Tratamiento de la PTI

Módulo 3:

Tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática

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INTRODUCCIÓN

El módulo 3, «Tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática» (PTI), analiza en detalle las diversas opciones de tratamiento para la PTI y comenta algunos estudios clínicos que investigaron la eficacia y seguridad de tales tratamientos. Este complemento impreso recoge sus puntos destacados para facilitar la consulta. Antes de continuar, lea los objetivos de aprendizaje que se indican.

Objetivos de aprendizajeAnalizar los tratamientos actuales para la PTI. �

Describir los fármacos en fase de investigación para el tratamiento �

de la PTI.

Comprender los problemas médicos no resueltos por el tratamiento �

actual de la PTI.

Uso de este complemento impresoEste manual complementario impreso contiene aspectos destacados del módulo 3 para ayudarle a revisar la información más importante sobre el tratamiento de la PTI.

4 Módulo 3: Tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática

Directrices de la ASHLa American Society of Hematology (ASH) publicó en 1996 las directrices para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática que continúan siendo las bases del tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, las directrices se basan en la opinión mayoritaria de un grupo de expertos así como en la comprobación clínica (lo que suele llamarse «evidencia») y es posible que, en algunas ocasiones, no coincidan con las indicaciones autorizadas que figuran en la ficha técnica del producto o incluyan productos que aún no han recibido autorización de la EMEA para el tratamiento de la PTI.

La American Society of Hematology publicó las recomendaciones después de que un grupo de médicos destacados, con dilatada experiencia en el tratamiento de los pacientes con PTI, analizara los datos derivados de los estudios clínicos sobre el tratamiento de esta enfermedad. Las directrices conforman un conjunto de recomendaciones que orientan a los médicos en el tratamiento de la PTI, pero aún quedan por resolver muchos interrogantes en torno al tratamiento de la PTI y los hematólogos se valen de la experiencia previa y de los nuevos datos para tratar a sus pacientes.1

Las recomendaciones en las directrices de la ASH se basaron en el análisis de los estudios clínicos que evaluaron la eficacia y la seguridad de las diversas opciones de tratamiento, estudios que se analizaron y clasificaron en diversos niveles, del I (máxima solidez de las pruebas) al V (mínima solidez de las pruebas).1

Tabla 1: Niveles de comprobación científica en los estudios que evaluaron la eficacia de los tratamientos definidos en las directrices de la ASH para la PTI. Adaptado de George et al. Blood; 1996.

La mayor parte de los artículos analizados en las directrices de la ASH recoge resultados cuyo grado de comprobación es relativamente débil (estudios de nivel V), por lo que muchas recomendaciones se basaron en la opinión de los integrantes del grupo de expertos tal como se reflejó en su perfil de votos. En todas las recomendaciones, las directrices consignan la media de la puntuación de los expertos, para que los lectores conozcan hasta qué punto hubo acuerdo.1

En las muchas situaciones, frecuentes en la práctica clínica habitual, en las que el grupo de expertos no llegó a ningún acuerdo, las directrices se abstienen de dar recomendaciones.1

Grado de comprobación científica (o nivel de evidencia)

Diseño del estudio

I Máxima solidez de las pruebas

Estudios aleatorizados con escasos errores por resultados positivos y negativos falsos.

II Estudios aleatorizados con numerosos errores por resultados positivos y negativos falsos.

III Estudios no aleatorizados con grupo de control simultáneo.

IV Estudios no aleatorizados con grupo de control histórico.

V Mínima solidez de las pruebas

Series de casos sin grupo de control.

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Corticoesteroides

PrednisonaLa prednisona ha sido aprobada en varios países para el tratamiento de la PTI y las directrices de la ASH la consideran el fármaco de elección en el tratamiento inicial de los adultos con PTI crónica.1,2

Las directrices de la ASH recomiendan dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona como tratamiento inicial apropiado para pacientes con cifras de plaquetas inferiores a 30.000/mm3, lo que incluye pacientes asintomáticos, los que presentan lesiones purpúricas leves y los que presentan hemorragia mucosa o vaginal importante.1 La tabla 2 resume las recomendaciones. Debe tenerse en cuenta que 1 a 2 mg/kg/día es una dosis alta de prednisona.

También se recomienda prednisona para pacientes con un número de plaquetas de entre 30.000/mm3 y 50.000/mm3 si acuden a la consulta con hemorragia mucosa o vaginal activa.1

Los pacientes con hemorragias graves potencialmente mortales, tales como hemorragia intracraneal, deben hospitalizarse independientemente de su número de plaquetas y suelen tratarse, según las directrices, con corticoesteroides i.v. e IGIV durante 1 a 5 días.1

Los corticoesteroides no son recomendables cuando el número de plaquetas es superior a 50.000 por mm3 y el paciente está asintomático o presenta sólo lesiones purpúricas de escasa importancia.1

Grupo de pacientes

Número de plaquetas (por mm3)

Dosis de prednisona

Tratamiento adicional

Pacientes con lesiones purpúricas leves y pacientes con hemorragia mucosa o vaginal que pueda requerir intervención

Inferior a 30.000 1 a 2 mg/kg/día Se recomienda hospitalización para los pacientes con hemorragia mucosa y vaginal, y un número de plaquetas inferior a 20.000/mm3

Hospitalización e IGIV en dosis de 1 a 2 g/kg durante 1 a 5 días para pacientes con hemorragia grave, potencialmente mortal

Pacientes con hemorragia mucosa o vaginal que pueda requerir intervención clínica

De 30.000 a 50.000 1 a 2 mg/kg/día La hemorragia grave o potencialmente mortal es poco frecuente. No obstante, si se presenta, se recomiendan hospitalización e IGIV en dosis de 1 a 2 g/kg durante 1 a 5 días.

