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7° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular

Tratamiento del paciente con dislipemia Gerardo Damián Elikir Médico especialista en Clínica médica y certificado en Hipertensión arterial por la Academia Nacional de Medicina Médico, docente e investigador en Lípidos y aterosclerosis Director del Consejo de Aterosclerosis y Trombosis de la Sociedad Argentina de Cardiología Ex Presidente de la Sociedad Argentina de Lípidos

Objetivos • Conocer los objetivos del tratamiento normolipemiante • Establecer metas terapéuticas • Definir indicación de tratamiento farmacológico • Conocer fármacos disponibles y futuros

Contenidos Introducción ................................................................................................. 2 Modificaciones terapéuticas del estilo de vida ....................................................... 2

Tácticas y estrategias para una intervención eficaz .......................................................... 2 Nutrición ............................................................................................................... 3

Influencia de las intervenciones nutricionales ................................................................ 3 Cuestionario nutricional abreviado .............................................................................. 4 Selección de alimentos ............................................................................................ 5 Intervenciones para disminuir el sobrepeso ................................................................... 5 Técnicas de elaboración .......................................................................................... 6 Alimentos funcionales ............................................................................................. 6 Suplementos nutricionales y nutracéuticos .................................................................... 6

Actividad física ....................................................................................................... 6 Cesación tabáquica .................................................................................................. 7 Factores psicosociales .............................................................................................. 8

Tratamiento farmacológico de las dislipemias ........................................................ 8 Estatinas ............................................................................................................... 8

Efectos sobre el perfil lipídico ................................................................................... 9 Efectos no lipídicos de las estatinas ........................................................................... 10 Utilidad de las estatinas ........................................................................................ 10 Uso .................................................................................................................. 10 Efectos adversos .................................................................................................. 10 Interacciones farmacológicas ................................................................................... 11

Fibratos ............................................................................................................... 11 Uso de fibratos ................................................................................................... 12 Efectos adversos .................................................................................................. 12

Niacina ................................................................................................................ 13 Ácidos grasos omega-3 ............................................................................................. 13 Resinas de intercambio iónico .................................................................................... 14 Ezetimibe ............................................................................................................. 14 Otros agentes que actúan sobre el transporte intestinal de colesterol .................................. 15

Táctica hipolipemiante .................................................................................. 16 Hipercolesterolemias ............................................................................................... 16 Dislipemias mixtas .................................................................................................. 16 Dislipemias con disminución de C-HDL ......................................................................... 17 Hipertrigliceridemias severas .................................................................................... 17

Seguridad y tolerancia del tratamiento normolipemiante ....................................... 17 Adherencia ................................................................................................. 18 Conclusiones ............................................................................................... 18 Bibliografía ................................................................................................. 19

7° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular Agosto 2012-Agosto 2013–Evaluación del paciente con dislipemia

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Introducción

La finalidad del tratamiento de las dislipemias es la disminución de la morbimortalidad total de causa cardiovascular y la prevención de la pancreatitis aguda asociada a la hipertrigliceridemia. Por este motivo, al momento de considerar el tratamiento normolipemiante se seleccionan aquellas intervenciones que han demostrado su eficacia para la prevención de eventos. El tratamiento de las dislipemias se implementa mayormente en forma escalonada. El primer paso es la implementación de modificaciones terapéuticas del estilo de vida (MEV). Estas incluyen medidas nutricionales, optimización del peso corporal, realización de ejercicio, cesación tabáquica y control de los factores psicosociales (estrés, aislamiento social, ira, depresión y otros). Además de mejorar el perfil lipídico alterado, y muchas veces ser suficientes para normalizarlo, estas medidas son beneficiosas en sí mismas para la salud de las personas. Algunos pacientes también necesitarán el agregado de fármacos normolipemiantes para alcanzar las metas. Por su probada eficacia clínica en la reducción de la incidencia de enfermedad coronaria, las estatinas son consideradas los fármacos normolipemiantes de primera elección. Algunos individuos con hipercolesterolemias severas pueden requerir un segundo o un tercer fármaco y sin lograr alcanzar valores lipídicos normales. En los individuos con hipertrigliceridemias severas existe el riesgo de pancreatitis y en estos casos los fibratos tienen el papel principal. La niacina, la colestiramina, el ezetimibe y los ácidos grasos omega 3 se utilizan en ciertos pacientes que requieran una combinación de fármacos para alcanzar las metas lipídicas y lograr los objetivos terapéuticos. Dos nuevos fármacos normolipemiantes, lomitapide y mipomersen, se han aprobado recientemente en Estados Unidos para su uso, y a finales de mayo de 2013 el lomitapide también fue aprobado en Europa. Por el momento están reservados para pacientes con hipercolesterolemias severas que no responden en forma suficiente a la terapéutica habitual. Hay en etapa avanzada de su desarrollo otras novedosas herramientas terapéuticas que actúan por diferentes mecanismos. Estamos a la espera de la evidencia que sustente su eficacia clínica para ser utilizados ampliamente en los pacientes con dislipemia.

Modificaciones terapéuticas del estilo de vida Tanto por su influencia sobre los factores de riesgo como por otros efectos, los alimentos que consumimos, la cantidad de actividad física que realizamos, la exposición a contaminantes y la disposición anímica determinan en gran medida nuestra calidad de vida y longevidad (Rosamond, 2008). Las personas cuyos hábitos relacionados con el estilo de vida son más saludables viven más años. La consulta médica es una oportunidad para inducir modificaciones de estas conductas en todas las personas.

Tácticas y estrategias para una intervención eficaz El tratamiento del individuo con dislipemia comienza con la implementación de modificaciones terapéuticas del estilo de vida. Es natural que nuestras intervenciones queden involucradas en los comportamientos y hábitos de los sujetos. Los sustentan creencias y costumbres muy arraigadas e involucran las libertades individuales. No es de extrañar que el paciente oponga resistencia al cambio y sea difícil motivarlo en esta empresa. La misma resistencia al cambio origina que el paciente atribuya las dificultades al ámbito que lo rodea. En el consultorio es común escuchar frases como “no tengo tiempo de cuidarme”, “llego cansado a casa” o “la nutricionista me pide imposibles”, por citar sólo ejemplos de la consulta.


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La adherencia a los tratamientos basados en cambios del estilo de vida es de alrededor del 30%. Estos problemas son más difíciles de abordar con los pacientes si se considera al sujeto como “paciente incumplidor”. Para quienes busquen un enfoque más efectivo, existen estrategias estructuradas con intervenciones breves, que pueden ser herramientas útiles para alcanzar los objetivos terapéuticos y mejorar estas cifras (Tabla 1).

Tabla 1

Rastreo e intervenciones para modificar hábitos del estilo de vida (adaptado de Daeppen, 2003)

Introducir el tema Rastrear hábitos perjudiciales

Informar riesgos Evaluar disposición al cambio (Prochaska)

Estimular al paciente a establecer objetivos

Para fomentar la participación activa del paciente se puede utilizar la entrevista motivacional descripta por W. Miller y S. Rollnick, que utiliza preguntas abiertas y una escucha reflexiva. Este enfoque es diferente de otras formas de entrevista donde hay oposición entre los puntos de vista del médico y del paciente, la cual genera resistencia, que es un obstáculo importante para el cambio.

