But. Soc. Cat. Pediatr., 44, 243-252, 1984

TRATAMIENTO DE LOS DEFECTOS CELULARES

G. Fontän *

Cuando en 1952 el Dr. Bruton trató con la fracción II de Cohn, al pri-mer enfermo diagnosticado de inmunodeficiencia (ID), sentó las bases deltratamiento patogenético de estas enfermedades. Durante los 32 arios trans-curridos desde entonces, los avances registrados en el tratamiento de lasID han sido espectaculares, si bien muchos de los problemas terapéuticosplanteados por estas enfermedades no han sido resueltos. Así, la correcciónde las ID celulares, es todavía uno de los mayores retos para el inmunó-logo clínico.

La historia del tratamiento de las ID celulares comienza de maneraefectiva en 1968, ario en que The Lancet publica tres trabajos de extraordi-nario interés. El de Gatti y cols (' ) sobre la reconstitución inmunológica deuna inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) tratada con médula óseacompatible y los trabajos de Bach y cols ( 2 ) y de Cleveland y cols (") queefectuaron los primeros trasplantes de timo fetal en enfermos afectos desíndrome de Di George. Durante los arios siguientes, estas terapéuticas seconvierten en comunes y aparecen nuevos procedimientos de ingeniería ce-lular, así como terapéuticas sustitutivas que han permitido aliviar el pro-nóstico de estas enfermedades.

Con fines didácticos se pueden clasificar los tratamientos de las IDcelulares específicas en tres tipos básicos que se resumen en la tabla I.Estos tratamientos tienen su base en la corrección etiológica o patogeneticade la enfermedad y su adecuación al caso depende del defecto que inten-tamos corregir. Así estos tres tipos de tratamiento, tendrán validez a dife-rentes niveles de la diferenciación de la célula T, diferenciación que llevaa la célula madre pluripotente hematopoyética a convertirse en la célula T

(*) Sección de Inmunología, Departamento de Laboratorio. Ciudad SanitariaLa Paz, Madrid.

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TABLA I

TRATAMIENTOS DE LAS ID CELULARES

Trasplante de órganos inmunocompetentesMédula óseaHígado fetalTimo

Terapia de sustituciónHormonas tímicasFactor de transferenciaInterieukina-2Enzimas (ADA, PNP)

InmunofármacosTeofilinaLevamisolIsoprinosina

efectora (Figura 1). Los fallos anteriores a la diferenciación intratímica,tendrán como única terapia el reemplazamiento de la célula madre pluri-potente o de la célula madre linfoide. Es probable que en un próximo fu-turo, estas anomalías puedan ser corregidas mediante ingeniería genética,pero hoy por hoy, su único remedio es la ingeniería celular con células ma-dres. Un nivel posterior al del linfocito pre-T, es la diferenciación intratí-mica que podría ser reemplazada por trasplantes de timo o con terapiasustitutiva con hormonas tímicas. Este último tratamiento, puede ser

Trasplante medula Trsplante timo Hormonas timicas

hígado° fetal Hormonas timicas LinfoquinasTransfusiones

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FIGURA 1: Citodiferenciación de la linea celular T. Posibles tratamientos segúnel nivel de fallo en las ID — predominantemente celulares.Abreviaturas CMLM: célula madre linfomieloide. CMM: célula mieloide. L:Linfocito.

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también efectivo en defectos post-tímicos, ya que las llamadas hormonastímicas tienen capacidad madurativa sobre células T circulantes. Estos de-fectos finales en la cito diferenciación de la célula T, pueden ser tambiénmanipulables mediante linfoquinas, reemplazamiento enzimático o drogas.

Trasplante de médula ósea

La médula ósea contiene la célula madre pluripotente capaz de dife-renciarse en hematíes, linfocitos, fagocitos y plaquetas. Teóricamente estetratamiento puede proporcionar precursores de cualquiera de estas líneascelulares. Hasta el momento actual, este tratamiento se ha mostrado efec-tivo en la corrección de las ID celulares reseñadas en la tabla II. Algunosdefectos en las células fagocitarias como son la neutropenia congénita, laenfermedad granulomatosa crónica y el síndrome de Chediak-Higashi, tam-bién han sido tratados con éxito mediante el trasplante de médula.

La técnica de trasplante es sencilla, consistiendo en múltiples aspira-ciones de volúmenes pequeños de médula del donante, tras la hepariniza-ción de esta médula se infunde en el donante por vía intravenosa, a dosisvariables, pero en general de 1 a 5 x 10' células mononucleadas/Kg.

