Tratamiento de la Diabetes Tipo 2 Dr. Fabio Martín Lombardo.
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Caso clínico
• Paciente de sexo masculino de 64 años.• Diabetes de reciente diagnóstico por síntomas y
glucemias entre 190 y 215 mg/dl. • HbA1c 8%. Antecedentes familiares de DM2.• Peso: 90 kg, Talla 1.70 mts, IMC 31,14• T.A.: 150/80• CT/HDL: 5• Sedentario
Varios sitios de acción se encuentran involucrados para mantener la glucosa en
equilibrio
Tejido adiposo
Homeostasis de la glucosa
1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4):773-795.
Cerebro Hígado
IntestinoRiñones
Músculo
Células β
Células α
Páncreas
Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 58, 2009, 773-775. Reproducido con permiso de la American Diabetes Association.
Por su carácter progresivo requiere un tratamiento dinámico, con asociación de drogas con EA potenciales (hipoglucemia, de peso) y limitaciones para su indicación (IR, intolerancia)
Su diagnóstico es tardío
Siendo su tratamiento complejo…
Su asociación con comorbilidades es frecuente
Dificultad para alcanzar los objetivos de control
HbA1c (2 - 4 anuales) < 7 %
Glucemia preprandial 90 - 130 mg/dL
Glucemia posprandial < 180 mg/dL
Objetivos de Control Glucémico
Para recordar…
Automonitoreo
Adaptado de Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
La fisiopatología de la diabetes tipo 2 comprende tres defectos principales
HiperglucemiaLiver
Deficiencia de insulina
Liberación excesiva de glucosa
Resistencia a la insulina (disminución de la captación
de glucosa)
Páncreas
Músculo y tejido adiposo
Glucagon en exceso
Islote
Menos insulina
Menos insulina
Células alfaProducen glucagón en exceso
Células betaProducen menos insulina
Hígado
Efectos de la insulinorresistencia sobre la célula beta
Hiperglucemia
Insulinorresistencia
Disfunción de la célula
Circulación de AGL
Aumenta la lipólisisy los niveles de AGL
Aumenta la producción de glucosa
hepática
Disminuye la captación de glucosa estimulada por
insulina
Glucotoxicidad Lipotoxicidad
Manifestaciones clínicas de la insulinorresistencia
DM2, GAA o TAG Dislipidemia – HDL bajo – LDL pequeñas y
densas – Hipertrigliceridemia
Hipertensión
Disfunción endotelial/inflamación (PCR)
Alteración de la trombolisis PAI-1
Insulinoresistencia
Glucotoxicidad
Lipotoxicidad
Adiponectina
Aterosclerosis
Selwyn AP, Weissman PN.
Drogas Hipoglucemiantes
SulfonilureasMeglitinidas Inhibidores de DPP – 4Análogos de GLP-1
Drogas Antihiperglucemiantes
Biguanidas Tiazolidindionas Inhibidores de - glucosidasas
Antidiabéticos Orales
Insulinas y Análogos
Entonces…Teniendo en cuenta la fisiopatología, que prescribimos?
Insulinosecretagogos(eficacia)
• Relacionada con la capacidad insulinosecretora de la célula
• El efecto sobre la GA o la GPP depende del tiempo de inicio de la acción del fármaco y de la duración de su efecto
Clorpropamida 24 - 48 Activos
Glibenclamida 5 - 10 Inactivos Activos
Gliclazida 6 - 15 Inactivos Glimepirida 9,2 Activos
Inactivos
Glipizida 1 - 5 Inactivos
Sulfonilureas Meglitinidas
Nateglinida 1 ActivosFenilalanina
Repaglinida 1 ActivosÁcido benzoico
Unión al receptor por segundos a minutos
Vida Metabolitos media (h)
Estimulan la Secreción de Insulina
Vida Metabolitos media (h)
• Los efectos adversos - Hipoglucemia
- Otros: alteraciones hepáticas y hematológicas, nauseas, vómitos, reacciones cutáneas
• Las contraindicaciones - Estados que predisponen a la hipoglucemia
- Insuficiencia hepática y renal en fase terminal- Embarazo y la lactancia
- Complicaciones agudas, el adelgazamiento
- Hipersensibilidad
Drogas Hipoglucemiantes Orales
Clearence de creatinina
Incidencia de hipoglucemia severa
paciente/año/%
60 ml/min 0.8
50-60 ml/min 2.1
40- 50 ml/min 2.4
30-40 ml/min 4.5
< 30 ml/min 8.6
Incidencia de Hipoglucemia en pacientes con IRC medicados con Sulfonilureas
Diabetes Metabolism 2000; 26:73-85
Mecanismo de acción:
• Disminución en la absorción de glucosa.