Nutrición

El plan nutricional del paciente con dislipemia tiene los siguientes objetivos:

• Normalizar el perfil lipídico o Mantener los niveles de colesterol total < 200 mg/dl o Disminuir los niveles de colesterol LDL (C-LDL) o Aumentar los niveles de colesterol HDL(C-HDL) o Mantener los niveles de triglicéridos (TG)< 150 mg/dl

• Mantener o normalizar el peso corporal. Evitar el desarrollo de sobrepeso • Evitar la aparición de otros factores de riesgo cardiovascular • Disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares

Se han realizado diversos estudios acerca del efecto de la nutrición sobre la salud cardiovascular. Las intervenciones ensayadas evaluaron por un lado los efectos de ciertos nutrientes específicos, como grasas saturadas, colesterol y otros, y por otro lado los efectos de una intervención nutricional más general (patrón): dieta vegetariana, dieta mediterránea, consumo de pescados, etc. Sobre la base de esta evidencia, revisada ampliamente en diferentes guías de prevención, se ha desarrollado un núcleo de recomendaciones compartido mayormente por las principales entidades científicas, expresado en sus diferentes guías (NCEP, 2002; Consenso Argentino de Lípidos, 2006; Catapano, 2011, Perk, 2012; Anderson, 2013). A continuación, se analizan los principales lineamientos siguiendo el esquema actual.

Influencia de las intervenciones nutricionales Existe una fuerte evidencia que demuestra que los factores dietarios influencian la aterosclerosis, ya sea por efecto directo como a través de la modificación de los niveles lipídicos, la presión arterial o los niveles de glucemia. Los efectos de los nutrientes pueden diferir entre las personas. Esta variabilidad en la respuesta puede deberse a diferencias en la adherencia al tratamiento y también a determinantes genéticos que influencian la respuesta individual. Ejemplo de esto último lo observamos con los polimorfismos genéticos de apoE que influencian la respuesta hipocolesterolemiante a la reducción de la ingesta de colesterol y también el efecto variable del consumo de alcohol sobre los niveles de C-HDL. En este sentido los avances en nutrigenómica permitirán en un futuro la individualización de las recomendaciones nutricionales.


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En las Tablas 2, 3 y 4 se observa el impacto de diferentes nutrientes sobre el perfil lipídico.

Tabla 2 Intervenciones nutricionales que reducen los niveles de colesterol total y de colesterol LDL

(Modificado de Capano, 2011) Intervención nutricional Magnitud del efecto Reducción de la ingesta de grasas saturadas Reducción de la ingesta de grasas trans Incorporación de alimentos con fitoesteroles

+++

Reducción de la ingesta de colesterol dietario Aumento de la ingesta de fibra dietaria

++

Reducción del exceso de peso corporal Incorporación de proteína de soja +

Tabla 3

Intervenciones nutricionales que reducen los niveles de triglicéridos (Modificado de Capano, 2011)

Intervención nutricional Magnitud del efecto Reducción del exceso de peso corporal Reducción del consumo de bebidas alcohólicas Reducción de la ingesta de mono y disacáridos

+++

Reducción de la ingesta total de carbohidratos Utilización de suplementos de omega-3 ++

Reemplazo de grasas saturadas por grasas (mono o poli) insaturadas +

Tabla 4 Intervenciones nutricionales que aumentan los niveles de colesterol HDL

(Modificado de Capano, 2011) Intervención nutricional Magnitud del efecto Reducción de la ingesta de grasas trans +++ Reducción del exceso de peso corporal Reducción de la ingesta de carbohidratos y reemplazo por grasas (mono o poli) insaturadas Consumo moderado de bebidas alcohólicas

++

Aumento de la ingesta de fibra dietaria Reducción de la ingesta de mono y disacáridos

+

Cuestionario nutricional abreviado Existen diferentes herramientas para evaluar la nutrición de los pacientes, desde sencillos cuestionarios hasta más complejas herramientas de valoración nutricional. Un cuestionario nutricional abreviado, denominado CAGE por sus siglas en inglés, resulta muy útil para identificar en forma sencilla aquellos pacientes que más necesitan de una intervención nutricional. Este cuestionario, disponible en la versión completa del ATP III, identifica rápidamente mediante cuatro preguntas simples a los pacientes que consumen una cantidad excesiva de grasas saturadas y colesterol (Tabla 5).

Tabla 5 Preguntas CAGE* para evaluar la ingesta de grasas saturadas y colesterol (NCEP,2002)

• Queso y otras fuentes de grasa proveniente de los lácteos • Carnes y otras fuentes de grasa proveniente de animales u otras fuentes • Comidas ricas en grasa provenientes de comercios (restaurante y delivery) • Consumo extra de productos comerciales ricos en grasa *CAGE: C cheese, A animal fat, G got it away, E eat (extra) high-fat commercial products


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Selección de alimentos Verduras y frutas: deben integrarse a todas las comidas una selección colorida y lo más amplia posible, crudas o con poca cocción. Evitar en lo posible la separación de sus cubiertas, hollejos y cáscaras que contienen componentes saludables. En las frutas enteras, los azúcares simples se encuentran acompañados de fibras, que es la forma preferencial de ingerirlos. Se recomienda consumir más de cinco porciones de vegetales no amiláceos por día (hortalizas y frutas). Almidones: se recomienda la ingesta de cereales variados e integrales (arroz, avena, cebada, trigo, maíz y centeno) y de legumbres (soja, porotos, arvejas, lentejas, garbanzos, etc.), tubérculos y pastas integrales sin grasas. Si se consumen productos de panificación, preferir aquellos elaborados con granos enteros y semillas y sin grasas trans (aceites vegetales parcialmente hidrogenados). Conviene reducir el consumo de galletitas, masas listas para usar, facturas, panes lacteados y productos para copetín, tanto por su alto contenido de grasas y sodio. Carnes: conviene elegir cortes magros y consumirlos en cantidades moderadas incluyendo pescados, (blancos y azules, fuente de ácidos grasos omega-3 de origen marino) idealmente tres veces por semana. Como opción de intercambio ocasional, mariscos y moluscos. Entre los cortes de carne roja (vaca y cerdo), se recomienda cuadrada, nalga, peceto, cuadril, bife angosto y bola de lomo. Con respecto a la carne de ave, preferir la pechuga y consumirla libre de piel y de grasa. En cuanto a los fiambres, hay algunos bastante magros como son el lomito, el pastrón y el jamón cocido o crudo, aunque conviene reducir en la medida de lo posible el consumo de fiambres en general, salchichas, embutidos y vísceras por su alto contenido de sodio y nitritos. Huevos: las claras son una excelente fuente de proteínas y se pueden consumir dos o tres yemas por semana. Lácteos: incluir diariamente leche y yogur totalmente descremados (0%), si es posible con el agregado de fibra, de fitosteroles o de ácidos grasos omega-3. Los quesos untables con un contenido de grasa entre 0 y 5% pueden utilizarse como reemplazo de grasas untables o de cremas en la preparación de comidas. Respecto de los quesos semiduros y duros, se aconseja reducir su consumo al mínimo y elegir los productos con menor tenor graso dentro de cada variedad, preferentemente con un contenido de grasa inferior al 15% y reducidos en sodio. Sustancias grasas: debe darse preferencia a las de origen vegetal, como el aceite de oliva, de girasol, de canola y de soja, así como a la palta, frutas secas (almendras, nueces y avellanas) y aceitunas, todos alimentos que aportan ácidos grasos monoinsaturados. En caso de usarse aderezos, preferir los de elaboración casera o elegir aquellos que contengan grasas insaturadas y de origen vegetal. Bebidas alcohólicas: la ingesta diaria no debe exceder de una o dos medidas (en mujeres y hombres, respectivamente). Cada medida contiene 15 g de etanol y equivale a una copa de vino (150 ml), una lata chica de cerveza (300 ml) o media medida de whisky (30 ml). Dado el potencial de abuso y ciertos riesgos derivados de su consumo, el incentivo de la ingesta de alcohol está controvertido.