TABLA II

ID CON DEFECTOS EN LA INMUNIDAD CELULAR TRATADASCON EXITO CON TRASPLANTE DE MEDULA

ID combinada con defecto predominante en la célula TID combinada severa con deficiencia de ADAID combinada severa:

Disgenesia reticularCon células T y B bajasCon células T bajas y B normalesSíndrome del linfocito desnudo

Síndrome de Wiskott-AldrichHipoplasia cartílago-peloSíndrome de separación retrasada del cordón umbilical,defectuosa movilidad del neutrófilo y ausencia de produc-ción del interferón.

En la tabla III, tomada de Levinsky ( 4 ), se resumen los problemas queplantea el trasplante de médula ósea. Uno de los requerimientos esencialespara su éxito, es la compatibilidad en el sistema HLA, siendo indispensablela compatibilidgd i el 1QCPS D. En la revisión realizada por Kenny e Hit-

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TABLA III

PROBLEMAS DEL TRASPLANTE DE MEDULA OSEA(R. J. Levonsky 1983)

Antes de injertoCompatibilidad HLAAcondicionamientoEsterilización intestinalAcceso venoso (catéter de Hickman)

Posterior al injertoCuidado del paciente

Aislamiento protectorApoyo con hemoderivadosAlimentación intravenosaTratamiento de la infecciónProfilaxis de la G.V.H.

G.V.H. agudaG.V.H. crónica

zig ('), sobre 80 enfermos afectos de IDCS tratados con trasplante medu-lar, se comprobó que cuando existe compatibilidad HLA, A, B y D, el éxitoes de aproximadamente un 50 %. La compatibilidad única en el locus D,da un 27 % de resultados positivos, mientras que ningún enfermo sobre-vivió a trasplantes incompatibles.

El acondicionamiento del receptor no es necesario en enfermedadescomo la IDCS en que no existen linfocitos del receptor capaces de recha-zar a la médula donada, sí es obligatoria en otras ID en que se tiene quesuprimir una inmunidad celular residual, o al menos lo suficientementeintensa como por dar lugar al rechazo.

La esterilización intestinal y la utilización de accesos venosos paraalimentación parenteral, son medidas para combatir las frecuentes diarreasinfecciosas, así como para prevenir u obviar complicaciones como la posi-ble reacción injerto contra huésped (GVH). Este síndrome producido porel injerto de células T efectoras del donante en el receptor al que recono-cen como extraño, es una complicación obligada en los trasplantes no com-patibles que han prendido. La compatibilidad en el locus es esencial paraque no aparezca una GVH aguda y grave. La sintomatología de este cuadroagudo, que generalmente aparece entre los días 8 y 21 del post-trasplantese resume en la tabla IV. Una vez iniciada la GVH su tratamiento es difícil,utilizándose dosis intravenosas altas de metilprednisolona (30 mg/Kg/día)

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TABLA IV

SÍNTOMAS Y SIGNOS DE LA REACCION INJERTO CONTRAHUESPED AGUDA

FiebreEritema maculopapularDiarrea incoercibleHepatoesplenomegaliaEnteropatía pierde proteinasNeumoníaDisfunción hepática, ictericia, aumento enzimas hepáticasAplasia medularEosinofiliaUlceras en mucosa intestinal

y suero antilinfocítico. Incluso en trasplantes HLA, A, B y D compatibles,puede aparecer este síndrome, pero generalmente es transitorio y benignono necesitando tratamiento.

Desgraciadamente al ser hereditarias gran parte de estas ID celulareses infrecuente en la familia donantes compatibles (25 % de los hermanos).Por ello se han desarrollado una serie de métodos para prevenir la GVHen trasplantes de médula histoincompatible (tabla V). De todos ellos elmas prometedor parece ser el fraccionamiento de médula ósea con lectinade soja ( 6 ) • El objeto de esta técnica es depleccionar la médula de linfoci-tos T efectores de GVH, dejando en la fracción trasplantable células ma-dres incapaces de GVH pero con capacidad de reconstituir inmunológica-mente al receptor. El método, que es extremadamente laborioso, consisteen aglutinar la médula donada con lectina de soja que aglutina sólo a

TABLA V

METODOS DE PREVENCION DE LA GVH EN TRASPLANTESDE MEDULA FILA INCOMPATIBLES

Inmunosupresión del receptor con ciclosporina ATransfusión de ac. bloqueantes al receptorTratamiento del receptor con ac. monoclonales anti TDeplección de la médula de linfocitos T maduros

Fraccionamiento en gradientes de densidadTratamiento con lectina de soja

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células T maduras, la fracción no aglutinada se rosetea con hematíes decarnero y se centrifuga en un gradiente de Ficoll-Hypaque, con objeto deliberarse de las células que han roseteado (linfocitos T maduros, que nohayan sido aglutinados por la soja).

