 2.5 mg/d cada 1 a 2 semanas

5 - 10 mg/d 1 mg/d cada 1 a 2 semanas

< 5mg/d 0.5 mg/d cada 1 a 2 semanas (ej 5 y 4 mg en días alternos)

Glucocorticoides sintéticos

Duración de acción

CorticoideDosis equivalente

(mg)Potencia relativa

Actividad MC

Cortisol 20 1 Si

Cortisona 25 0.8 Si

Prednisona 5 4 NoCorta Prednisona 5 4 No

Prednisolona 5 4 No

Metilprednisolona 4 5 No

Intermedia Triamcinolona 4 5 No

ProlongadaDexametasona 0.75 25 No

Betametasona 0.60 30 No

Insuficiencia adrenal: tratamiento

• Información y educación para prevenir crisis adrenal.

Fármaco Control

Glucocorticoides Hidrocortisona 20-30 mg/d CLU 24 hs.

• Información y educación para prevenir crisis adrenal.

Mostrar al paciente beneficios del ajuste de dosis (peso, TA, glucemia)

• Pautas de estrés

• Control evolutivo y respuesta al tratamiento médico según parámetros

clínicos.

• Reevaluar en casos dudosos.

Pautas de estrés

• En presencia de un estrés LEVE (gripe, angina, infecciónurinaria, fiebre, etc) la dosis de hidrotisona debe aumentarse aldoble de lo habitual.

• Ante el desarrollo de un estrés MAYOR (cirugía por cualquiercausa, accidente grave, etc.) debe recibir 100 mg de hidrotisonapor vía intravenosa y completar 300 mg las primeras 24 hs.por vía intravenosa y completar 300 mg las primeras 24 hs.

• Ante la presencia de vómitos, la hidrotisona no se absorberácorrectamente por lo que necesitará utilizar la vía intramuscular,hidrotisona 50 mg (media ampolla)

• Debe llevar una identificación que diga: “Tengo INSUFICIENCIAADRENAL”, si me encuentra inconsciente aplíqueme la ampollade hidrocortisona que llevo conmigo, en forma endovenosa ointramuscular. Llame urgente a un médico.

Prevención y tratamiento de la

osteoporosis inducida por

glucocorticoides (OIG)

The American College of Rheumatology (ACR)Recomendación para modificación en estilo de vida y valoración

de pacientes que inicien GC por tiempo anticipado ≥ 3 meses.

Recomendación Nivel de evidencia

Ejercicio C

Dejar de fumar C

Evitar abuso de alcohol CEvitar abuso de alcohol C

Ingesta de calcio (1200-1500 mg/d) A

Vitamina D A

Valorar riesgo de caídas C

DEXA basal C

Niveles de 25OHvitamina D C

Medición de la talla anualmente C

Valorar fracturas por fragilidad prevalentes C

Considerar Rx. columna o VFA C

Grossman et al. ACR 2010 Recomendation. Arthritis Care & Research. 2010.

The American College of Rheumatology

Definen riesgo según probabilidad de fractura osteoporótica mayor a 10 años (FRAX)

▫ Bajo: probabilidad ≤ 10%.▫ Medio: probabilidad 10-20%▫ Alto: -probabilidad > 20% o

-T score < -2.5 o -historia de fx previa por fragilidad.




Bajo riesgo

Alendronato para dosis ≥ 7.5mg de prednisonaRisedronato para dosis ≥ 7.5mg de prednisonaZoledronato para dosis ≥ 7.5mg de prednisona

AAB

Para mujeres postmenopáusicas y hombres ≥ 50 años que estén en tratamiento o van a recibir GC por más de 3 meses

Zoledronato para dosis ≥ 7.5mg de prednisona B

Mediano riesgo

Alendronato para cualquier dosis de GCRisedronato para cualquier dosis de GCZoledronato para dosis ≥ 7.5mg de prednisona

AAB

Alto riesgo (para cualquier dosis y duración de tratamiento)

AlendronatoRisedronatoZoledronatoTeriparatide ( ≥ 5mg/d prednisona por ≤ 1mes o cualquier dosis por > 1 mes)

AABB




1-3 meses de glucocorticoides

Sin potencial de embarazo:Alendronato para dosis ≥ 5mg/d de prednisonaRisedronato para dosis ≥ 5mg/d de prednisona

AA

Para mujeres premenopáusicas y hombres < 50 años con antecedente de Fractura por fragilidad que van a recibir GC por más de 3 meses anticipado

Risedronato para dosis ≥ 5mg/d de prednisonaZoledronato para dosis ≥ 7.5mg/d de prednisona

Con potencial de embarazo: datos insuficientes

AB

≥ 3meses de glucocorticoides

Sin potencial de embarazo:Alendronato o Risedronato para cualquier dosis de GCZoledronato o Teriparatide para cualquier dosis de GC

Con potencial de embarazo:Alendronato si la dosis ≥ 7.5mg/d de prednisonaRisedronato o Teriparatide si la dosis ≥ 7.5mg/d de

prednisona

AB

AC


Bifosfonatos• En metaanalisis de 13 estudios randomizados, evaluando BFF para

prevención y tratamiento de la OIG: mejoraron la DMO en columnalumbar (4.3%) y cuello femoral (2,1%) comparados con placebo.