Intervenciones para disminuir el sobrepeso Las medidas dietéticas útiles para reducir la masa grasa requieren la disminución de la ingesta calórica. Se obtienen mejores resultados a mediano plazo con las dietas que crean un déficit calórico moderado, 500-1000 Kcal por día, que con las dietas extremadamente reducidas en calorías. En individuos con obesidad o sobrepeso (Índice de Masa Corporal, IMC >27 Kg/m2) y factores de riesgo asociados como la dislipemia, pueden utilizarse fármacos contra la obesidad. El orlistat es un inhibidor de las lipasas gástrica y pancreática que altera la digestión y ulterior absorción de la grasa intestinal. La pérdida de peso que se obtiene mediante la malabsorción de las grasas junto con una dieta hipocalórica y reducida en grasas, mejora la insulinorresistencia y la dislipemia. La pérdida de peso corporal es variable y se mantiene mientras continúa el tratamiento. (Torgerson, 2004)


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Los pacientes que no responden en forma adecuada al tratamiento, o cuyo IMC es > 40 Kg/m2 o se encuentra entre 30 y 40 Kg/m2 y está asociado a comorbilidades, son candidatos a tratamientos quirúrgicos de la obesidad. Existen diferentes técnicas quirúrgicas como el by-pass gástrico con Y de Roux, la banda gástrica vertical, la banda gástrica ajustable y la derivación biliopancreática. Estos pacientes conviene que sean evaluados por un equipo transdisciplinario.

Técnicas de elaboración Son preferibles las técnicas de hervido, cocción por vapor, grillado (plancha acanalada o parrilla) y horno, empleando caldos o envolturas tipo papel o bolsas especiales para cocinar, de forma tal de evitar el agregado de materia grasa en exceso. Para la cocción de los alimentos se recomienda evitar el uso de aceites fácilmente oxidables (girasol, maíz) y la exposición de las grasas al calor excesivo, principalmente el fritado, debido a que este método favorece la lipoperoxidación, que originan derivados químicos cuya ingesta no es conveniente.

Alimentos funcionales Son alimentos que proveen beneficios para la salud más allá de sus propiedades nutricionales. En el caso de las dislipemias, los componentes con efectos hipocolesterolemiantes definidos son los fitoestanoles, algunos productos derivados de la soja y la fibra viscosa. Los fitoestanoles y fitoesteroles reducen la absorción intestinal de colesterol que resulta en reducción de colesterol total y C-LDL. La ingesta de 2 a 3 g/d de fitoestanoles puede reducir los niveles de colesterol entre 10 y 20% en un amplio rango de individuos (Katan, 2003). En la Argentina se los encuentra en margarinas, leches, yogures y panes. Los productos derivados de la soja, en especial la proteína, consumidos dentro de una dieta reducida en grasas saturadas, puede reducir el riesgo de enfermedad coronaria a través de la reducción en los niveles de colesterol plasmático. Diez a cuarenta gramos de proteína de soja al día, en forma de porotos, texturizado o preparados, reducen 10% los niveles de colesterol. La fibra soluble también ha mostrado reducir los niveles de C-LDL. Su ingesta en alimentos como legumbres, frutas, hortalizas y salvado de avena disminuye el efecto de las sales biliares y modifica la digestión de alimentos ricos en grasas. De esta manera, aumenta la excreción de esteroles fecales y la síntesis de novo de ácidos biliares, lo cual finalmente se traduce en una reducción del 3 a 5% en los niveles de C-LDL y en otros importantes beneficios sobre el aparato digestivo.

Suplementos nutricionales y nutracéuticos Existen diversos medicamentos que contienen extractos y sustancias de origen vegetal que son utilizados en forma de suplementos. Algunos de ellos, como el policosanol, la levadura roja de arroz, el aceite de chía, los fitoesteroles y el aceite de pescado han sido ensayados en mayor o menor grado y difieren en cuanto a la robustez de la evidencia sobre sus anunciados beneficios. Tal como se hace con las demás intervenciones dirigidas al tratamiento de las dislipemias, al momento de evaluar su utilidad en cada paciente particular hay que considerar la dosis efectiva, los efectos adversos, las interacciones con otros medicamentos, sus costos y el grado de evidencia disponible.

Actividad física Está bien establecido que el sedentarismo es un factor de riesgo independiente de cardiopatía isquémica y que la práctica regular de actividad física tiene efectos favorables sobre los factores de riesgo aterogénicos clásicos:

• mejora el perfil lipídico • disminuye la presión arterial • previene la aparición de la diabetes tipo 2 a través de la disminución de la resistencia a

la insulina • se asocia con un menor consumo de tabaco


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Las personas físicamente activas tienen menos enfermedades cardiovasculares, HTA, diabetes mellitus, osteoporosis, obesidad, cáncer, ansiedad y depresión. Los niveles lipídicos mejoran con la actividad física de resistencia y también con los ejercicios de fortalecimiento que aumentan la masa muscular y contribuyen a aumentar el gasto metabólico basal (William, 2002) (Tabla 6). Toda persona sana entre 18 y 65 años de edad debería realizar 30 minutos de actividad física de moderada intensidad durante la mayoría de los días de la semana (Haskell, 2007; Catapano, 2011). De acuerdo con sus preferencias, puede realizarla en un bloque continuo o en forma fraccionada (por ejemplo: tres bloques de 10 minutos). También es adecuada la realización de actividad física más vigorosa durante un mínimo de 20 minutos, tres veces por semana. Se recomienda la combinación de ejercicios aeróbicos (caminata, bicicleta, natación y remo) con ejercicios de resistencia muscular y de flexibilidad (Consenso Corazón y Deporte, 2007).

Empezar es el primer paso, mantenerse activo es el mayor desafío. Discuta con su paciente las metas a alcanzar y establezca objetivos realistas de corto y de largo plazo. Registre los esfuerzos y recompense los avances

Cesación tabáquica Además de considerarse un problema de salud en sí mismo, el consumo de tabaco afecta negativamente el perfil lipídico (disminución del C-HDL) y la cesación tabáquica es un objetivo del tratamiento del paciente con dislipemia. Por otro lado, en los fumadores activos se exigen metas de C-LDL más bajas. Las acciones destinadas a disminuir el daño por el tabaco incluyen:

• Prevenir el inicio del consumo de tabaco en todas las personas • Alentar la cesación tabáquica de los fumadores activos • Evitar la inhalación del humo de tabaco de segunda mano (tabaquismo pasivo)

El enfoque del tratamiento del tabaquismo incluye la evaluación de la motivación para dejar de fumar (estadios de Prochaska) y de la dependencia a la nicotina (cuestionario de Fagerström) y la aplicación de las intervenciones adecuadas a las posibilidades de cada individuo (Guía Nacional de tratamiento de la adicción al tabaco, 2005). Cada consulta del paciente es una oportunidad para aconsejarle que deje de fumar. Las intervenciones breves son efectivas y ayudan al paciente a planear la cesación tabáquica. Podemos proveer consejo práctico y recomendar el uso de fármacos aprobados para uso en tabaquismo: bupropión, sustitutos de nicotina y vareniclina. El seguimiento, el apoyo con material gráfico y algunas técnicas psicológicas aumentan las posibilidades de sostener la abstinencia.

