La relevancia fundamental del estudio SIDNEY 2, publicado por

Ziegler y colaboradores en la revista Diabetes Care en noviem-

bre de 2006, es que se demuestra la eficacia del AT por va oral

en la polineuropata diabtica, evitando as los inconvenientes

de la va parenteral. El estudio corresponde a un estudio multi-

cntrico, clnico controlado y doble ciego, que incluy a 181

pacientes diabticos que recibieron alguno de tres esquemas

de AT por va oral (600, 1,200 o 1,800 mg/da) o placebo.

El tratamiento oral con cido tictico durante 5 semanas

mejor notablemente los sntomas neuropticos en la principal

forma de neuropata diabtica que es la polineuropata simtri-

ca distal. De las 3 dosis probadas, la dosis oral de 600 mg una

vez al da, al final del periodo de estudio, demostr ser la ms

conveniente al brindar eficacia similar a las otras dosificaciones

y menor perfil de eventos adversos; sin embargo, es importante

destacar que despus de la primera semana de tratamiento, la

dosis de 1,800 mg de AT fue la que ms rpido logr una dis-

minucin de los sntomas.

Con base en lo anterior, es conveniente recordar que en estu-

dios clnicos controlados, la poblacin de estudio es cuidadosa-

mente evaluada y el seguimiento es muy estrecho; en este

caso slo se realiz un seguimiento de 5 semanas de tra ta -

miento. En la prctica clnica cotidiana se debe considerar un

mayor tiempo de tratamiento, al menos por 12 semanas o ms,

dependiendo de la respuesta del paciente.

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Esta publicacin se distribuye gratuitamente entre la comunidad mdica como una cortesa de Bayer de Mxico, S.A. de C.V.Las opiniones vertidas en esta pieza son responsabilidad del editor y no reflejan el criterio del patrocinador. Impreso en Mxico, 2007.

El experto opina

IntroduccinAl menos 1 de cada 4 pacientes diabticos padece po -

lineuropata simtrica distal, lo cual representa un problema de

salud mayor. La polineuropata simtrica distal est asociada

con dolor neuroptico intenso y es responsable, tanto del incre-

mento de morbilidad como de mortalidad en estos pacientes.

El dolor neuroptico afecta a 16% de los pacientes diabticos

y ejerce un impacto sustancial en la calidad de vida. El dolor es

un sntoma subjetivo de gran importancia clnica, ya que a me -

nudo es lo que motiva al paciente a buscar asistencia mdica.

Por todo esto, el tratamiento farmacolgico del dolor crnico de

la polineuropata diabtica representa un gran reto para el

mdico tratante.

Basados en los mecanismos etiopatognicos de la polineu-

ropata diabtica sintomtica, han sido desarrolladas varias

propuestas teraputicas, incluyendo antioxidantes como el ci -

do tictico, para disminuir el estrs oxidativo aumentado; estos

medicamentos han sido desarrollados para influir favora ble -

mente en la fisiopatologa de la enfermedad y no slo para

aliviar el dolor. Es bien conocido que la normoglucemia no es

alcanzada en la mayora de los pacientes diabticos, de ah que

estos medicamentos puedan ofrecer la ventaja de ser efectivos

a pesar de la hiperglucemia persistente.

Un metaanlisis reciente que reuni 1,258 pacientes con po li -

neuropata simtrica distal sintomtica de cuatro estudios clnicos

aleatorios, el cual adems incluy el primer estudio de neuropata

diabtica sintomtica (SYDNEY), sugiri que el tra tamiento con

cido tictico administrado a dosis de 600 mg/da por va intra-

venosa durante 3 semanas, reduce el dolor, las parestesias y el

entumecimiento en un grado clnico significativo. Este efecto se

acompa de una mejora en los dficits neuropticos,

mostrando un potencial del medicamento para influir de mane -

ra favo ra ble en la neuropata subyacente.

No obstante, la experiencia con el tratamiento oral con cido

tictico no ha sido bien establecida salvo con un pequeo estu-

dio piloto oral (ORPIL), en el que se administr 600 mg de

cido tictico tres veces al da, logrando resultados prometedo -

res para el tratamiento de la polineuropata diabtica. Debido a

lo anterior, los autores de este artculo realizaron un estudio

El tratamiento oral con cido tictico mejora la polineuropata diabtica sintomticaEl estudio SYDNEY 2

aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, con bsqueda

de dosis, administrando durante 5 semanas un tratamiento oral

con cido tictico en tres dosis diferentes (AT600, AT1200 y

AT1800 mg una vez al da) des pus de una semana de lavado

con placebo (estudio SYDNEY 2).

ObjetivoEl propsito de este estudio fue evaluar los efectos del cido

tictico oral en los sntomas sensoriales positivos y los dficits

neuropticos de los pacientes diabticos con polineuropata

simtrica distal.

