Tratamiento de los Gliomas

de Bajo Grado

SEOM 2013

Carmen Balaña

Clasificación histológica gliomas de bajo grado (OMS 2007)

I II

ASTROCÍTICOS Astrocitoma subependimario de célula gigante

x

Pilocítico x

Pilomixoide x

Difuso x

Xantoastrocitoma pleomórfico x

OLIGODENDROGLIALES Oligodendroglioma x

OLIGOASTROCITICOS Oligoastrocitoma x

I(II) (II-IV)

Gliomas grado I

No infiltran” el parenquima cerebral vecino y sano

Resecables

“No recidivan”

“No progresan”

Tratamiento principal: CIRUGIA

Adyuvancia: NO

Astrocitoma subependimario de célula gigante

Astrocitoma pilocítico

Lesión quística con nòdulo mural

que capta contraste

5-6% de los gliomas Niños (el +fr) y adultos jovenes (22a) (tb ancianos) Cerebelo (85% de los astros en cerebelo), Desplaza y no infiltra cerebelo Se asocia a NF1 (nervio optico),30%, < fr que esporádico. 15-20% de las NF1

Astrocitoma pilocítico

Alteraciones moleculares AP

CONTEXTO

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

Mutacion/deleción gen neurofibromina (NF1) Deleción P16INK4a

LOH cr 10 (deleciónPTEN)

Activación de la cascada Ras

ESPORÁDICOʮ Ganancia cromosómica en 7q34 (BRAF) (60-80% Mutaciones activadoras en BRAFV600

Fusiones de BRAF con el gen KIAA1549 activación de la cascada MAPK (infratentoriales +niños) Activación que promueve el crecimiento clonogénico en las cel. progenitoras* (supratentoriales)

ʮ alteraciones diferentes según la localización:

¿Agresividad en a pilocítico?

Presencia de mitosis, aumento de MIB, proliferación vascular, atipia

Comportamiento + agresivo I II o III (ésto si necrosis)

No significado clínico (en principio)

AP afectacion leptomeníngea

• Rara pero posible.

• Pronóstico. Sup mediana 65m

– Sup a 1, 2,5 a: 81.1, 75,7 y 55,5%

– SLP a 1,2, 5 a: 69,3 , 66,5, 34,6%

• Pronóstico no influenciado x edad, genero, localización primaria y ser sincrónica o metacrónica.

• Útiles RDT Y QT

• No diferencias entre campos limitados de RDT o craneoespinal

Mazloom et al IJROBP 2012

• 6-14% de los pacientes con Esclerosis Tuberosa padecen ASCG O SEGA

•Casos esporádicos sin SEGA descritos (primera manifestación?)

Astrocitoma supependimario de cél gigante (SEGA)

SEGA: RADIOLOGÍA

• Neurocitoma central • Subependimoma • Meningioma • T Plexos coroideos

TSC1

TSC2

SEGA: complejo de la esclerosis tuberosa

117 patients were randomly assigned to everolimus (n=78) or placebo (n=39). 27

(35%) patients in the everolimus group had at least 50% reduction in the

volume of subependymal giant cell astrocytomas versus none in the

placebo group (difference 35%, 95% CI 15–52; one-sided exact Cochran-Mantel-

Haenszel test, p<0·0001)

… with inoperable SEGA

Gliomas grado II

Más infiltrativos

Resecables

“Recidivan”

“ Progresan” como bajo o alto grado

Tratamiento principal: CIRUGIA

Adyuvancia: SI SEGUN FACTORES PRONÓSTICO

ASTROCÍTICOS Pilomixoide

Xantoastrocitoma pleomórfico

Difuso

OLIGODENDROGLIALES Oligodendroglioma

OLIGOASTROCITICOS Oligoastrocitoma

Astrocitoma pilomixoide

• 10% de los tm previamente diagnosticados como AP

• 2/3 hipotálamo-chiasma

• Múltiples recurrencias y difícil control local.

Bhargava D, 2013

Xantoastrocitoma pleomórfico

Nòdulo mural superficial

Datos confusos en la literatura sobre el grado del tumor según

la presencia de mitosis, anaplasia y necrosis. La presencia de rasgos de agresividad

no significa que deba considerarse grado III-tratar como grado II.