Tabla 6 Efecto de la actividad física sobre le perfil lipídico

Componente lipídico Efecto Colesterol Total y Colesterol LDL Triglicéridos Colesterol HDL Lipoproteína (a)


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Es responsabilidad del fumador proteger a las personas que lo rodean, en especial a niños y a mujeres embarazadas, de la inhalación pasiva del humo que genera.

Factores psicosociales En el último tiempo se ha acumulado evidencia de la relación existente entre enfermedad cardiovascular y factores psicosociales como depresión, ansiedad, aislamiento social, ira, estrés y otros (Rosengren, 2004). Además de actuar como desencadenantes de eventos cardiovasculares agudos, hecho bien documentado para el estrés psicosocial y la ira, muchos de estos factores influyen en el modo que los individuos consideran el tratamiento de los factores de riesgo. La depresión y el aislamiento social afectan la adherencia a los tratamientos y la persistencia de síntomas depresivos luego de un IAM se ha asociado con mayor recurrencia de nuevos episodios. La relación entre los trastornos cardiovasculares y el funcionamiento psicoafectivo se muestra compleja y expone las posibilidades de una dimensión terapéutica más amplia que nos habilita para establecer estrategias de intervención más integradoras. Existen cuestionarios sencillos para identificar sujetos con depresión, ansiedad y otras situaciones psicosociales, como la Escala de depresión de Montgomery y la Escala de Ansiedad y Depresión (HADS). Tanto las estrategias de intervención orientadas según las características de cada individuo como el tratamiento de estas condiciones contribuyen a mejorar la salud de nuestros pacientes.

Tratamiento farmacológico de las dislipemias

La finalidad del tratamiento normolipemiante es la reducción de la morbi mortalidad de causa cardiovascular y la prevención de la pancreatitis aguda asociada a la hipertrigliceridemia. El C-LDL es el principal objetivo terapéutico para la prevención cardiovascular y las estatinas son los fármacos de primera elección por su probada eficacia clínica en un rango amplio de pacientes. Sin embargo, a pesar del tratamiento con estatinas, algunos pacientes persisten con un riesgo residual inaceptablemente elevado, principalmente debido a la coexistencia de alteraciones en los niveles de TG y de C-HDL y en los casos severos de hipercolesterolemia que no responden satisfactoriamente a la medicación. En los próximos apartados revisaremos cada grupo de medicamentos y veremos las opciones terapéuticas a considerar en estos casos.

Estatinas Las estatinas son los fármacos normolipemiantes más usados en la actualidad y su beneficio clínico ha sido demostrado en un amplio contexto de pacientes (4S Group, 1994; Shepherd, 1995; MRC/BHF, 2002; Colhoun, 2004). El efecto principal de las estatinas es la reducción de los niveles de C-LDL. Sus beneficios también estarían relacionados con los llamados “efectos pleiotrópicos” independientes de la modificación de los niveles lipídicos. El principal mecanismo de acción de las estatinas es la inhibición competitiva de una enzima clave en la síntesis de colesterol, la reductasa de hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA reductasa). Como consecuencia, se reducen los niveles intrahepatocitarios de colesterol y aumenta en forma compensadora la expresión hepática de los receptores para las lipoproteínas de baja densidad (LDLR). Con mayor número de receptores, el hígado capta más lipoproteínas del plasma y así se reducen las LDL circulantes. Este es en definitiva el mecanismo último por el que disminuyen los niveles plasmáticos de colesterol (Wood, 1999). Las estatinas también afectan la función de otras


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enzimas que actúan sobre la absorción de colesterol intestinal y la síntesis de sales biliares contribuyendo con su efecto hipocolesterolemiante. Las estatinas también disminuyen los niveles de TG y aumentan discretamente los niveles de C-HDL por mecanismos relacionados con la modulación de la síntesis de lipoproteínas vía SREBP-1. La eficacia de cada una de estos efectos varía entre los diferentes miembros de esta clase.

Efectos sobre el perfil lipídico

Si bien el efecto más notorio de las estatinas es la disminución del C-LDL, estos fármacos modifican en forma favorable los cuatro componentes del perfil lipídico: Efecto sobre CT y C-LDL Es el principal efecto de las estatinas. La eficacia hipocolesterolemiante de una dosis máxima varía entre el 24% y el 60%, según el fármaco. La mayor parte del efecto es alcanzado con la dosis inicial y por cada duplicación de dosis se consigue aproximadamente un 6% adicional de disminución de C-LDL, lo que se conoce como la “regla del seis por ciento”. Este escaso incremento del efecto obtenido con cada aumento de dosis que se aprecia en la zona aplanada de la curva dosis respuesta lleva al uso preferencial de las estatinas más potentes.

Efecto sobre TG El efecto de las estatinas sobre los niveles de TG es mayor a medida que los niveles de TG son más elevados y cuanto mayor sea su eficacia hipocolesterolemiante. Esto hace que las estatinas de mayor eficacia, como son la rosuvastatina, la atorvastatina y la simvastatina sean las más efectivas para tratar las hiperlipemias mixtas. En los pacientes con hipertrigliceridemias severas (TG ≥ 500 mg/dl), las estatinas resultan insuficientes para normalizar los niveles de TG y son totalmente inefectivas en las hiperquilomicronemias, debiéndose usar en estos casos otros fármacos hipolipemiantes como son los fibratos o la niacina. Efecto sobre el C-HDL Las estatinas elevan los niveles de C-HDL entre un 5% y un 15% y este efecto se incrementa con el aumento de la dosis en la mayoría de los fármacos de este grupo, con la excepción de atorvastatina con la cual se observa menor incremento de C-HDL a medida que se usan dosis mayores. Este efecto podría deberse a aumento de la actividad del receptor hepático SR-BI. Este receptor capta el colesterol proveniente de las HDL y el aumento de su actividad incrementa la eficacia del transporte reverso de colesterol (ver “Receptores de lipoproteínas” y “Depuración hepática del colesterol esterificado”, en el módulo sobre características, fisiología y acciones biológicas de los lípidos y lipoproteínas). Alrededor del 10% de los sujetos bajo tratamiento con estatinas persisten con C-HDL disminuido (uno de los componentes del riesgo residual) y puede agregarse niacina o fibratos para normalizar el perfil lipídico. En la actualidad se encuentran disponibles seis clases diferentes de estatinas, las cuales difieren en sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas. La Tabla 7 muestra el rango de dosis y la eficacia normolipemiante de cada una de las estatinas disponibles

Tabla 7 Rango de dosis y eficacia máxima de las estatinas

Droga Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Fluvastatina Rosuvastatina Rango de dosis

(mg) 10-80 10-40 10-80 10-80 20-80 5-40

Colesterol LDL (mg/dl) 31 34 41 50 25 55

Triglicéridos (mg/dl) 16 24 18 29 10 26

Colesterol HDL (mg/dl) 9 12 12 6 8 10


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Efectos no lipídicos de las estatinas

Las estatinas tienen efectos independientes de la modificación lipídica que se conocen como “efectos pleiotrópicos”. Este término se utiliza en genética para describir las expresiones fenotípicas múltiples que ocurren como consecuencia de la expresión de un par de genes. Por analogía, el término señala los múltiples efectos que poseen estos fármacos. Algunos de estos efectos ocurren por la disminución en la síntesis de mevalonato, producto de la inhibición de la HMG CoA reductasa. El mevalonato, además de ser un precursor en la síntesis del colesterol, es un precursor de otros compuestos denominados isoprenoides. Estos isoprenoides, como el farnesil y el geranilgeraniol, son intermediarios clave en algunos procesos celulares regulados por medio de la señalización de proteínas, a través de derivados prenilados. La disminución de la prenilación de proteínas inhibe la activación de proteínas G y trae como consecuencia una menor actividad de las proteínas involucradas en diferentes cascadas de señalización. Las estatinas suprimen la expresión de moléculas inflamatorias, estimulan la actividad de la sintetasa de óxido nítrico endotelial, inhiben la migración y proliferación de células de músculo liso vascular y disminuyen la producción de especies reactivas del oxígeno, y a través de estos efectos protegen contra la formación, progresión y ruptura de la placa aterosclerótica (Pahan, 2006). También se describen efectos de las estatinas sobre los osteoclastos y en la supresión del crecimiento tumoral. Resumiendo, podemos afirmar que las estatinas, así como otros hipolipemiantes, tienen efectos que son debidos primariamente a su acción normolipemiante y también tienen efectos pleiotrópicos y se cree que los beneficios clínicos netos son el resultado de la combinación de estos efectos.