• Disminución en la gluconeogénesis hepática.
• Aumento en la glucolisis anaeróbica.
• Aumento en la captación tisular de glucosa.
• Aumento en la unión de la insulina al receptor.
• Aumento en la acción de la insulina post-receptor.
DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA
METFORMINA
Metformina
Fosforilación/Activación de AMPK
ATP
Actividad de Acetil CoA
Carboxilasa Expresión y actividad del
factor de transcripción
SREBP-1
De la producción hepática de
glucosa
El transporte
muscular de glucosa
Expresión hepática de enzimas lipogénicas
FAS, L-PK, s14
Malonil CoA
Síntesis hepática de Ac. Grasos y VLDL βoxidación de Ac Grasos
Esteatosis hepática Sensibilidad hepática a la insulina
Triglicéridos Glucemia
Zhou G y col JCI; 108:1167, 2001
Propiedades farmacocinéticas
• Biodisponibilidad (%) 50 - 60
• Absorción Completa a las 8 horas
• Circulación No se liga a proteínas plasmáticas
• Concentración estable < 1 ug/ml (se alcanza en 24-48 hs)
• Metabolización hepática No se conoce
• Eliminación Renal, en parte por secreción tubular (3.5 veces superior al clearance
de creatinina)
• Atraviesa barrera placentaria Madre (1,05 ug) Cordón (0.63 ug)
• Vida media 4 a 8 horas
Hague et al, BMJ, Dec 2003
Efectos adversos
• Síntomas gastrointestinales– Náuseas– Diarrea– Anorexia– Molestia abdominal– Sabor metálico
• Acidosis láctica• Disminución de la absorción de
– Acido fólico– Vitamina B12
• Reacción alérgica cutánea
10 % de los casos
Pensarla siempre!
• Insuficiencia hepática• Insuficiencia renal Creatinina > ♀ 1.5 y ♂ 1.4 mg/dl
Clearance Cr. < 50 ml/min. • Condiciones de hipoxia tisular (insuficiencia respiratoria,
insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial severa)
• Alcoholismo • Desnutrición importante
Relativas (temporarias)• Gestación o lactancia• Infecciones frecuentes• Mayores de 80 años• Uso de contrastes yodados• Preparación quirúrgica
MetforminaContraindicaciones
Suprimir24 - 48 h antes
Diab Obes Metab,2005;7:654-665
IR XR
– Liberación de 90% de droga a los 30 min
– Tmáx: ~4 hrs
– Liberación de 90% de la droga a las 8-9 horas
– Cmáx menor que IR – Tmáx : 7-8 hrs
MetforminaFarmacocinética comparativa
• AUC similar XR/IR• Exposición sistémica equivalente con XR QD vs IR BID • Distribución, metabolismo y excreción iguales
Sherwyn L Schwartz, Jaqueline F Wu, Bret BernerExpert Opin. Pharmacother. (2006) 7(6):803-809
Potenciales usos de la metformina en patologia no diabetica
1. Prevención en diabetes 2
2. Infertilidad femenina, síndrome de ovario poliquístico.
3. Prevención de la enfermedad cardiovascular
4. Prevención del cáncer
5. Tratamiento en obesidad.
6. Tratamiento en hígado graso no alcohólico.
Incrementan la transcripción de genes sensibles a la insulina, que codifican proteínas que intervienen en la
homeostasis de la glucosa y de los lípidos
PPARsReceptores Nucleares Activadores de la Proliferación de Peroxisomas
Tiazoledindionas
Se activan por fosforilación y por la interacción de ligandos fisiológicos y farmacológicos
Activación PPAR
Tejido Adiposo(+) diferenciación del adipocito(+) GLUT 4(-) Citoquinas lipólisis grasa visceral oxidación de AG
Músculo Esquelético(+) captación de glucosa(-) transporte de AG
Hígado(-) gluconeogénesis
Rosiglitazona PioglitazonaPPAR
Efectos adversos - Incremento de peso- Expansión volumen plasmático- Alteraciones hepáticas- Incremento de fractura
distal
Contraindicaciones - Insuficiencia cardíaca- Edemas - Hepatopatías
Diabetologia 2008;51 (1):8-11.