Diseo de la investigacin y mtodosEn este estudio multicntrico, aleatorio, doble ciego, controlado

con placebo, 181 pacientes diabticos en Rusia e Israel reci-

bieron una vez al da dosis orales de 600 mg (n = 45) (AT600),

1,200 mg (n = 47) (AT1200) y 1,800 mg (AT1800) (n = 46)

de cido tictico o placebo (n = 43) durante 5 semanas,

despus de una semana de lavado con placebo. El objetivo prin-

cipal fue evaluar los cambios desde el inicio del estudio con la

escala total de sntomas (TSS, por sus siglas en ingls), incluyen-

do la presencia, severidad y duracin de los 4 principales sn-

tomas de la neuropata: dolor punzante (lancinante), dolor que-

mante (ardor), parestesias y entumecimiento de los pies; los

objetivos secundarios del estudio incluyeron el anlisis de los

sntomas individuales de la TSS, la evaluacin de sntomas neu-

ropticos (NSC, por sus siglas en ingls), la cual depende de la

respuesta a 38 preguntas (debilidad muscular, preguntas 1-19;

sntomas sensitivos, preguntas 20-29, y sntomas autonmicos,

preguntas 30-38), y la evaluacin de la severidad de la neu-

ropata (NIS, por sus siglas en ingls), la cual incluye la valo-

racin de la fuerza muscular, reflejos de estiramiento muscular,

presin digital, vibracin, movilidad y posicin de la articulacin

y prueba de tocar o picar (pin-prick) el dedo gordo del pie, y la

valoracin global de la eficacia del paciente.

ResultadosDe los 181 pacientes asignados de forma aleatoria, un total de 15

sujetos (8%) descontinuaron el tratamiento y 166 completaron el

Comentado por el Dr. Carlos Cant Brito, Neurlogo, Departamento de Neurologa del Instituto Nacional de Ciencias

Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn, Mxico, D.F.

estudio. La mayor parte de los pacientes (12) que desconti nuaron

el tratamiento se debi a los eventos adversos: uno en el grupo

placebo, 0 en el grupo AT600, 5 en el grupo AT1200, y 6 en el

AT1800.

El promedio de la TSS no difera significativamente al inicio del

estudio entre los grupos de tratamiento y en promedio disminuy

4.9 puntos (51%) en AT600, 4.5 puntos (48%) en AT1200 y 4.7

puntos (52%) en AT1800 comparado con 2.9 puntos (32%) en

el grupo placebo (todos p 0.05 vs. placebo).

Los ndices de respuesta correspondientes (> 50% de reduccin

de la TSS) fueron de 62, 50, 56, y 26%, respectivamente.

Tambin se observ mejora significativa en los tres grupos de cido

tictico para el dolor punzante y el ardor, la NSC, y en la valoracin

global de eficacia del paciente. La NIS se redujo tambin en los gru-

pos tratados con cido tictico.

Los anlisis de seguridad mostraron un aumento dependiente de la

dosis de nusea, vmito y vrtigo para los grupos de cido tictico.

ConclusionesLos resultados del estudio SYDNEY 2 demuestran que el tra ta -

miento oral con cido tictico, durante 5 semanas, mejora los sn-

tomas sensoriales evaluados en el TSS de los pacientes con po -

lineuropata simtrica distal. El efecto global no dependi de la

dosis, al no haber diferencias en los cambios de la TSS entre todos

los grupos activos.

Se not una mejora significativa en la TSS en la primera semana

de tratamiento con AT1800 y despus de 2 semanas con AT600

y AT1200.

Entre los sntomas individuales de la TSS se observ una mejora

en el dolor, pero no en las parestesias y entumecimiento. Adems,

el cido tictico mejor la NSC y la NIS.

Los mecanismos de la rpida mejora, tanto de los sntomas como

de los dficits neuropticos, podran estar relacionados con el

mejoramiento del flujo sanguneo nervioso mediado por la accin

antioxidante del cido tictico.

En el estudio de irbesartn y cido tictico en disfuncin endotelial

(ISLAND), la administracin oral de 300 mg al da de cido ticti-

co en monoterapia y en combinacin con irbesartn (150 mg al

da), en pacientes con sndrome metablico, dio como resultado

un aumento significativo en la vasodilatacin de la arteria braquial

de 44 y 75%, respectivamente, mediante la mejora en la vasodi-

latacin inducida por xido ntrico, en comparacin con el trata -

miento de 4 semanas con placebo.

Los anlisis de seguridad revelaron, en general, un perfil de se gu-

ridad favorable para la dosis ms baja. Ninguno de los pacientes

con AT600 descontinuaron el estudio, mientras que con las dosis

ma yores 5 de 47 AT1200 (11%) y 6 de 46 AT1800 (13%) aban-

donaron el estudio debido a los eventos adversos que se presen-

taron durante el tratamiento.

El evento adverso ms frecuente fue un incremento de nusea

dosis-dependiente.

En resumen, este estudio demostr que la magnitud de la eficacia

del tratamiento oral una vez al da con cido tictico con dosis de

600-1,800 mg durante 5 semanas en los sntomas neuropticos,

es comparable con el resultado del tratamiento intravenoso con

600 mg/da durante 3 semanas, como se report previamente.