• La reducción del riesgo de fracturas vertebrales no fue significativa.

• Deben usarse con precaución en mujeres pre menopáusicas por suretención prolongada en el esqueleto.retención prolongada en el esqueleto.

• En estudio controlado, randomizado, doble ciego por 12meses conZoledronato 5mg anual IV vs Risedronato 5mg/d VO. en 833paciente bajo prednisona ≥ 7.5mg/d. 2 grupos:

1- Tratamiento (GC > 3meses): aumento en la DMO columna lumbar 4.1% ZLN vs2.7% RSN; P=0.001

2- Prevención (GC ≤ 3meses): el aumento en la DMO columna lumbar fue de 2.6%ZLN vs. 0.6% RSN; P< 0.001.

Teriparatide (PTH 1-34)En pacientes con OIG, la PTH 1-34 incrementa significativamente la DMO y

disminuye las fracturas vertebrales comparado con Alendronato.

• Saag KG. Shane E. et al. Teriparatide or Alendronato in Glucocorticoid-InducedOsteoporosis. NEJM 2007;357:2028-39.

Estudio controlado, randomizado, doble ciego. Hombres y mujeres que recibieronprednisona o equivalente > 5mg/d por tiempo ≥ 3 meses:18 meses de tratamiento PTH 1-34 20ug/d sc. (n: 214) vs. ALN 10 mg/d (n: 214),teriparatide mostro mayor incremento en la DMO en CL (7.2 vs.3.4 % p < 0.001). LaDMO en cadera total se incrementó más en el grupo con teriparatide (3.8 vs. 2.4 %) yhubo menor incidencia de fracturas vertebrales en este grupo (0.6 vs. 6.1% P=0.004).

• Saag KG, Zanchetta JR, et al. Effects of Teriparatide Versus Alendronato forTreating Glucocorticoid-Induced Osteoporsis. Arthritis & Rheumatism 2009;60(11):3346-55.

Con 36 meses de extensión del estudio (n = 241), los incrementos en la DMO desde el basal persistieron más elevados en el grupo con teriparatide, CL 11 vs.5.3% P<0.001 , FT 5.2 vs. 2.7 % P<0.001 y CF 6.3 vs. 3.4 % P<0.001. En el grupo con teriparatide la incidencia de nuevas fracturas vertebrales fue significativamente menor (7.7 vs 1.7% P0.007). La mayoría de estas fracturas se produjo en los primeros 18 meses.

Otros tratamientos• Reemplazo hormonal:

▫ Reemplazo con estrógenos/progestágenos: para mujeres premenopáusicas con potencial para embarazarse que reciban GC oestén por iniciarlo, siempre y cuando haya hipogonadismo.

▫ Testosterona para aquellos hombres con hipogonadismosintomático.sintomático.

• Calcitonina:

▫ Disminuye la pérdida ósea en la columna lumbar pero no sedesmostró que disminuya el riesgo en fracturas en pacientes conOPIG

• Denosumab:

▫ Aún no hay datos suficientes.

Otras recomendaciones

• Belgian Bone Club:

Pacientes que reciban dosis de Prednisona ≥ 7.5mg/d por 3 meses omás:Alendronato o Risedronato + calcio y vitamina D.El tratamiento se continúa hasta que se suspenden los GC.

• The Royal College of Physicians:

Iniciar tratamiento antiresortivo al inicio del tratamiento con GC, enpacientes con alto riesgo de fracturas (> 65 años, historia de fracturaprevia por fragilidad)Considerar tratamiento en aquellos pacientes que reciban GC portiempo ≥3 meses, con T-score ≤-1.5 o una reducción de la DMO >4% en un año.Alendronato o Risedronato+ medidas generales.

Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids

Kanis J.A. Osteoporos Int (2011) 22:809–816

Adjusted relative risk (95% CI) of fracture compared to controls according to dose of oral glucocorticoidsAdjusted relative risk (95% CI) of fracture compared to controls according to dose of oral glucocorticoids

Percentage adjustment of 10 year probabilities of a hip fracture or a major osteoporotic fracture by age according to dose of glucocorticoids

Recomendaciones� Considerar otras alternativas terapéuticas para la enfermedad a

tratar antes de indicar GC.

� Definir tipo de GC a utilizar, dosis y duración estimada del tratamiento.

� Previo al inicio del tratamiento evaluar la presencia de contraindicaciones: DBT, osteoporosis, HTA, tnos. psiquiátricos, contraindicaciones: DBT, osteoporosis, HTA, tnos. psiquiátricos,

ulcera péptica, TBC.

� Cambiar, siempre que sea posible, a una terapia en dosis única matinal y en días alternos.

� Medidas de prevención y/o tratamiento para osteoporosis.

� Dieta rica en proteínas y eliminar hidratos de carbono de absorción rápida.

� Control de eventual del hipogonadismo.

Muchas Gracias!!!Muchas Gracias!!!

Bibliografía• Bruno O., Gómez R. Insuficiencia adrenal. RAEM • 2009. Vol 46 • no. 4

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• Kanis JA. et al. Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporosis Int (2011) 22:809-816.

• Up to date 2011.

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