Pacientes asintomáticos Superior a 50.000 No se administra

Inferior a 20.000 1 a 2 mg/kg/día

Tabla 2: Resumen de las recomendaciones de la ASH para el tratamiento inicial de la PTI Adaptado de George et al. Blood; 1996.1


Corticoesteroides (continuación)

MetilprednisolonaLa metilprednisolona está aprobada para el tratamiento de la PTI en varios países3 y las directrices de la ASH recomiendan su uso intravenoso en las hemorragias potencialmente mortales, como tratamiento de urgencia, del que se hablará más tarde.

Dexametasona La dexametasona también ha sido aprobada para el tratamiento de la PTI en varios países.4

Se recomiendan dosis altas para los pacientes que no han respondido suficientemente a la prednisona ni a la esplenectomía y tienen una cifra de plaquetas inferior a 25.000/mm3, además de signos hemorrágicos como lesiones purpúricas, episodios de epistaxis espontánea y gingivorragia.1

En un estudio de Cheng y sus colaboradores se administró una dosis elevada de dexametasona, de 40 mg/día durante cuatro días consecutivos a 125 pacientes seleccionados con PTI de reciente diagnóstico y recuento plaquetario inferior a 20.000/mm3 o inferior a 50.000/mm3 y con hemorragias clínicamente importantes. Se observó una respuesta inicial en el 85% de los pacientes (106 de 125) y, de ellos, el 50% (53 de 106) logró una respuesta mantenida. El tratamiento se toleró bien y no produjo efectos adversos lo suficientemente graves como para requerir su interrupción, aunque fue necesario aumentar la dosis del hipoglucemiante oral que ya estaba utilizando un paciente diabético.5

Eficacia y efectos adversos de los corticoesteroidesLos estudios han mostrado que la tasa de respuesta a los corticoesteroides oscila entre el 50% y más del 75%, dependiendo de la intensidad y duración del tratamiento, y que la mayor parte de las respuestas se produce durante las tres primeras semanas de tratamiento.6

Los efectos secundarios importantes a largo plazo de los corticoesteroides son: aumento de peso, cataratas, adelgazamiento de la piel, osteoporosis, insuficiencia suprarrenal e hipertensión arterial.2

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Pronóstico y evolución de los pacientes con PTIEn 2001, Portielje y sus colaboradores llevaron a cabo un estudio que revisó la morbimortalidad a largo plazo de 138 adultos con PTI, entre los que se encontraban algunos pacientes que, en general, eran resistentes al tratamiento, con una media de seguimiento de 10,5 años. Cuatro pacientes murieron durante los dos años siguientes al diagnóstico. El ochenta y cinco por ciento de los pacientes restantes, es decir 114 de los 134 pacientes, alcanzó recuentos plaquetarios superiores a 30.000/mm3 después de la interrupción de todos los tratamientos y presentaba un riesgo de mortalidad sólo ligeramente superior al de la población general. Los autores llegaron a la conclusión de que la mayoría de los pacientes con PTI obtenía una evolución satisfactoria, sin excesiva morbimortalidad. Sin embargo, el ocho por ciento de los pacientes (12 de 134) presentó PTI resistente al tratamiento, lo que se define como falta de respuesta durante un período de seguimiento de 2 años. Estos pacientes presentaban un riesgo de mortalidad de 4,2, es decir, una tasa de mortalidad cuatro veces la de la población general, y las causas principales de su muerte fueron hemorragia e infección.7

Obsérvese que una cifra de plaquetas igual o superior a 30.000/mm3 se asocia con una disminución del riesgo de sufrir hemorragias, razón por la que las directrices de la ASH recomiendan no tratar a los pacientes cuyo número de plaquetas supera esa cifra, excepto cuando se presenta clínica hemorrágica que requiere intervención.1


Inmunoglobulina intravenosa anti-D (Rho [D]) (IGIV Rho [D])

Introducción La inmunoglobulina anti-D está indicada para los pacientes Rh positivos con PTI no esplenectomizados. En la actualidad, la anti-D ha sido aprobada en varios países para el tratamiento de la PTI, pero cuando se publicaron las directrices de la ASH en 1996 no existían muchas pruebas sobre su seguridad ni su eficacia en la PTI, por lo que el grupo de expertos no hizo ninguna recomendación respecto a su uso en el tratamiento de la PTI en adultos;1 desde entonces se han publicado algunos estudios que evaluaron la seguridad y la eficacia en ese caso.

DosisLa inmunoglobulina anti-D se administra por vía intravenosa durante un período de 3 a 5 minutos.