Utilidad de las estatinas Las estatinas son los fármacos de primera elección para el tratamiento de las dislipidemias, tanto en prevención primaria como en prevención secundaria por sus beneficios clínicos demostrados (Baigent, 2005). Los tratamientos más intensivos y precoces se asocian con una mayor reducción del riesgo cardiovascular que los tratamientos más conservadores, aunque siempre debe tomarse en consideración la relación de costo efectividad y de riesgo beneficio (LaRosa, 2005). Las estatinas también han sido aprobadas para el tratamiento de la aterosclerosis y para la prevención cardiovascular en pacientes con niveles normales de C-LDL (Ridker, 2009).

Uso Previo a la utilización de estatinas se debe determinar el riesgo individual absoluto de los pacientes mediante el empleo de tablas de riesgo y descartar causas de dislipemias secundarias (ATP III, 2001; Consenso Argentino de Lípidos, 2006; Perk, 2012; Anderson, 2013). La evaluación del riesgo puede complementarse con la determinación de marcadores bioquímicos no incluidos en las tablas de riesgo (PCR, Lp-PLA2) y con la realización de estudios de imágenes (ecografía arterial, RMN) según la disponibilidad.

Efectos adversos Los efectos adversos más importantes de las estatinas son la elevación asintomática de transaminasas hepáticas y la miopatía, aunque también pueden aparecer otros (Tabla 8). Estos efectos adversos en general son transitorios y pocas veces requieren suspensión de la medicación en forma definitiva. En los últimos estudios a gran escala se puso de manifiesto que el uso de estatinas se asocia con aumento de la glucemia (Rajpathak, 2009). El riesgo de aparición de nuevos casos de diabetes aumenta 9% a 12% con el uso de estatinas, dependiendo de la dosis


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utilizada y de factores predisponentes (Preiss, 2011; Ridker, 2012). Se espera que en los próximos años se realicen ensayos clínicos para dilucidar este tópico. Mientras tanto, se recomienda monitorear los niveles de glucemia en individuos predispuestos a desarrollar diabetes que se encuentren en tratamiento con estatinas.

Tabla 8 Efectos adversos de las estatinas (tomado de Wood, 1999)

Tipo de efecto adverso Efecto

General Pérdida de apetito, pérdida de peso Piel Rash cutáneo Sistema nervioso Pérdida de concentración, trastornos del sueño, cefalea, neuropatía periférica Gastrointestinal Dolor abdominal, náuseas, diarrea Hígado Hepatitis, incremento de transaminasas

Músculos Dolor muscular, debilidad, calambres, miositis, elevación de CPK, rabdomiolisis

Sistema inmune Síndrome lupus símil Unión proteica Disminución de unión a proteínas plasmáticas de warfarina

Interacciones farmacológicas Las estatinas se metabolizan en gran medida a través de biotransformación hepática y es a este nivel donde aparecen las principales interacciones medicamentosas (Bellosta, 2004). Se producen interacciones farmacocinéticas con aquellas drogas que se metabolizan a través de las enzimas oxidasas microsomales o que modifican su actividad; pueden aumentar los niveles plasmáticos de las estatinas:

• antibióticos macrólidos • ciclosporina • antifúngicos azólicos • nefazodona • antirretrovirales inhibidores de la proteasa

El consumo de cantidades elevadas de jugo de pomelo aumenta los niveles plasmáticos de la mayoría de las estatinas por un mecanismo similar. También hay interacciones farmacocinéticas a otros niveles, por ejemplo, a través del desplazamiento de la unión de proteínas plasmáticas, lo cual ocasiona aumento de la acción de la warfarina. Por otro lado, se han descripto interacciones de tipo farmacodinámicas para las estatinas. La administración conjunta de estatinas con fibratos o con ácido nicotínico aumenta la posibilidad de miopatía. Un caso especial es la interacción entre estatinas y gemfibrozil, que simultáneamente es de tipo farmacocinética (inhibición de la glucuronización de las estatinas) y farmacodinámica.

La combinación de estatinas con gemfibrozil está contraindicada.

Fibratos El efecto principal de los fibratos es la reducción de los niveles de TG. Además, aumentan el C-HDL, mejoran el transporte reverso de colesterol y pueden modificar en forma favorable la composición de las partículas de LDL, hacia formas menos aterogénicas, aún cuando pueden aumentar los niveles plasmáticos de CT. Los fibratos disminuyen la lipemia postprandial y mejoran la sensibilidad a la insulina en pacientes con insulinorresistencia. Si bien se utilizaron desde la década del ’60, el mecanismo de acción de los fibratos no se elucidó sino hasta los años ’90. Los fibratos son agonistas del receptor nuclear PPAR-α, que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares, cuya función es la de transmitir al genoma las señales


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provenientes de diversos factores liposolubles como hormonas, vitaminas y ácidos grasos. La activación de los PPAR-α por los fibratos modifica la transcripción de proteínas y enzimas del metabolismo lipídico como la LPL y la apoA responsables de algunos de sus efectos (ver “Enzimas que intervienen en el metabolismo lipoproteico”) (Tabla 9).

Tabla 9

Efectos de los fibratos mediados por la activación de los PPAR-α Efectos lipídicos Efectos no lipídicos

Aumento de la lipolisis de lipoproteínas Disminución de la síntesis de triglicéridos Aumento de la remoción de partículas LDL

Aumento de partículas HDL

Disminución de moléculas de adhesión Disminución de la liberación de metaloproteinasas de

la matriz Reducción de marcadores inflamatorios

Uso de fibratos

Los fibratos son los fármacos de primera elección en las hipertrigliceridemias severas (TG ≥500 mg/dl), con el objetivo de reducir el riesgo de pancreatitis aguda. Los fibratos también se utilizan para reducir los niveles de colesterol y triglicéridos en pacientes portadores de disbetalipoproteinemia tipo III, donde hay aumento de lipoproteínas remanentes. En pacientes con riesgo aterosclerótico aumentado, los estudios clínicos han mostrado que los fibratos reducen eventos cardiovasculares, en particular cuando se administran a pacientes con un perfil caracterizado por TG altos y C-HDL bajo (Frick, 1987; DAIS, 2001). Sin embargo, la evidencia de sus beneficios clínicos en términos de mortalidad total, no es tan robusta como en el caso de las estatinas.

Cuando no se alcanzan las metas con la monoterapia en pacientes de alto riesgo, los fibratos pueden utilizarse junto con estatinas, aunque esta combinación incrementa el riesgo de efectos adversos y los beneficios clínicos adicionales están lejos de haber sido demostrados (Ginsberg, 2010). En la Argentina, se encuentran disponibles: clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato y ciprofibrato. Los fibratos se administran preferentemente junto con las comidas para aumentar su biodisponibilidad. Debido a que los fibratos se excretan por orina, en sujetos con enfermedad renal que presentan hipertrigliceridemia severa, la dosis de fibratos debe adaptarse al filtrado glomerular (Elikir, 2003). Debe evitarse el uso de fibratos en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal y en transplantados renales.