Mutaciones BRAF (V600e): 66%

Gliomas grado II más frecuentes

• Astrocitoma difuso

• Oligodendroglioma

• Oligoastrocitoma

Características radiológicas: presentación

– Edat media

– Caraterísticas radiológicas en RMN

• Hipointensas en T1

– Edat media

– Caraterísticas radiológicas en RMN

• Hipointensas en T1

• No captan contraste en T1GD

Características radiológicas: presentación

– Edat media

– Caraterísticas radiológicas en RMN

• Hipointensas en T1

• No captan contraste en T1GD

• Hiperintensas en T2 y T2FLAIR

Características radiológicas: presentación

– Edat media

– Caraterísticas radiológicas en RMN

• Hipointensas en T1

• No captan contraste en T1GD

• Hiperintensas en T2 y T2FLAIR

– Calcificaciones en OD

– Captación discreta contraste en el OD

• Calcificaciones en la TAC en oligodendroglioma

Características radiológicas: presentación

SUPERVIVENCIA

OPTIMA

PRESERVACION FUNCION

NEUROLÓGICA Y COGNICIÓN

Tratamiento de los gliomas de bajo grado

¿Cirugia vs Observación?

• La cirugia mejora sintomas no controlados y la HT cerebral.

• Obtención de diagnóstico histológico (la imagen puede ser equivoca en el 40% de casos.

• El crecimiento conducirá a cirugías más extensas

• La cirugia precoz retrasa la aparición de los síntomas y el crecimiento del tumor

• Ventaja en supervivencia para la resección tumoral completa según datos retrospectivos

Pros observación

• Evolución indolente

• Posibilidad de complicaciones en un individuo mínimamente sintomático

• La cirugía no ha demostrado (ni demostrará) mejorar supervivencia en estudios randomizados

Pros cirugía

19,12,08 15,05,10 15,09,10

A pesar de la estabilidad la tendencia es de crecimiento constante (media

4,1mm/año)-los pacientes en observación requerirán cirugía de lesiones

más extensas.

Paciente en ensayo EORTC registrada sin tto hasta P que se confirma por volumetría

Intervención terapeútica

• HTA intracraneal

• Progresion radiológica rápida

• Epilepsia intratable

Intervencion inmediata

indudable

• Edad ≥40a

• Tamaño

• Cruzar línea media

• Estado mental afectado

• Localización elocuente

Intervención recomendada

• PET CON AMINOÁCIDOS (FENILALANINA)/ METIONINA +

• Crecimiento en los 6 primeros meses

Intervención recomendable

Cirugía en gliomas de bajo grado

• En estudios retrospectivos: mejor supervivéncia si > resección – Serie Mayo Clinic (13,6 años)

• >OS y PFS con cirugia completa o radical

• 50% de pacientes con cirugia de éste tipo libres de recurrencia a

los 10 a del diagnóstico. – Serie UCSF**: 216 resecables

• Resección 90%: supervivencia a los 5 y 8 años: 97 y 91%

• Resección <90%: 76 y 60% a los 5 y 8 años

• Menor transformación maligna si resección máxima y > SLP

• RTOG 9802: revisión RMN post op: menor recurrencias y > PFS si < enf residual post-quirúrgica

• <1cm: 26%

• 1-2 cm 68%

• > 2cm 89%. **Smith 2008, Shaw 2008

Beneficio aparente de la resección máxima y segura

Factores pronóstico bajo grado

• Supervivencia mediana 6 a (CI95% 5,1-7,5 ª) • Factores de mal pronóstico en el univariante

– Cefalea – Epilepsia – Alteraciones mentales – Alteraciones motoras – Déficits neurológicos – Afectación de > 1 lóbulo – Afectación ventrículos – ≥ 6cm – Atravesar la línea media – Histologia Astrocitoma – Afasia – Cirugía mínima