Estudios clínicosCooper y sus colaboradores llevaron a cabo un estudio para investigar si la administración intravenosa intermitente repetida de inmunoglobulina anti-D podría servir para aplazar o evitar la esplenectomía en adultos diagnosticados con PTI en el año anterior a la inscripción que no habían respondido al tratamiento inicial con esteroides. En el estudio participaron veintiocho pacientes Rh positivos no esplenectomizados que, para ello, debían tener una cifra de plaquetas igual o inferior a 30.000 por mm3 en el momento inicial. La mediana de seguimiento fue de 26 meses y, durante este período, diecinueve pacientes (el 68%) presentaron una respuesta a las infusiones intermitentes de anti-D sola con recuentos de plaquetas por encima de las 30.000/mm3. En el momento de su última visita de seguimiento, doce de los 28 pacientes iniciales (es decir, el 43%) llevaban más de 6 meses sin tratamiento farmacológico y mantenían una cifra de plaquetas estable superior a 30.000/mm3. Los autores llegaron a la conclusión de que la inmunoglobulina anti-D constituía un tratamiento de mantenimiento eficaz para las dos terceras partes de los adultos Rh positivos no esplenectomizados con diagnóstico reciente de PTI y, que en este grupo, el medicamento podía contribuir a retrasar o evitar la esplenectomía.9

Efectos adversosUn efecto secundario muy importante, aunque poco frecuente, del tratamiento con anti-D es la hemólisis.1,8 Excepcionalmente se ha comunicado hemólisis intravascular mortal con coagulación intravascular diseminada por la administración de inmunoglobulina anti-D, con una tasa de incidencia bastante baja, del 0,005%.10

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Rituximab

Introducción Las directrices de la ASH no abordan el uso del rituximab en la PTI y, aunque la bibliografía médica ha documentado su eficacia para los pacientes que no han respondido a la esplenectomía,11 la EMEA no ha aprobado su uso para su tratamiento.12

Dosis La dosis para la PTI es de 375 mg/m2/semana durante cuatro semanas por vía intravenosa.11

Estudios clínicosStasi y sus colaboradores realizaron en el año 2001 un estudio abierto sin grupo de control para evaluar la eficacia y seguridad del rituximab en veinticinco pacientes con PTI crónica que no habían respondido al menos a otros dos tratamientos, entre ellos la esplenectomía. Aproximadamente un 40% de los pacientes (10 de 25) logró una respuesta parcial o completa al tratamiento, con recuentos de plaquetas mínimo de 50.000/mm3 tras cuatro infusiones semanales de rituximab. Un 12% (3 de 25) obtuvo una respuesta menor, con un recuento de plaquetas inferior a 50.000/mm3, sin necesidad de continuar el tratamiento. Las respuestas se mantuvieron durante 6 meses o más en aproximadamente un 28% (7 de 25) de los pacientes y los efectos secundarios incluyeron fiebre, escalofríos, cefalea e hipotensión arterial, la mayoría registrados durante la primera infusión, transitorios y leves.14

El segundo estudio, también abierto y sin grupo de control, lo realizaron Cooper y sus colaboradores en el año 2004 para analizar la eficacia y seguridad del rituximab en 57 adultos con PTI crónica, la mayoría de los cuales había recibido al menos tres tratamientos anteriores y 31 no habían respondido a la esplenectomía. El cincuenta y cuatro por ciento de los pacientes (31 de 57) respondió con un aumento de la cifra de plaquetas hasta al menos 50.000/mm3 15 y el treinta y dos por ciento de los pacientes (18 de 57) obtuvo una respuesta completa, es decir, un número de plaquetas superior a las 150.000/mm3. De los 18 pacientes que alcanzaron una respuesta completa, 16 la mantuvieron durante una mediana de 72,5 semanas a partir de la primera infusión, mientras que sólo 2 de los 13 pacientes que alcanzaron una respuesta parcial, es decir, una cifra de entre 50.000 y 150.000/mm3, mantuvieron la respuesta a largo plazo (a las 74 y 178 semanas del tratamiento),15 por lo que alcanzar una respuesta completa fue el mejor factor pronóstico del mantenimiento de la respuesta.

Durante la primera infusión se produjeron reacciones leves o moderadas a la infusión en 33 pacientes (el 58%) y en este estudio no se informó de ningún acontecimiento adverso grave relacionado con el rituximab, aunque sí un episodio de broncoespasmo como único acontecimiento adverso de grado 3.15

En España, Penalver y sus colaboradores llevaron a cabo un estudio con el propósito de analizar el perfil de los pacientes que responden al rituximab. Los resultados indican que los pacientes obtienen una peor respuesta global al tratamiento con rituximab si se han sometido a una esplenectomía, si recibieron más de 3 esquemas de tratamiento previos o si padecen una PTI de larga evolución, con duración superior a diez años.16


Efectos adversosLos efectos secundarios del rituximab se observan principalmente durante la primera infusión y consisten en escalofríos, fiebre, hipotensión arterial y broncoespasmo.12

En un reciente metanálisis sobre el uso del rituximab en la PTI realizado por Arnold y sus colaboradores en 2007, de los 306 pacientes cuyos datos sobre seguridad se conocen, 66 (el 21,6%) sufrieron acontecimientos adversos leves o moderados, de los que 55 se relacionaron con reacciones a la infusión. Diez pacientes (el 3,7%) sufrieron acontecimientos adversos graves o potencialmente mortales y 9 (el 2,9%) murieron,17 aunque cabe destacar que los autores manifestaron que las muertes comunicadas no pueden necesariamente atribuirse al rituximab y sugieren que es necesario realizar más estudios aleatorizados y con control para valorar la seguridad y eficacia del rituximab en este trastorno.17