La reconstitución inmunológica del receptor de esta médula así mani-pulada es más lenta que con médulas no fraccionadas y en algún caso haaparecido GVH grave. De todas maneras, esta técnica es una esperanzareal para enfermos como ID celulares sin donante histocon-matible. Comodonante, se utiliza a uno de los padres, ya que este, al menos tendrá encomún con el receptor un 50 % de los haplotipos.

Nosotros hemos realizado un trasplante siguiendo esta metodología.Si bien el paciente falleció de infección a los 27 días post trasplante, tantoanalítica como necröpsicamente, se comprobó reconstrucción inmunoló-gica, siendo la GVH mínima y pasajera (') •

Trasplante de hígado fetal

Sus indicaciones se pueden considerar similares a las del trasplantede médula y su utilización en caso de no existir un donante compatible.El hígado fetal es rico en células madres linfoides, careciendo hasta la 12asemana casi por completo de células T efectoras de GVH. La utilización delhígado fetal previo a la 12a semana gestacional, no está completamenteexento de riesgo de GVH y tiene como inconveniente obvio la dificultadde encontrar una materia prima fresca, con alto grado de viabilidad celu-lar. El estado general del paciente sometido a este tratamiento, ha de seróptimo, ya que la reconstitución es lenta, tardando con frecuencia más deun año en aparecer signos de reconstitución. Generalmente es necesariomás de un trasplante y con frecuencia se reconstituye la línea T, no lográn-dose el injerto de linfocitos B del donante. Touraine, ha utilizado con fre-cuencia esta técnica con éxito (9.

Trasplante de timo

Utilizado en principio para tratar el síndrome de di George ( 2 3 ), pos-teriormente se ha utilizado en otras ID celulares como la IDCS, ataxia-telangiectasia ..., siendo su éxito variable (9. Su indicación princeps, siguesiendo el síndrome de di George, aunque los resultados obtenidos en estesíndrome son difíciles de evaluar, ya que esta enfermedad puede tener unarepercusión espontánea. En este tipo de trasplantes, se utiliza fundamen-talmente timo de origen fetal, ya que antes de la 12 semana gestacional,este órgano, está desprovisto de células T maduras capaces de iniciar laGVN. Los cultivos de epitelio tímico, se utilizan también por idénticas ra-zones. Estos timos fetales o cultivos de epitelio tímico, actúan diferencian-

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do a las células T mediante contacto con el epitelio y mediante la secreciónde hormonas tímicas.

Algún caso de IDCS y de ID predominantemente celulares, se han be-neficiado de este método, aunque estos casos pueden considerarse excep-ciones de la regla. Existen IDCS reconstituidas con trasplantes dobles detimo e hígado fetales, la razón de estos injertos dobles, se basa en la hipó-tesis de que en algunas IDCS por ausencia de célula madre linfoide, la fun-ción tímica se podría alterar secundariamente de forma irreversible (e).

Hormonas tímicas

Uno de los mayores problemas al tratar de hormonas tímicas y de ex-tractos purificados de timo, es que existen casi tantos como laboratoriosinvestigando en ellos. Hoy es evidente la pluralidad de las hormonas tími-cas cuya acción principal sería la maduración de células de la línea T, tantodentro del timo como en los tejidos linfoides periféricos.

El número de enfermos tratados con estas hormonas o extractos, estodavía escaso, lo que unido a la heterogeneidad de las ID celulares, elpleiotropismo de los factores tímicos y a la utilización por diversos inves-tigadores de diferentes preparados, hace difícil sentar unas bases terapéu-ticas definidas. De las series recogidas en literatura ( 1 0 12 ), así como denuestra experiencia en 9 casos, se puede avanzar que las hormonas tímicaspueden ser valiosas en algunos (escasos) enfermos afectos de IDCS, enciertas ID predominantemente celulares y fundamentalmente en el síndro-me de Di George.