Selección de tratamiento adyuvante: agrupacion pronóstica Pignatti

Pignatti et al. JCO 2003

PUNTOS FACTOR

1 Edad ≥40 años

1 Tamaño≥6cm

1 Cruzar línea media

1 Ap:astrocitoma

1 Déficit neurológico*

Puntos Riesgo Supervivencia mediana

0-2 Bajo riesgo

7,8 años

3-5 Alto riesgo

3,6 años

Tratar si ≥ 3 puntos

* Crisis mal controladas

Radioterapia postoperatoria, evidencia eficacia

• EORTC 22845: 311p

» No RDT inmediata

• R: MEJOR PFS SI RDT, no EFECTO OS » 54 Gy 6 sem

• EORTC 22844: 379p » 45Gy 5 sem

• R: NO DIFERENCIAS EN LAS DOSIS » 59.4 Gy 6,6 sem

• RTOG/ECOG: 203 » 50.4Gy 28f

• R PEOR SI DOSIS ALTAS (no OS)* » 64.8Gy 36f

Karim et al. Shaw E et al. 2003

Evolución tras diagnóstico

• Pueden progresar como bajo grado o como alto grado (radiología, PET, biopsia)

• El rescate quirúrgico debe ser siempre considerado, especialmente si hay sospecha de cambio de gradación

• Si no han recibido radioterapia la opción en hacerla en la recidiva

• Si han recibido radioterapia: quimioterapia

Quimioterapia en gliomas de bajo grado recurrente

• Los gliomas de bajo grado responden al tratamiento quimioterápico.

• Entre las opciones de tratamiento están la temozolomida, o los alquilantes (entre ellos la combinación de procarbacina, lomustina y vincristina en la pauta PCV).

• La respuesta es lenta y se incorpora el término: respuesta minor (criterios RANO 2011)

• En ocasiones el beneficio está en el control de síntomas (crisis)

• La respuesta se mantiene y aumenta incluso al finalizar el tratamiento

Van den Bent. RANO LGG 2011

Opciones de la quimioterapia en primera línea

• Quimioterapia antes de la cirugia para reducir volumen y permitir una resección más amplia. No hay aún datos que refrenden las garantías de dicha opción

• Quimioterapia substituyendo radioterapia: EORTC trial: 22033-26033

– Preservación función cognitiva al postponer irradiación: resultados PRELIMINARES ASCO 2013

• Quimioterapia y radioterapia conjuntas

– Radioterapia + PCV

– Radioterapia + TMZ (ENSAYO FASE II (RTOG 0424 :ASCO 2013) ENSAYO ECOG E3FO5) FASE III,

Schiff, Cancer Investigation 2007

EORTC 22033-26033 LOW GRADE GLIOMA

Quimioterapia o radioterapia

EORTC 22033-26033: datos ASCO 2013

• Pacientes registrados 807, randomizados 477

• Primer análisis tras 246 progresiones

• Mediana de seguimiento 45,5 meses (42,3-47,2)

• Pacientes equitativamente distribuidos en cuanto a factores pronóscio Tratamiento

TMZ: 230p

mediana de ciclos 12

mediana ID>90% 85.6%

RT: 228p

mediana dosis 50.4Gy

Tto completado: 78.5%

Toxicidad EORTC 22033-26033

Tox≥G3: 9,4%

con TMZ

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN

Tratamiento HR (95%CI) Median (months) HR

RT 1.2(0,9-1,5)

47 (40-56)

TMZ 40 (35-44)

SUPERVIVENCIA TOTAL

Tratamiento HR (95%CI) Median (months) HR

RT 0,9 (0,6-1,3)

Not reached

TMZ 74 (69-N)

Resultados según estado 1p

Conclusiones EORTC 22033-26033

Conclusiones válidas

• Toxicidad leve

• PFS no diferencias

• Sup mediana no alcanzada

• Deleción 1p: factor pronóstico positivo independientemente del tratamiento

Datos pendientes

• Datos maduros de supervivencia

• Evaluación neurocognitiva

• Estudio calidad de vida

• Análisis molecualr 19q, MGMT, IDH1, estudio metilación genómico

Radioterapia y quimioterapia PCV

CIRUGIA QUIMIOTERAPIA RADIOTERAPIA

• 251p 1998-2002 randomizados a RT +/- PCV

• Seguimiento 5 años: No diferencies en supervivencia, si en SLP, pero les curvas se separan de nuevo a los 2 años .