Efectos adversos Los efectos adversos más frecuentes de los fibratos son las alteraciones gastrointestinales, desde molestias abdominales y náuseas hasta aumento de la incidencia de colelitiasis. También se han observado efectos adversos musculares y aumentos de los niveles plasmáticos de transaminasas hepáticas. En dos ensayos clínicos, el uso de fenofibrato se asoció con aumento de los niveles plasmáticos de homocisteína, aunque la relación de este efecto con los resultados clínicos obtenidos no es clara. Al respecto, en el estudio DAIS, el incremento de los niveles de homocisteína no alteró el efecto favorable observado en los pacientes que recibieron fenofibrato. Algunos fibratos pueden incrementar en forma reversible los niveles plasmáticos de creatinina, pero este efecto no es debido a deterioro en la función renal. Los fibratos potencian el efecto anticoagulante de los dicumarínicos, debido a lo cual debe hacerse un control más estrecho del RIN cuando se inicia o modifica la dosis de fibrato en los pacientes que se encuentran bajo tratamiento anticoagulante.


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Niacina La niacina es un fármaco normolipemiante utilizado desde hace mucho tiempo. Los efectos lipídicos de la niacina son la disminución de los niveles de TG, CT, C-VLDL, C-LDL y Lp(a) y es el fármaco más eficaz para aumentar los niveles de C-HDL. La niacina actúa a través de los receptores HM74 que se concentran en el tejido adiposo y ejerce un efecto antilipolítico sobre el tejido adiposo periférico. Su uso mejora el perfil lipídico en diferentes escenarios clínicos: dislipemias mixtas con fenotipo IIa, IIb y IV, dislipemia diabética, hipoalfalipoproteinemia e hipertrigliceridemias severas de tipo V. Los primeros ensayos clínicos con niacina, que se realizaron hace casi cuarenta años, mostraron efectos favorables en términos de prevención coronaria (Coronary Drug Project, 1975). Estudios más recientes confirmaron estos efectos beneficiosos de la niacina en términos de reducción de la progresión de lesiones ateroscleróticas tanto a nivel carotideo como coronario, en estos casos cuando se agregaba a un tratamiento basado en estatinas (Brown, 1990; Cashin, 2000; Taylor, 2004; Taylor, 2009). A pesar de estos antecedentes favorables, los últimos ensayos clínicos a gran escala mostraron falta de eficacia y aumento de los efectos adversos en la rama niacina, en particular, infarto cerebral (AIM-HIGH, 2011; HPS2-THRIVE, 2013). Hay incongruencias en la relación de causalidad que hacen controvertida la responsabilidad de la niacina en estos eventos. Estamos a la espera de los resultados finales de ensayos clínicos en ejecución para definir el papel de la niacina en el tratamiento de los pacientes dislipémicos. Los efectos adversos de la niacina limitaron su uso:

• Flushing • Hiperglucemia • Hiperuricemia • Alteración del hepatograma

El flushing es el efecto adverso más frecuente y molesto y es provocado por vasodilatación cutánea mediada por la liberación de prostaglandina D2 (PGD2) inducida por activación del receptor HM74 en las células de Langerhans dérmicas. El desarrollo de comprimidos de liberación extendida y el agregado de laropiprant, un antagonista del receptor de PGD2, mejoraron la tolerancia.

Ácidos grasos omega-3 El consumo de ácidos grasos omega-3 de origen marino, como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA), a través de una dieta rica en ciertos pescados grasos, produce beneficios clínicos que son conocidos desde hace más de cincuenta años (Burr, 1989). Los aceites de pescado administrados en forma de suplementos nutracéuticos, aportan entre uno y varios gramos de EPA y DHA. En pacientes con hipertrigliceridemia, la administración de tres a cuatro gramos por día de EPA y DHA reduce los niveles de TG entre 25 y 30%. y disminuyen la agregación plaquetaria. El efecto adverso más frecuente es la aparición de aerofagia con gusto a pescado. Se debe considerar el efecto antitrombótico en sujetos con diátesis hemorrágica. Debe mencionarse que en algunos pacientes puede aumentar el contenido de colesterol en las LDL, en especial el DHA, debido al enriquecimiento de las LDL más grandes y menos densas con colesterol proveniente de las LDL pequeñas y densas. Este efecto varía con el nivel de TG alcanzado y si bien la relevancia de este aumento de colesterol no está aclarada, se cree que estos efectos no son perjudiciales. Si bien el perfil de efectos adversos es aceptable, la eficacia clínica en términos de prevención de arritmias, reducción de muerte súbita, disminución de la incidencia de IAM y de la progresión de las lesiones ateroscleróticas, es controvertida.


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Resinas de intercambio iónico La colestiramina es una resina de intercambio aniónico no absorbible que actúa en el intestino delgado. La colestiramina se une a los ácidos biliares presentes en la luz intestinal y mediante un efecto denominado “secuestro” reduce su reabsorción. Esta interrupción en el circuito entero hepático de ácidos biliares y el aumento en la excreción fecal de los mismos ocasiona que el hígado tenga que sintetizar mayor cantidad de ácidos biliares de novo para compensar las pérdidas biliares aumentadas a partir del colesterol plasmático. El efecto neto que resulta de la utilización de colestiramina, es una reducción dosis dependiente en los niveles de C-LDL del 10 al 30%. Tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos hipolipemiantes, las resinas han demostrado reducción de morbi mortalidad de causa cardiovascular (Lipid Research Clinics, 1984; Brown, 1990; Cashin 2000). Las resinas se utilizan preferentemente cuando la seguridad del tratamiento es la prioridad, como es el caso de los niños y las mujeres en edad fértil. Lamentablemente, la colestiramina es pobremente tolerada y puede alterar la absorción de otras drogas cuando se administran en forma conjunta (Tabla 10).

Tabla 10 Algunos de los fármacos que alteran su absorción cuando se los suministra en forma

concomitante con colestiramina Digoxina

Furosemida Gemfibrozil Lovastatina Penicilina

Tetraciclina Tiazidas Tiroxina

Vitaminas A, E, K y ácido fólico Warfarina

Otro efecto indeseable que pueden ocasionar las resinas es el aumento de los niveles de TG, especialmente en pacientes con dislipemias combinadas. Colesevelam, un nuevo compuesto de esta clase, tiene un mejor perfil de efectos adversos, si bien no está disponible en la Argentina.

Ezetimibe El ezetimibe es un fármaco hipolipemiante que también actúa en el intestino, a través de un mecanismo diferente de las resinas y los fitoesteroles. El ezetimibe se une a la proteína denominada Niemann-Pick tipo C1 like-1 (NPC1L1) que se localiza en las vellosidades del enterocito. Como resultado de esta unión, la absorción de esteroles intestinales se reduce a la mitad, tanto los que provienen de la dieta como de la bilis. El ezetimibe no afecta la absorción de triglicéridos, ácidos biliares, ácidos grasos ni vitaminas liposoblubles.