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Esplenectomía

Recomendaciones de la ASHSegún las directrices de la ASH, la esplenectomía es apropiada para los pacientes a los que se ha diagnosticado la PTI en las últimas 6 semanas, que tienen un número de plaquetas inferior a 10.000/mm3 y no sufren síntomas hemorrágicos. Además, también pueden considerarse candidatos a la esplenectomía los pacientes cuyo diagnóstico data de 3 meses, cuya respuesta al tratamiento con corticoesteroides fue transitoria o incompleta y cuya cifra de plaquetas es inferior a 30.000/mm 3, en presencia o ausencia de hemorragia.1

Las directrices de la ASH recomiendan evitar la esplenectomía en los pacientes que no presentan hemorragias, que llevan 6 meses diagnosticados, presentan un número de plaquetas superior a 50.000/mm3 y bajo riesgo hemostático (es decir, no realizan actividades que puedan exponerlos a traumatismos). Las directrices también consideran que la esplenectomía resulta innecesaria como tratamiento inicial en los pacientes que no presentan hemorragias, que sufren lesiones purpúricas leves o incluso hemorragia mucosa importante.1

En el caso de la esplenectomía programada, las directrices de la ASH indican que es apropiada la profilaxis prequirúrgica con IGIV o con corticoesteroides orales en los pacientes cuya cifra de plaquetas es inferior a 20.000/mm3, lo que ayudaría a reducir el riesgo de sufrir hemorragias durante la intervención quirúrgica y el periodo posoperatorio. Cuando la esplenectomía se programa, deben vacunarse también los pacientes con al menos dos semanas de antelación, para protegerlos del riesgo futuro de contraer infecciones bacterianas.1

Una de las complicaciones a largo plazo de la esplenectomía, aunque poco frecuente, es la septicemia bacteriana, y las directrices recomiendan la administración de la vacuna antineumocócica polivalente, la vacuna contra el Haemophilus influenzae b y la vacuna antimeningocócica tetravalente de polisacáridos dos semanas antes de una esplenectomía programada,1 a fin de proteger a los pacientes de las infecciones por estas bacterias.


Respuesta del pacienteAntes de recomendar la esplenectomía suelen considerarse cuatro parámetros:

¿Puede el paciente mantener una cifra de plaquetas > 30.000/mm � 3 con tratamiento médico?

¿Es probable la � remisión?

¿Tolera bien el paciente el tratamiento médico sin efectos adversos graves o �

intolerables?

¿Puede el paciente llevar a cabo sus actividades normales a pesar de la �

enfermedad?

Si la respuesta a cualquiera de estas preguntas es «no», posiblemente se justifique practicar una esplenectomía.

Tras la esplenectomía, entre el 75 y el 85% de los pacientes mostrará una respuesta hemostática inicial, pero del 25 al 40% de ellos sufrirá una recidiva en un plazo de 5 a 10 años.18

Kojouri y sus colaboradores revisaron 135 series de casos de PTI publicadas entre 1966 y 2004 para evaluar la respuesta a largo plazo, la previsibilidad de la respuesta y las complicaciones quirúrgicas de la esplenectomía. Cuarenta y siete series incluían exclusivamente adultos, con un total de 2.623 pacientes y en ellas aproximadamente el 66% de los pacientes (1.731 de 2.623) alcanzó un recuento plaquetario normal tras la esplenectomía y el 88% (1.853 de 2.116) obtuvo una respuesta completa o parcial. Basándose en su revisión sistemática, los autores llegaron a la conclusión de que la esplenectomía es un tratamiento eficaz para la mayoría de los pacientes con PTI.19

Kojouri y sus colaboradores también informaron de que los adultos más jóvenes responden mejor a la esplenectomía: en los estudios de casos que sustentaron este hallazgo, la media o mediana de edad de los pacientes con mejor desenlace clínico estaba entre 32 y 51 años.19

Tipos de esplenectomíaLa revisión de Kojouri informó, además, de que la esplenectomía laparoscópica obtenía una mortalidad inferior a la obtenida con la operación de cirugía abierta: la tasa de mortalidad fue del 0,2% para la primera y del 1% para la operación de cirugía tradicional, con una tasa de complicaciones menor en el caso de la laparoscopia, de 9,6% frente al 12,9% de la laparotomía abierta.19

Los pacientes sometidos a esplenectomía presentan un riesgo superior de sufrir infecciones bacterianas y trombosis, aunque estos acontecimientos son bastante poco frecuentes: la incidencia de infección mortal tras una esplenectomía se estima en aproximadamente 0,73/1.000 años-paciente.11

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Tratamiento de urgencia de los episodios hemorrágicos en la PTINo son muy frecuentes las urgencias por episodios de hemorragia en la PTI, aunque pueden ocurrir. Como tratamiento de urgencia de las hemorragias potencialmente mortales, las directrices de la ASH recomiendan la metilprednisolona por vía intravenosa bien sola o en combinación con transfusiones de plaquetas o IGIV.1

IGIV

Introducción La IGIV ha sido aprobada en varios países para el tratamiento de los pacientes con PTI cuando se necesita un rápido aumento de la cifra de plaquetas para prevenir una hemorragia o para que el paciente se someta a una operación quirúrgica.20

DosisLa dosis habitual de IGIV es de 2 g/kg, dividida en dos dosis de 1 g/kg en dos días consecutivos o en cinco dosis de 0,4 g/kg durante cinco días consecutivos. No se recomiendan dosis más altas en los pacientes con expansión de volumen hídrico o en los que el estado de volumen extracelular pueda resultar un problema.20 Por lo general, la IGIV produce sólo un efecto transitorio.11