Los resultados en la ataxia-telangiectasia y en el síndrome de Wiskott-Aldrich, son dudosos cuando no negativos. Una dificultad más en la evalua-ción del valor terapéutico de estas hormonas, reside en la no corresponden-cia entre acción in vitro e in vivo. En nuestra experiencia con IDCS, unode los casos que no respondió al extracto TP-1 in vitro, ha mostrado unasorprendente mejoría clínica y analítica tras su aplicación in vivo.

Factor de transferencia (FT)

Este factor descrito por Lawrence hace 40 años ( 13 ) y que tiene la pro-piedad de transferir la hipersensibilidad retardada específica de un donan-te inmune a un receptor no inmune, se obtiene mediante la dialización deextractos leucocitarios. Hoy sabemos que este dializado está compuestopor más de 15 sustancias biológicas, algunas inmunopotenciadoras inespe-cíficas o específicas, así como de algunas sustancias con efectos inmuno-supresores. Probablemente no existe tipo alguno de ID que no haya sidotratado con el FT. A la euforia terapéutica de los años 60 y 70, ha seguido

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una indiferencia o escepticismo actual. Probablemente sus indicaciones enID, queden reducidas a ciertos casos de candidiasis mucocutánea crónicay al tratamiento paliativo de un porcentaje cercano al 50 % de enfermoscon síndrome de Wiskott-Aldrich. En el trabajo dirigido por Spitler deseguimiento de 32 enfermos con este síndrome y que fueron tratados endoble ciego con FT, 44 % de los pacientes mejoraron con el tratamiento,pero estos enfermos eran los de mayor edad, lo que hace suponer un sis-tema inmune más conservado. Por otra parte el patrón de mortalidad no seve afectado por esta terapéutica ( 4).

En nuestra experiencia el FT puede ser útil asociado a quimioterapiaen enfermos con candidiasis mucocutánea crónica, especialmente en aque-llos con forma granulomatosa.

Interleukina-2

Este producto de activación de los linfocitos T, tiene una importanciacrucial en el brazo efector de la respuesta inmune. In vitro, es capaz dereconstituir la respuesta proliferativa a mitógenos en algunas ID con afec-tación celular ("), por lo que teóricamente, podría ser útil en algunas IDcelulares con defectos terminales en la diferenciación T. Recientementese ha logrado su producción en cantidad suficiente como para comenzarensayos clínicos, siendo aplicado en estos momentos a enfermos con elsíndrome de inmunodeficienzcia adquirida (SIDA).

Enzimas

En las ID predominantemente celulares por defectos enzimáticos dela vía de las purinas (deficiencia de adenosinodeaminasa y de purineAu-cleotidofosforilasa), las transfusiones de eritrocitos irradiados se ha em-pleado como medio de aportar las enzimas ausentes (") • Este procedimien-to es paliativo y en general no se logran reconstituciones in vivo, al menosperdurables. El procedimiento correctivo de elección en estos enfermos,es el trasplante de médula ósea.

Inmunofármacos

Es un campo relativamente joven, en el que hay más esperanzas querealidades. La teofilina in vitro es capaz de madurar células T en algunasID celulares, sin embargo in vivo, no se ha mostrado efectivo. El uso deinmunopotenciadores como el Levamisol y la Isoprinosina en las ID celu-lares primarias, ha sido decepcionante.

En algún caso se han logrado resultados terapéuticos de difícil eva-luación y que posteriormente han resultado transitorios (").

250

Conclusiones

Esta revisión rápida, tiene como objetivo único, el hacer una puestaal día del tratamiento de las ID celulares específicas. Los progresos eneste campo en los últimos arios, han sido importantes, pero faltan todavíamuchas respuestas definitivas.

El tratamiento de estos enfermos es complejo e incluye además deltratamiento eliológico o patogénico del que hemos tratado un importantetratamiento sintomático. El cuidado de la nutrición del paciente y la luchacontra el síndrome infeccioso de repetición, son de importancia extremapara la expectativa de vida de estos pacientes. Los tratamientos etiopato-génicos, deben efectuarse por inmunólogos clínicos y deben de iniciarse loantes posible. Por ello un diagnóstico temprano es esencial, ya que lasperspectivas de éxito en procedimientos como el trasplante de órganos in-munocompetentes, dependen en gran manera de un buen estado nutritivodel paciente y de la ausencia de infección.

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Plácenos reiterar nuestro agradecimiento a los Laboratorios gra-cias a los cuales fue posible el llevar a cabo esta Jornada Internacionalsobre Inmunodeficiencias:

BERNA

HOECHTS

IMMUNO, S. A.

LETI

MILES MARTIN

NESTLE

ORTHO

SERONO

WAN DER

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