De forma análoga a otros fármacos que actúan sobre el transporte intestinal, la reducción de la absorción de colesterol estimula la síntesis de novo en el hepatocito para compensar la caída en los niveles intrahepatocitarios. El efecto neto que se consigue con 10 mg de ezetimibe es una disminución de los niveles de C-LDL entre un 18 y un 25%. Para lograr un grado similar de reducción del colesterol se debería aumentar la dosis de una estatina de 10 a 80 mg. El ezetimibe es el único fármaco normolipemiante que modifica la composición de los quilomicrones, ya que actúa antes de que estos alcancen el hígado y en modelos animales se ha observado que reduce las lesiones ateroscleróticas. Sin embargo, los beneficios clínicos derivados de su uso todavía permanecen sin demostrar. El ezetimibe no mostró efectos aditivos a las estatinas en estudios de reducción de aterosclerosis (Kastelein, 2008; Taylor, 2009). A esto se sumó cierta preocupación respeto de su seguridad a largo plazo, tema sobre el que no hay opinión definitiva (Rossebø, 2008; Peto, 2008). El estudio Sharp mostró que la combinación de simvastatina y ezetimibe comparada con placebo redujo la incidencia de eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad renal, pero por su diseño no puede discriminar el efecto del ezetimibe del de la simvastatina (Baigent, 2011).


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Por el momento, la indicación para el ezetimibe parecería ser su uso en aquellos pacientes en los que no es posible alcanzar las metas de C-LDL a pesar de máximas dosis toleradas de estatinas o luego de ensayar otras combinaciones de hipolipemiantes. Otra indicación para el uso de ezetimibe serían los pacientes con sitosterolemia, un raro desorden genético del transporte y absorción de esteroles vegetales, caracterizado por aterosclerosis precoz debido a la acumulación de esteroles vegetales en diferentes tejidos.

Actividades

1. ¿Cuál de los siguientes efectos no corresponde a las estatinas? a. Inhiben la síntesis del colesterol endógeno b. Bloquean los receptores LDL hepáticos c. Disminuyen la salida del hígado de lipoproteínas ricas en apo B d. Efectos pleiotrópicos

2. Señale la opción correcta con respecto a las estatinas:

a. Se administran preferentemente en ayunas b. No hay estudios suficientes que avalen su eficacia y seguridad c. Pueden producir aumento de transaminasas y CPK d. Pueden administrase a embarazadas

3. Señale la opción incorrecta:

a. Cuándo los triglicéridos superan los 500 mg/dl, los fibratos son de primera elección b. Se pueden combinar estatinas con fibratos c. Está contraindicado el uso de colestiramina cuando los triglicéridos superan los 400

mg/dl d. Los ácidos grasos omega 3 se utilizan fundamentalmente para bajar el colesterol

Otros agentes que actúan sobre el transporte intestinal de colesterol El intestino es un órgano clave en la regulación de los niveles de colesterol plasmático, por su influencia en la absorción del colesterol que proviene tanto de la dieta como del hígado, a través de la bilis y de otras fuentes. En el intestino pueden actuar varios agentes que modifican el complejo proceso de absorción intestinal de colesterol y que pueden ser útiles en el tratamiento de las dislipemias. Este complejo proceso, requiere la solubilización del colesterol en las micelas mixtas antes de ser absorbido en las vellosidades intestinales del yeyuno proximal (Ver “Metabolismo de los lípidos”). Ya fue mencionado que los fitoesteroles son esteroles de origen vegetal presentes en alimentos y en nutracéuticos. Estos compuestos variados compiten con el colesterol por la captación en el enterocito. Mediante el desplazamiento de la micela mixta disminuyen la absorción intestinal de colesterol y aumentan su excreción fecal. Los fitoesteroles en dosis de 2 a 3 g por día pueden utilizarse en pacientes adultos para ayudar a reducir el colesterol, como un complemento de la dieta y el ejercicio así como en combinación con estatinas. Como se mencionó en el parágrafo sobre intervenciones para disminuir el sobrepeso, el orlistat inhibe la actividad de la lipasa pancreática, enzima digestiva encargada de hidrolizar los TG de la micela mixta y produce malabsorción de grasas que ayuda a reducir el peso corporal. Si bien el efecto hipocolesterolemiante observado depende primariamente de la reducción de peso corporal, el orlistat también reduce levemente la absorción de colesterol debido a que interfiere con el proceso digestivo al reducir la solubilización del colesterol en la luz intestinal. Otros agentes que actúan sobre los procesos intraluminales pueden influenciar la captación de colesterol por el enterocito. Hay fármacos que actúan sobre las enzimas involucradas en estos procesos, como son los inhibidores de la Acetil coenzima A acetiltransferasa (ACAT) intestinal que


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podrían tener un papel en el tratamiento de las dislipemias y la aterosclerosis si las pruebas clínicas en marcha demuestran su utilidad y seguridad. Por otro lado, ciertos polimorfismos genéticos que modifican la expresión de los transportadores G5 y G8 (ABCG5/ABCG8) en el yeyuno y el íleon afectan la absorción neta de colesterol y pueden influenciar sus niveles plasmáticos. Este también es un sitio en el que actúan diferentes fármacos que están en desarrollo.

Táctica hipolipemiante Hipercolesterolemias

Como ya se mencionó, el objetivo primario del tratamiento de las dislipemias es la reducción de los niveles de C-LDL hasta alcanzar las metas. Desde la actualización del año 2001, el ATP III considera a las estatinas como los fármacos de primera elección y recomienda que el tratamiento hipolipemiante se inicie con ellas, por su probada eficacia clínica en reducir los eventos cardiovasculares, principalmente a través de la modificación del perfil lipídico. Para conseguir esto, el ATP III propone un algoritmo terapéutico basado en la titulación de los fármacos de acuerdo a los niveles lipídicos. En la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia, las dosis iniciales de las estatinas más eficaces serán suficientes para alcanzar las metas. En aquellos sujetos con elevaciones más importantes de C-LDL se requerirán dosis más elevadas o más aún, combinación de dos o más fármacos hipocolesterolemiantes y siempre deben tomarse en consideración los aspectos económicos del tratamiento. Para aquellos pacientes que no toleran estatinas, la monoterapia con fármacos de acción intestinal (colestiramina y ezetimibe) constituyen una alternativa. Para el tratamiento de las hipercolesterolemias más severas, en general debidas a formas homocigotas de dislipemias genéticas, existen terapias extraordinarias, como la aféresis de LDL o el transplante hepático. La reciente aprobación en Estados Unidos de nuevos fármacos normolipemiantes como lomitapide y mipomersen promete una alternativa a estas medidas extremas. Por el momento están reservados para pacientes con hipercolesterolemias severas que no responden a la terapéutica habitual, mostrando en estos pacientes una reducción de LDL de entre 25 y 50% por sobre otros tratamientos concomitantes. Se aguarda la aprobación de las autoridades europeas y habrá que esperar la aprobación en nuestro país. Hay en etapa avanzada de su desarrollo otras novedosas herramientas terapéuticas que actúan por diferentes mecanismos. Las estrategias de terapia genética actualmente en desarrollo incluyen moduladores de la síntesis y estimuladores de la degradación de lipoproteínas con apoB. Estamos a la espera de la evidencia que sustente su eficacia clínica para ser utilizados ampliamente en los pacientes con dislipemia.

Dislipemias mixtas

En los pacientes con dislipemia combinada, generalmente asociada al síndrome metabólico, es común observar persistencia de hipertrigliceridemia y de niveles disminuidos de C-HDL a pesar del tratamiento con estatinas. Ante esta situación, y una vez alcanzada la meta primaria de C-LDL, las alternativas son el incremento de la dosis de estatinas, el cambio a una estatina más potente (con mayor eficacia hipotrigliceridemiante) o el agregado de un fármaco hipotrigliceridemiante (fibratos, niacina o ácidos grasos omega-3). Debe recordarse que el uso combinado de estos fármacos con estatinas trae aparejado un aumento del riesgo de miopatía, por lo que su utilización siempre debe estar balanceada respecto de los riesgos y beneficios esperados.