Estudios clínicosGodeau y sus colaboradores realizaron en 2002 un estudio multicéntrico que evaluó el uso de la IGIV, en el que se repartieron de forma aleatoria 122 adultos con diagnóstico reciente de PTI sin tratar y con recuento plaquetario inferior a 20.000/mm3 para recibir IGIV o metilprednisolona en dosis altas durante 3 días consecutivos; más tarde se repartieron de forma aleatoria para recibir prednisona o placebo por vía oral durante los días 4 a 21. El estudio halló que la IGIV era más eficaz que la metilprednisolona y obtenía una respuesta más rápida y duradera.21

Un resultado inesperado del estudio fue un porcentaje de remisiones similar en los cuatro grupos de pacientes al finalizar el período de seguimiento de un año. No obstante, la mediana de tiempo transcurrido hasta la recidiva fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron prednisona que en los que recibieron placebo. Independientemente de que el tratamiento inicial hubiera sido IGIV o metilprednisolona y de que el tratamiento oral hubiera consistido en prednisona o en placebo, las tasas de remisión a un año fueron las mismas. La conclusión del estudio fue que ni la IGIV, ni los esteroides o su combinación modifican la evolución natural de la PTI y que, en este contexto, la prednisona sólo produjo un retraso en la evolución.21

Efectos adversosLos efectos secundarios de la IGIV son: fiebre, náuseas y cefaleas. También se han observado en poblaciones seleccionadas, probablemente a causa del contenido de sacarosa de algunas formulaciones de IGIV,11 alteraciones renales consistentes en disfunción renal, insuficiencia renal aguda, nefrosis osmótica y muerte, por lo que la IGIV debe utilizarse en la concentración mínima y a la menor velocidad de infusión


en los pacientes con predisposición a desarrollar insuficiencia renal aguda, como los pacientes con insuficiencia renal preexistente, diabetes, reducción de volumen, septicemia, paraproteinemia, mayores de 65 años o pacientes que reciben fármacos de nefrotoxicidad reconocida.20

Efectos de la edad y la duración de la enfermedad en la gravedad de la PTICohen y sus colaboradores analizaron 17 series de casos publicadas previamente que incluían 1.817 adultos con PTI. El análisis, publicado en 2000, demostró que la incidencia de hemorragias aumenta con la edad del paciente y la duración de la enfermedad. En un análisis secundario de pacientes con cifras de plaquetas inferiores a 30.000/mm3, el riesgo de sufrir hemorragias mortales fue del 0,4% en los menores de 40 años de edad, del 1,2% en los pacientes de entre 40 y 60 años y del 13% en los mayores de 60 años, mientras que la tasa de mortalidad a los 5 años osciló entre el 2% en los pacientes menores de 40 años y el 48% en los mayores de 60,22 por lo que los autores llegaron a la conclusión de que el pronóstico de la PTI empeora con valores de plaquetas bajos de forma persistente.22

Otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la PTIAunque no hayan sido aprobados por la EMEA para el tratamiento de la PTI, suelen utilizarse otros inmunosupresores e inmunomoduladores para tratarla, solos o en combinación con otros fármacos.1,23-26 Las directrices de la ASH los mencionan, pero no ofrecen recomendaciones específicas para el tratamiento adicional de los pacientes que no responden a los esteroides ni a la esplenectomía, porque el comité que las elaboró no llegó a ningún acuerdo sobre su uso.1 Algunos médicos han recomendado el uso de ciclofosfamida y azatioprina para los pacientes resistentes a los corticoesteroides y la IGIV después de la esplenectomía.11,18

Vesely y sus colaboradores realizaron un análisis sistemático de los estudios publicados desde 1966 hasta 2003 sobre el uso de estos fármacos en el manejo de los adultos con PTI persistente tras la esplenectomía. Los resultados se publicaron en 2004.27 Este análisis definió «respuesta completa» como un número de plaquetas igual o superior a 150.000/mm3 cuando el paciente no había recibido ningún fármaco durante al menos 3 meses y durante todo el período de observación27 y «respuesta parcial» como un número de plaquetas de al menos entre 10.000 y 50.000/mm3 según la cifra inicial del paciente, durante cualquier período y con fármacos adicionales o sin ellos. Debe recordarse que estos resultados proceden de un análisis agrupado de pacientes tratados en varios estudios diferentes.27

CiclofosfamidaEn la PTI, la dosis inicial de ciclofosfamida es 150 mg por día por vía oral, que se ajusta luego para mantener una ligera neutropenia. Si se observa respuesta entre las 8 y las 12 semanas siguientes al inicio del tratamiento, puede continuarse durante tres meses.18

15

Aunque la ciclofosfamida no ha sido aprobada por la EMEA para el tratamiento de la PTI 23 y se ha publicado muy poco sobre su uso, ha producido algunos resultados satisfactorios en los estudios clínicos. El análisis de Vesely y sus colaboradores incluyó 83 pacientes que no habían respondido a la esplenectomía y que recibieron ciclofosfamida, de los que el 27% obtuvo una respuesta completa y el 35%, una respuesta parcial.27

Por desgracia, los efectos adversos de la ciclofosfamida pueden ser bastante graves. Un acontecimiento adverso observado con frecuencia es la leucopenia, que es reversible; otros son: alopecia, infertilidad y cistitis hemorrágica.1,23

AzatioprinaLa azatioprina es otro inmunodepresor que se utiliza en ocasiones para el tratamiento de la PTI resistente, aunque no ha sido aprobado por la EMEA para ese tratamiento.24 Suele comenzarse con una dosis de 150 mg diarios por vía oral, que se ajusta luego para mantener una ligera neutropenia.18