• Pendiente de estudio de 1p/19q y IDH1

40-45% OD

32-31% OA

Radioterapia y Temozolomida

• RTOG 0424 (ASCO 2013) Fase II

– Obj P: Sup a 3años de pac con ≥3 factores de riesgo

al tratarlos con 54Gy+ TMZ concurrente+12 ciclos TMZ ady.

– 136 p, 129 elegibles

– Hipótesis:

• 43% aumento en sup mediana de 40,5m (Pignatti) a 57,9meses

• 20% de mejoría en sup a 3años del 54% (Pignatti) al 65%

– Resultados:

• mPFS 4,5 años, a 3años: 59,2% (95%CI: 50,7-67,8%).

• Sup a 3 años: 73,1% (en controles històricos 54% y por

encima la hipotesis del ensayo (65%)

-RTOG 0424 enfrentado a resultados EORTC 22033

RTOG 0424 / EORTC 22033

Fase III: Radioterapia y temozolomida

Carme Balaña ICO Germans Trias i Pujol David Schiff, Cancer Investigation 2007

ECOG E3F05. Phase III trial in LGG

Otros: Calidad de vida

• RxT asociada a >déficit cognitivo. Douw 2009

– Relacionado con el fraccionamiento (1,8 o 2 Gy/d)

– Anticonvulsivantes

• Esterilidad (PCV)

• Efecto sumatorio leucoencefalopatia (PCV, TMZ?)

• Los efectos adversos aumentan con el seguimiento 15a>10a>5A (niños)

– Ceguera

– Perdida auditiva

– Obesidad

– Hiperinsulinismo

– Déficit hormona crecimiento

– Hipotiroidismo

– Déficit ACT

– Déficit intelectual 34% vivos a los 5 años CI<85 (asociado con < edad al diagnóstico, shunts y epilepsia)

Pronóstico • Los pacientes ≥65 años tienen 30,5 veces más posibilidades de morir en el

primer año que los adultos jovenes y 18,2 veces más en el segundo año. Luego se estabilizan

• Los adultos 40-64, tienen 5,3 veces +de posibilidades de morir durante el primer año luego se estabilizan

• Todos 17 veces + posibilidades de morir que su grupo poblacional

Smoll et al. Neuro-Oncol 2012

Supervivencia a 10 años

Grupo edad

% Sup SMR años

<16 86 x20

16-39 86 x28

40-62 40 x16

≥65 14 x13

5037 p SEER

Seguimiento

• Según curvas de supervivencia:

– <40 años: tras cirugia*/- tto ady • Primera RMN+Visita en 6 meses

• Seguir cada año hasta los 10 años

– ≥40 años: tras cirugia*/- tto ady • visita y RMN cada 3 meses años 1-2

• Visita y RMN cada 6 meses años 3-5 y

• Seguir cada años hasta los 10 años

– Excepciones: resecciones subtotales, afectación tronco, inestabilidad clínica.

Smoll et al. Neuro-Oncol 2012

Ensayos EORTC 22844 Y 22845

Revisión centralizada

¿Rol de las alteraciones moleculares para elegir el tratamiento?

Actualmente solo tienen valor para el diagnóstico y el pronóstico pero no

para la selección de tratamiento.

A pesar de ello la NCCN incorpora las alteraciones moleculares a sus algoritmos

de tratamiento según riesgo

Hartmann 2010

• Ausencia de mutaciones IDH, P53 Y codeleción de 1p/19q

– Fenotipo infiltrante

– Insulares

– Mal pronóstico

– Metellus et al ASCO 2011

Alteraciones genéticas en exploración (explotación) en los gliomas bajo grado

Myung 2012

Algoritmo de tratamiento glioma de bajo grado Tratamiento

1 Progresión 1 Progresion 2,3,4...

0-2 Pignatti Control Cirugía y/o Radioterapia 50,4Gy focal o TMZ* (PCV?)

Radioterapia si no recibió TMZ o PCV

3-5 Pignatti Radioterapia 50,4Gy focal

Cirugía y/o TMZ* (PCV?)

TMZ o PCV (según tto previo y tiempo libre de tto)

TMZ PCV?

Cirugía y o Radioterapia

Estado de 1p/19q y MGMT puede decantar la opción de tto QT

Siempre y cuando el tumor siga siendo de bajo grado

Inhibidores de BRAF AP?, Everolimus en SEGA...

Gracias por la atención