Cabe destacar que esta mejora es clnicamente significativa, con la

dosis de 1,800 mg al da, la cual se demuestra entre la primera y

segunda semana de tratamiento.

Debido a que las dosis mayores tienen como resultado el aumen-

to de los efectos colaterales gastrointestinales, 600 mg una vez al

da parece ser la dosis oral ms apropiada; sin embargo, la dosis

de 1,800 mg favorece una disminucin del TSS muy significativa

en la primera semana del tratamiento (figura 1).

Artculo original: Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyk PJ, Gurieva I, Low PA

et al. Oral treatment with -lipoic acid improves symptomatic diabetic poly -

neuropathy. Diabetes Care 2006; 29: 2365-2370.

ComentarioDr. Carlos Cant Brito

Neurlogo, Departamento Neurologa del Instituto Nacional de

Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn, Mxico, D.F.

La diabetes mellitus es la principal causa de neuropata a nivel mun -

dial. Se considera que hasta 50 a 75% de los diabticos desarro llan

neuropata despus de 5 a 10 aos de evolucin. La principal forma

de neuropata diabtica, la predominantemente sensitiva simtrica

y distal, es la responsable del pie diabtico e incrementa el riesgo

de amputacin; de hecho, se considera que es la responsable de

50 a 75% de las amputaciones no traumticas.

Para comprender la relevancia del estudio SIDNEY 2 y, por tanto,

del cido tictico, es importante sealar que entre los mltiples

factores que interactan en la patogenia de la neuropata diabti-

ca para dar lugar a la diversidad de patrones clnicos, destaca el

incremento en el estrs oxidativo. Evidencia experimental ha

demostrado que la formacin de los productos finales de glucosi-

lacin avanzada y la disfuncin mitocondrial como consecuencia

del aumento en la glucosa intracelular propician el incremento

del estrs oxidativo y la produccin de radicales libres, derivados

oxidativos que tienen la capacidad de daar molculas in tra -

celulares y contribuyen a la afeccin macrovascular en pa cien tes

con diabetes mellitus.

En la actualidad, el manejo de la neuropata diabtica es slo sin-

tomtico, sobre todo para mitigar las molestias de la neuro pata

dolorosa a base de carbamazepina, amitriptilina, gabapentina,

etctera.

Basados en los mecanismos etiopatognicos mencionados pre-

viamente, se han desarrollado nuevos enfoques teraputicos

incluyendo el efecto antioxidante del cido tictico (AT). El cido

-lipoico, tambin conocido como cido tictico, fue descubier-

to en 1937 por Snell y colaboradores y aislado por primera vez

por Reed y colaboradores. Se le han atribuido 4 propiedades

antioxi dantes: 1. capacidad quelante de metales, 2. habilidad

para reducir especies reactivas derivadas del oxgeno, 3.

habilidad pa ra regenerar antioxidantes endgenos, y 4. capacidad

para re parar el dao tisular oxidativo.

El efecto antioxidante benfico del AT en la mejora de los sn-

tomas y signos neuropticos se ha demostrado consistente-

mente en forma experimental y en varios estudios clnicos con-

trolados, principalmente por sus efectos sobre el estrs oxidativo,

por lo que se ha postulado que podra modificar en forma es -

pecfica la patogenia de la neuropata y no slo actuar como

tratamiento sintomtico. Sin embargo, la mayora de los estudios

publicados hasta ahora se basaban en la presentacin pa ren teral

del AT de 600 mg por va intravenosa.

En el metaanlisis de Ziegler y colaboradores se incluyeron los

cuatro ensayos clnicos controlados ms representativos del AT en

neuropata diabtica (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy

[ALADIN I, ALADIN III], Symptomatic Diabetic Neuropathy [SYD-

NEY 1] y Neurological Assessment of Thioctic Acid in Neuropathy

[NATHAN II]); se compar el AT en dosis de 600 mg al da en

infusin intravenosa por 3 semanas (con descansos los fines de

semana) versus placebo.

La poblacin estudiada incluy 1,258 pacientes y se demostr

que la tasa de respuesta favorable fue superior en los pacientes

tratados con AT (52.7%) en comparacin con aquellos tratados

con placebo (36.9%).

Adems, es importante mencionar el perfil de seguridad de este me-

dicamento, ya que la frecuencia de efec tos

colaterales del cido tictico com pa -

rado con placebo no fue significati-

vamente mayor en frecuencia o

intensidad.

Tamizaje

**

Figura 1. cido tictico en polineuropata diabtica11

10

9

8

7

6

5

4

3

TSS

(pun

tos)

Semana 0 Semana 1Lnea basal

Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5

Lavado Tratamiento

Placebo AT600 AT1200 AT1800

*

*

* *

Promedio de la puntuacin de TSS por semana durante el periodo de lavado con placebo y la fase aleatorizada doble ciego del estudio.*p < 0.05 para AT600, AT1200 y AT1800 vs. placebo; **p < 0.05 para AT1800 vs. placebo

Adaptado de Ziegler D. Diabetes Care 2006; 29: 2368.