En el análisis de Vesely y sus colaboradores, de los 109 pacientes que no respondieron a la esplenectomía y se trataron con azatioprina, el 17% logró una respuesta completa y se observó una respuesta parcial en el 47%.1,27

Uno de los efectos adversos es la leucopenia, que es reversible. La azatioprina también aumenta la probabilidad de presentar cáncer.1,24

Alcaloides de la vincaLos alcaloides de la vinca son antineoplásicos, pero también han aumentado el número de plaquetas en los pacientes con PTI crónica que no responden a otros tratamientos. Se han utilizado la vincristina y la vinblastina, aunque la EMEA no los ha aprobado para esta indicación.25,26

En el análisis sistemático del grupo de Vesely y sus colaboradores se observó una respuesta completa sólo en el 9% de los 103 pacientes tratados con vinblastina o vincristina y una respuesta parcial en el 45% de ellos.27

Los acontecimientos adversos asociados a los alcaloides de la vinca incluyen neutropenia, fiebre, inflamación, neuropatía y tromboflebitis en el lugar de la infusión.1,25,26

DanazolEl danazol no ha sido aprobado por la EMEA para el tratamiento de la PTI, pero se usa en ocasiones,28,29 en una dosis oral de 200 mg, de 2 a 4 veces al día durante al menos 2 meses.29 En el análisis sistemático de Vesely y sus colaboradores, sólo un paciente alcanzó una respuesta completa27 y el 59% logró una respuesta parcial.27

No obstante, los acontecimientos adversos frecuentes asociados con el danazol son similares a los observados con el uso de los esteroides andrógenos, es decir, disfunción hepática, alteraciones menstruales, aumento de peso, alopecia y dolor muscular.1,28


Fármacos en investigaciónInformación generalLos investigadores han creado algunos fármacos experimentales que se conocen como factores de crecimiento plaquetario, que podrían aumentar la producción de plaquetas. La tabla 3 resume algunos de estos fármacos en investigación. Esta segunda generación de factores de crecimiento plaquetario se clasifica en: agonistas peptídicos de los receptores de trombopoyetina (TPO), agonistas no peptídicos de los receptores de TPO y anticuerpos agonistas de los receptores de TPO.30

Entre los agonistas peptídicos se encuentra un fármaco en investigación de Amgen denominado romiplostim, o AMG 531, para el que se ha propuesto el nombre comercial de Nplate™, mientras que entre los agonistas no peptídicos se encuentran el eltrombopag y el AKR-501.30

Tabla 3: Fármacos en investigación para el tratamiento de la PTI

RomiplostimEl romiplostim, desarrollado por Amgen, es una proteína recombinante compuesta por dos dominios: un dominio Fc de transporte y un dominio de unión a péptidos.31 El dominio de unión a péptidos se une al receptor de trombopoyetina y estimula la megacariocitopoyesis, es decir, la producción de plaquetas.31

Estudios clínicos con romiplostimLos datos de fase 1 de un estudio realizado en voluntarios sanos mostraron que una dosis única, por vía intravenosa o subcutánea, de romiplostim no provocaba la formación de anticuerpos antitrombopoyetina y, además, tras la administración de inyecciones de romiplostim se producía un aumento del número de plaquetas dependiente de la dosis.32

Se han publicado dos estudios de fase 1/2 sobre romiplostim en pacientes con PTI. Uno de ellos se realizó en EE. UU. y el otro en Europa31 y ambos mostraron una promisoria actividad y un aumento de las cifras de las plaquetas. El efecto adverso comunicado con mayor frecuencia fue la cefalea, que en ningún caso motivó la suspensión del fármaco.33,34

Fármaco en investigación Empresa Descripción/Mecanismo de

acción

Romiplostim Amgen Agonista peptídico del receptor de la TPO

Eltrombopag GlaxoSmithKline Agonista no peptídico del receptor de la TPO

AKR501 Eisai (MGI Pharma)* Agonista no peptídico del receptor de la TPO

R788 Rigel Pharmaceuticals Bloquea la IgG de la superficie de los macrófagos

GMA161 Genzyme Bloquea el receptor Fcγ de los macrófagos

Sym001 (anti-Rhesus D) Symphogen y Biovitrum Desconocido

*Desarrollado por MGI Pharma, empresa adquirida por Eisai a comienzos de 2008.

17

Se han publicado algunos estudios clínicos fundamentales de fase 3 que evaluaron la eficacia y la seguridad del romiplostim en pacientes con PTI crónica. El fármaco aumentó y mantuvo el número de plaquetas en pacientes con PTI, tanto esplenectomizados como no esplenectomizados, la mayoría de los cuales pudo suspender o reducir los fármacos que usaba de forma simultánea para la PTI. Los acontecimientos adversos frecuentes, que se presentaron en más del 20% de los pacientes tratados con romiplostim, fueron cefalea, fatiga, epistaxis, artralgias, hematomas y petequias.35

Se ha presentado la solicitud de aprobación de romiplostim para el tratamiento de adultos con PTI crónica en Europa, EE. UU., Canadá, Australia y Suiza, y se espera su pronta aprobación.