Inhibidores de las Alfa-Glucosidasas
Inhiben las alfa-glucosidasas (maltasas, sacarasas,
dextrinasas, glucoamilasas) presentes en las vellosidades
intestinales, enzimas que actúan en el desdoblamiento de la
sacarosa, maltosa y otros oligosacáridos en monosacáridos
(glucosa, fructosa, galactosa)
Metabolism. 1982;31:841-843.
Demoran la digestión de los HC con reducción de los
picos glucémicos postprandiales
Absorción < 2 %
Metabolismo Enzimas digestivas
Eliminación Riñón y heces
Efecto hipoglucemiante menor al de las Su y Metformina glucemia basal 25-30 mg/dl - glucemia posprandial 40-50 mg/dl
HbA1c 0,5 – 0,8 %
Acarbosa
Trastornos GIEmbarazo, lactanciaComplicaciones agudasInsuficiencia renal Cirrosis hepáticaHipersensibilidad
Contraindicaciones
Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Mecanismo de Acción de los AO en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2
TZD=thiazolidinedione; T2DM=type 2 diabetes mellitusAdapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3 (Suppl 1): S24–S40.
Disfunción del Islote
Inadequada supresión de
Glucagon(disfunción cel
)
Disminución progresiva
de la función de la cel β
Insuficiente secrecion de
Insulina (disfunción cel
β)
Sulfonilureas
Glinidas
TZDsMetformina
Insulinorresistencia(Alteración de la acción de la Insulina)
Incretinas
Respuesta de insulina y glucagon a una ingesta importante de carbohidratos en la Diabetes tipo 2
Insu
lina
(µU
/ml)
Glu
cag
on
(µµ
g/m
l)G
luco
sa(m
g/1
00 m
l)
*Insulina medida en cinco pacientesAdaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*Controles no diabéticos (n=11)
150
0
140
90
360
80
240
–60
Tiempo (minutos)
306090
120
110
270300330
100110120130
Ingesta
Glucagon no suprimido
0 60 120 180 240
Respuesta insulínica deprimida/retardada
EN DIABETES TIPO 2 EL EFECTO INCRETINA SE ENCUENTRA
REDUCIDO
Y LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN ESTÁ AUMENTADA
Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
Las incretinas regulan la homeostasis de la glucosa por medio de efectos sobre la función de las células de los
islotes
GLP-1 y GIP activos
Liberación de hormonas
intestinales incretinas
Páncreas
Control de glucosa en
sangre
Tracto GI
Glucagon de células alfa
(GLP-1)Dependiente de
glucosa
El aumento de insulina y la reducción de glucagon reducen la liberación hepática de glucosa
Células alfa
Dependiente de glucosa Insulina de células beta(GLP-1 y GIP)
Células beta
La insulina aumenta la captación periférica de glucosa
Ingestión de alimentos
Cociente proinsulina : insulina
• A medida que la función de la célula beta se deteriora, aumenta la relación proinsulina : insulina
• Ello es un marcador de estrés retículo-endoplasmático
• Podría ser una señal que dirija a las células a la apoptosis
• GLP-1 reduce el cociente proinsulina : insulina
GLP-1 y GIPDegradación enzimática
La vida media de GLP-1 es extremadamente corta (1-2 min)
Lo mismo sucede con GIP
La razón: DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4)
Enfoques actuales basados en GLP-1 para mejorar el control glucémico
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
• Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin-miméticos)– Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-4
• Agonistas de GLP-1, GLP-1 unida a albúmina– Péptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras
de GLP-1• Exenatida• Liraglutida
• Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena – Inhibidores de DPP-4 :• Sitagliptina• Saxagliptina• Vildagliptina• Linagliptina
Receptor de GLP-1
Gránulos de insulina
La glucosa estimula la secreción de insulina
Célula β Pancreática
↑ATP/ADP
Transportador de glucosa
Canal de K/ATP
Canal de Ca2+
voltaje-dependiente
Glucosa
Ca2+
Liberación de insulina
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Transportador de glucosa
Canal de K/ATP
Canal deCa2+ voltaje-dependiente
Receptor de GLP-1
cAMP
ATP
Ca2+
Gránulos de insulina
Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta a la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia
de glucosa
Célula β Pancreática
Liberación de insulina
Glucosa
Drucker DJ, et al. Proc Natl Acad Sci. 1987;84:3434-3438.; Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Receptor de GLP-1
Gránulos de insulina
Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son glucodependientes
Célula β Pancreática
↑ATP/ADP
Transportador de glucosa
Canal de K/ATP
Canal de Ca2+
voltaje-dependiente
cAMP
ATP
Ca2+
Glucosa
Ca2+
Liberación de insulina
Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Exenatida
GLP-1Humano
Sitio de Inactivación de la DPP-IV
Exenatida (Exendina-4)Versión sintética de la proteína salival presente en el monstruo de GilaAproximadamente un 50% de identidad con el GLP-1 humano
Se une a los receptores del GLP-1 humano en las células β in vitroResistente a la inactivación de la DPP-IV
Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
EXENATIDA
GLP-1 ACILADA (AC. PALMITICO ), INTERACCION CON ALBUMINA
MENOR DEPURACION POR DPP 4
MENOR FILTRADO GLOMERULAR
VIDA ½ : 12 HORAS
POSOLOGIA : 0,6 – 1,8 mg/dia . UNICA DOSIS
LIRAGLUTIDA
INSUFICIENCIA RENAL AVANZADA
ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL CRONICA
GASTROPARESIA
HIPERSENSIBILIDAD
EMBARAZO
CONTRAINDICACIONES DE LOS AGONISTAS DE GLP1
Koehler et al, Diabetes (2009 Fineman MS, et al. Diabetes Care 2003; 26:2370-2377
ExenatidaLiraglutida
Hipoglucemia (> asociada con SU) Gastrointestinales: naúseas (30-50%), vómitos (15%), diarrea y distensionabdominalInsuficiencia renal 78 casos (62 falla renal aguda)
Pancreatitis Incidencia 0,27 por 1.000 pacientes/año 30 casos (27 alcohol, litiasis, HTG) - 2 muertes
Agonistas de GLP1 Efectos Adversos
La Inhibición In Vitro e In Vivo de DPP-4 aumenta los niveles de las incretinas biológicamente activas GLP-1 y GIP
Adaptado de Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
Liberación de GIP y GLP-1 intestinal
Acciones de GIP y GLP-1
GIP (1–42)GLP-1 (7–36)
GIP (3–42)GLP-1 (9–36)
Degradación Rápida (minutos)
Ingesta
Enzima DPP-4
Inhibidor de DPP-4
Química Metabolización Eliminación
Sitagliptina β-amino acid-based No metabolizado Renal (~80% inmodificado)
Vildagliptina CyanopyrrolidineHidrolizado en hígado a metabolito inactivo (P450 independent)
Renal (22% como molécula madre, 55% como metabolito)
Saxagliptina CyanopyrrolidineMetabolizado en hígado – Metabolito activo (via P450 3A4/5)
Renal (12-29% como madre, 21-52% como metabolito)
Alogliptina Modified pyrimidinedione No metabolizado Renal (>70% inmodificado)
Linagliptina Xanthine-based No metabolizado Biliar (inmodificado); <6% via renal
Caracteristicas de los Inhibidores de DPP4
Complicaciones y Efectos de la Hipoglucemia Severa
Nivel de Glucosa en plasma
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
1
2
3
4
5
6
mg/dL
mmol/L
1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307.2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870.
Incremento de riesgo cardíaco por arritmias 1
Progresiva Neuroglucopenia2
Prolongación anormal de la repolarización
↑ QTc y QTd Muerte Súbita
Disfunción Cognitiva Comportamiento inusual Coma Muerte cerebral
Por lo tanto…La selección de los antidiabéticos orales
Efectividad para disminuir la glucemia
Efectos extra-glucémicos que puedan reducir las complicaciones a largo plazo
Perfil de seguridad
Tolerabilidad
Efecto sobre el peso corporal
Costo
Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Mecanismo Fisiopatológico
INSULINORESISTENCIA
INSULINODEFICIENCIA
HbA1cEvitar las variaciones Glucémicas de Ayuno,
Preprandiales y Posprandiales
Diabetes Care, Volume 32, Number 1, January 2009, 193 - 203Standards Of Medical Care In Diabetes—2009 Diabetes Care, ( 32) S13 – S61
La elección del tratamiento de la DM 2,
con el objetivo de alcanzar el control
glucémico adecuado, debe ser
individualizada para cada paciente