EltrombopagEl eltrombopag es un pequeño compuesto de administración oral que actúa como agonista del receptor de la trombopoyetina, fabricado por GlaxoSmithKline con el nombre comercial de Revolade®.36

Estudios clínicos con eltrombopagSegún los datos del estudio de Jenkins y sus colaboradores, de fase 1 y controlado con placebo, realizado en 73 hombres sanos, el eltrombopag, en dosis de 30, 50 y 75 mg, aumentó el número de plaquetas en los voluntarios sanos de forma dependiente de la dosis. Los acontecimientos adversos comunicados fueron cefalea, dolor abdominal, dolor de garganta, cansancio, heces blandas, epistaxis leves y formación de hematomas, aunque la incidencia de efectos adversos no difirió de la observada con el placebo.36

El mayor estudio realizado hasta la fecha que evaluó la seguridad y eficacia del eltrombopag en pacientes con PTI se publicó en New England Journal of Medicine en 2007 y fue realizado por el grupo de Bussel. En él participaron 118 adultos con PTI crónica, un número de plaquetas inferior a 30.000/mm3 y que habían recibido al menos un fármaco antes. Se repartieron de forma aleatoria para recibir 30, 50 o 75 mg de eltrombopag o placebo al día durante un máximo de seis semanas. El criterio principal de valoración fue un recuento plaquetario de 50.000/mm3 al final de las seis semanas.37

Al terminar el período de estudio, alcanzaron el criterio principal de valoración el 28% de los pacientes del grupo que había recibido 30 mg, el 70% del grupo con 50 mg y el 75% de los pacientes del grupo tratado con 75 mg, mientras que en el grupo con placebo sólo alcanzaron el criterio de valoración el 11 % de los pacientes.37

La incidencia y gravedad de los efectos adversos fue similar en los grupos que recibieron placebo y eltrombopag; el más frecuente fue la cefalea, que se presentó en entre el 10 y el 21% de los pacientes de los diversos grupos de tratamiento. Otros eventos adversos comunicados al menos por el 10% de los pacientes de cualquier grupo del estudio fueron: fatiga, artralgias y epistaxis.37

Puesto que más del 80% de los pacientes de los grupos con 50 y 75 mg presentaron un recuento de plaquetas igual o superior a 50.000/mm3 en las dos primeras semanas, los autores llegaron a la conclusión de que una dosis diaria de 50 o 75 mg de eltrombopag constituye un tratamiento eficaz para la PTI crónica.37

El fabricante también ha solicitado la aprobación del fármaco para el tratamiento de los pacientes con PTI crónica.


AKR-501El AKR-501, un pequeño compuesto de administración oral, es un agonista no peptídico del receptor de la TPO desarrollado por MGI Pharma, empresa recientemente adquirida por Eisai.30,39,40 De mecanismo similar al eltrombopag, el AKR-501 se une al receptor de TPO de los megacariocitos, con lo que aumenta su desarrollo celular y, en última instancia, la producción de plaquetas.30

R788, GMA161 y Sym001Tanto el R788 como el GMA161 interfieren en la unión entre los macrófagos y los autoanticuerpos antiplaquetarios,41,42 complejo que reconocen los macrófagos que destruyen las plaquetas.

El R788, desarrollado por Rigel Pharmaceuticals, se une a la IgG de la superficie de los macrófagos para impedir que éstos se unan a los autoanticuerpos.41

El GMA161, desarrollado por Genzyme, bloquea los receptores Fc macrofágicos, que son fundamentales para la capacidad para destruir las plaquetas de estas células.42

Por su parte, el Sym001 es un anticuerpo policlonal recombinante desarrollado conjuntamente por Symphogen y Biovitrum AB, formado por 25 anticuerpos anti Rhesus-D (RhD) diferentes que reemplazan el concentrado de inmunoglobulinas hiperinmunes anti-RhD existente.43

19

ResumenLas recomendaciones de las directrices de la ASH se basan en el análisis de los estudios clínicos que evalúan la eficacia y seguridad de las diversas opciones de tratamiento. Puesto que la mayor parte de lo publicado sobre el tratamiento de la PTI no proviene de estudios aleatorizados y controlados, para elaborar las recomendaciones de tratamiento se evaluó la opinión del grupo de expertos y se indicó en las directrices el grado de acuerdo alcanzado.1

Las directrices de la ASH recomiendan prednisona, metilprednisolona y dexametasona para el tratamiento de la PTI,1 corticoesteroides que ya han sido aprobados para el tratamiento de esa enfermedad en varios países.2,3,4 El corticoesteroide específico utilizado varía en función de las necesidades de tratamiento (por ej., agudo, continuo o de urgencia). Los efectos secundarios de los corticoesteroides son: aumento de peso, cataratas, edema, adelgazamiento de la piel, hipertensión arterial y osteoporosis.1,2,3,4

La inmunoglobulina anti-D ha sido aprobada en varios países para la PTI.8 Suele administrarse en dosis de 50 a 75 μg/kg por día. Uno de los efectos secundarios más importantes del tratamiento con anti-D, aunque poco frecuente, es la hemólisis intravascular.

El rituximab no ha sido aprobado por la EMEA para la PTI12, pero se usa en ocasiones. Por lo general se administra por vía intravenosa en dosis de 375 mg/m2 por semana durante cuatro semanas. Los efectos secundarios son: fiebre, escalofríos, hipotensión arterial y broncoespasmo.15

Según las directrices de la ASH, la esplenectomía es apropiada para los pacientes en los que ha fracasado el tratamiento primario con corticoesteroides y con diagnóstico de PTI de 6 semanas, con un recuento plaquetario inferior a 10.000/mm3 y sin signos ni síntomas hemorrágicos. Según las directrices, la esplenectomía también es apropiada para los pacientes con 3 meses de diagnóstico de PTI que han obtenido respuesta transitoria o incompleta al tratamiento primario y cuya cifra de plaquetas es inferior a 30.000/mm3, independientemente de que presenten clínica hemorrágica o no. Una de las complicaciones a largo plazo de la esplenectomía es la septicemia bacteriana, aunque es poco frecuente.1

La IGIV ha sido aprobada para la PTI en varios países.20 La dosis habitual de IGIV es de 1 g/kg durante dos días en los pacientes con PTI grave. Los efectos secundarios de la IGIV son: fiebre, náuseas y cefaleas.

La ciclofosfamida no ha sido aprobada por la EMEA para la PTI.23 Cuando se usa para esta indicación no aprobada, la dosis inicial suele ser de 150 mg al día por vía oral.18 Los acontecimientos adversos observados con la ciclofosfamida son: leucopenia, alopecia, infertilidad y cistitis hemorrágica.

La azatioprina tampoco ha sido aprobada por la EMEA para la PTI,24 pero se usa en ocasiones. En el uso no recogido en la ficha técnica para la PTI suele comenzarse con 150 mg al día por vía oral18 y la leucopenia es un efecto adverso frecuente.24

El danazol y los alcaloides de la vinca también se usan para el tratamiento de la PTI,1,29 aunque no han sido aprobados por la EMEA para esta indicación.25,26,28

Los fármacos en investigación que están desarrollándose para el tratamiento de la PTI son: romiplostim, eltrombopag, AKR-501, R788, GMA161 y Sym001.30,41,42,43


GlosarioAlopeciaCaída del cabello.

AnticuerposProteínas especializadas que producen y segregan los linfocitos B; reconocen proteínas extrañas, microorganismos o toxinas y se unen a ellos para neutralizarlos.

AutoanticuerposAnticuerpos que se dirigen contra las proteínas, células o tejidos propios del individuo.

BroncoespasmoEstrechamiento de la luz de bronquios y bronquiolos a causa de la contracción del músculo liso bronquial.

CataratasOpacidad parcial o completa del cristalino que ocasiona visión borrosa.

Coagulación intravascular diseminadaCoagulación en los vasos de todo el organismo, de un tejido u órgano, por la activación descontrolada de los factores de coagulación; éstos y las plaquetas se consumen, lo que resulta en la formación de coágulos o, con más frecuencia, en hemorragias que pueden ser graves.

EdemaAcumulación de un exceso de líquido en células, tejidos o serosas; hinchazón.

EpistaxisHemorragia de las fosas nasales.

HemólisisDestrucción de los eritrocitos con la consiguiente liberación de hemoglobina.

HemorragiaPérdida de sangre de un espacio intravascular.

Hemostático/aLo que controla o detiene la hemorragia.

HipotensiónDescenso de la presión arterial por debajo de los valores normales.

InmunoglobulinasClase de proteínas relacionadas estructuralmente que actúan como anticuerpos.

InfertilidadAusencia o disminución de la capacidad para procrear.

InflamaciónRespuesta localizada a una lesión celular que se caracteriza por dilatación de los capilares, infiltración de leucocitos, eritema, calor, dolor e hinchazón.

21

LaparoscopiaExploración del contenido de la cavidad abdominopélvica mediante un endoscopio que pasa a través de una pequeña incisión practicada en la pared abdominal.

LeucopeniaTrastorno en el que el número total de leucocitos en la sangre circulante es inferior al normal, que es de aproximadamente 4.000 a 5.000 por mm3.

MacrófagosTipo de leucocito que engloba y destruye material extraño.

CáncerEnfermedad en la que el tejido normal se vuelve metastásico o adquiere la capacidad de reproducirse, invadir y diseminarse por todo el organismo.

MegacariocitosCélulas grandes de la médula ósea que producen las plaquetas.

MorbilidadRelativo a la condición de enfermedad.

MortalidadCalidad de ser mortal; perteneciente a la muerte o relacionado con ella.

NeutropeniaConcentración de neutrófilos en la sangre circulante inferior a la normal.

OsteoporosisDisminución de la densidad ósea por la cual los huesos se vuelven frágiles.

PetequiasPuntos hemorrágicos diminutos en la misma zona de la piel.

PlaceboCompuesto inerte que se asemeja al fármaco en estudio; se emplea para diferenciar entre la acción del fármaco en estudio y su efecto mediante sugestión.

PoliclonalProteína o anticuerpos producidos por más de un clon de células.

PúrpuraTrastorno caracterizado por hemorragia en la piel.

RecombinanteCombinación de material genético de diferentes fuentes.

Resistente (también «refractario/a»)Resistencia de una enfermedad al tratamiento.


RemisiónDisminución o desaparición de los signos de una enfermedad.

Rh positivoPresencia de antígenos Rh en la superficie de los eritrocitos.

EsplenectomíaExtirpación del bazo.

TromboflebitisInflamación de una vena asociada con la presencia de coágulos en los vasos.

Factores de crecimiento plaquetarioFactores de crecimiento que participan en el proceso de formación de las plaquetas sanguíneas.

TrombopoyetinaProteína que regula la producción de plaquetas sanguíneas.

TransfusionesTransferencia de sangre o sus componentes de un donante a un receptor.

23

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Tratamiento de la PTI

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