El tratamiento combinado se debería evitar en los sujetos que presenten alguna condición que aumenta el riesgo de miopatía con hipolipemiantes, (Tabla 11). En estos casos se recomienda utilizar dosis bajas y alejar entre si la toma de los medicamentos hipolipemiantes. En el caso de la


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combinación de fibratos con estatinas, este riesgo parece ser menor cuando el fibrato utilizado es el fenofibrato. La combinación de niacina y estatinas es muy eficaz para normalizar la dislipemia diabética, aunque el uso de niacina en dosis altas puede empeorar el control glucémico de estos pacientes.

Dislipemias con disminución de C-HDL Los casos con reducción aislada de C-HDL son poco frecuentes. En general se trata de alteraciones secundarias a otras condiciones, como tabaquismo, obesidad, diabetes mellitus y otros, mayormente combinadas con otras alteraciones lipídicas. Los raros casos de pacientes cuyo único defecto lipídico es la disminución en los niveles de C-HDL corresponden a mutaciones genéticas que dan lugar a dislipemias primarias específicas, como la hipoalfalipoproteinemia primaria, que son muy aterogénicas y el tratamiento debe ser intensivo. Sabemos que las estatinas reducen el riesgo cardiovascular pero su uso en estos casos no garantiza la normalización del perfil lipídico y se pueden utilizar niacina y fibratos, solos o en combinación. Existen fármacos de mayor eficacia, pero hasta ahora mostraron resultados desalentadores en los ensayos clínicos, ya sea por asuntos de seguridad o por falta de evidencia sobre eventos clínicos (Barter, 2007; Schwartz, 2012). Se encuentran en desarrollo nuevos fármacos específicos para mejorar tanto los niveles de C-HDL como la función de las HDL.

Hipertrigliceridemias severas Si el paciente presenta niveles de triglicéridos por encima de 500 mg/dl, la meta primaria del tratamiento es la disminución de los niveles de TG, para evitar la aparición de pancreatitis aguda. En estos casos, debe iniciarse tratamiento con fibratos, si no existen contraindicaciones. Luego de conseguir una reducción de los niveles de TG, se considera la meta de C-LDL. En estos pacientes, también pueden utilizarse la niacina y los ácidos grasos omega-3. Para los sujetos con hipertrigliceridemia severa por déficit de la enzima LPL, se ha aprobado recientemente la utilización de terapia genética (alipogenetiparvovec).

Seguridad y tolerancia del tratamiento normolipemiante

El paciente que recibe un tratamiento con normolipemiantes debe estar bajo supervisión médica. Si bien hay diferentes recomendaciones a seguir, se sugiere una determinación de creatinkinasa, de hepatograma y de función renal antes de iniciar el tratamiento con fármacos normolipemiantes. Según las nuevas recomendaciones de las agencias regulatorias, se debería

Tabla 11 Factores que predisponen a efectos adversos por hipolipemiantes

• Edad avanzada • Género femenino • Contextura pequeña • Enfermedad renal • Nefropatía diabética • Diabetes • Hipotiroidismo • Polimedicación • Tratamientos hipolipemiantes combinados • Dosis elevadas de hipolipemiantes • Condicione graves (cirugías, desequilibrio hidroelectrolítico)


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determinar la glucemia en sujetos predispuestos a desarrollar diabetes mellitus que estén bajo tratamiento con estatinas (FDA, 2012). El control clínico y bioquímico será más frecuente al inicio del tratamiento y en aquellos individuos con factores que predisponen a efectos adversos por hipolipemiantes (Tabla 11). La tolerancia al tratamiento también se evalúa a través del interrogatorio. Se debe preguntar al paciente si ha tenido alguna intercurrencia o síntoma desde que inició o modificó el tratamiento, con especial interés en recabar datos acerca de síntomas musculares (dolor, calambres o debilidad) en busca de indicios de algún grado de miopatía.

Adherencia La adherencia al tratamiento es un elemento importante del manejo de pacientes con dislipemia y debe evaluarse en cada consulta mediante preguntas y de ser posible, mediante métodos confirmatorios (recuento de comprimidos, control de asistencia a citas, métodos directos y otros). La disminución de la adherencia al tratamiento normolipemiante reconoce causas relacionadas con la enfermedad, con el paciente, con el medio social y con el mismo médico y las intervenciones destinadas a mejorarla toman en consideración cada uno de estos aspectos (ver “Factores psicosociales).

Conclusiones Los pacientes con dislipemias tienen un riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares y deben recibir tratamiento dirigido a mejorar la nutrición, reducir el peso corporal y la exposición al tabaco, incrementar la actividad física, corregir los factores psicosociales adversos y normalizar los niveles de lípidos plasmáticos. Para conseguirlo, se utilizan herramientas tanto no farmacológicas como farmacológicas. La adherencia es un factor primordial del éxito terapéutico y las intervenciones breves de la entrevista motivacional son útiles para orientar el tratamiento de acuerdo al grado de aceptación por parte del paciente. Las estatinas son los fármacos de primera elección para el tratamiento de las dislipemias. Si bien la evidencia de los beneficios de los fármacos normolipemiantes surge de estudios en los que se utilizan preferentemente dosis fijas, los algoritmos terapéuticos están basados en la titulación de los fármacos de acuerdo al perfil lipídico y a la respuesta obtenida. Usados bajo supervisión médica, los fármacos normolipemiantes se consideran seguros, pero deben seguirse algunas indicaciones en cuanto a la evaluación y manejo de las situaciones relacionadas con la seguridad del tratamiento. Se encuentran en desarrollo nuevas formulaciones de fármacos con eficacia mejorada y nuevos fármacos con mecanismos de acción novedosos, a la espera de demostrar los beneficios clínicos de su uso. Es de esperarse que en un futuro no muy lejano la biología molecular ponga a disposición nuevas herramientas para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con dislipemia. Como en otros casos, será necesario contar con instrumentos de farmacoeconomía para evaluar si el costo es afrontable para el paciente y la comunidad.

Actividades. Clave de respuestas

1- b 2- c 3- d


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Bibliografía AIM-HIGH Investigators. Niacin in Patients with Low HDL Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy.N Engl J Med 2011;365:2255-2267

Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al, on behalf of the SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192

Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al; Cholesterol Treatment Trialists´ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-1278

Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al, for the ILLUMINATE Investigators. Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events. N Engl J Med 2007; 357:2109-2122

Bellosta S, Paoletti R, Corsini A. Safety of Statins. Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drugs Interactions. Circulation 2004;109(suppl III):III50-III-57

Brown G, Albers JJ, Fisher LD, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990;323:1289

Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intake on death and myocardial reinfarction: Diet and Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989;2:757-761

Cashin-Hemphill, L, Mack, WJ, Pogoda, JM, et al. Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis.A 4-year follow-up. JAMA 1990;264:3013-3017

Colhoun, HM, Betteridge, DJ, Durrington, PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentrerandomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-696

Consenso Corazón y Deporte del Comité de cardiología del deporte del Consejo Argentino de Ergometría y Rehabilitación Cardiovascular. Rev Argent Cardiol 2007;75(SUP4):1-29

Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacina in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360-381

Daeppen JB. Vade Mecum D’Alcoologie. Editions Médecine&Hygiène, Genève, 2003

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) Investigators: Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: The Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized trial. Lancet 2001;357:905-910

Elikir G. Lípidos en nefropatía diabética. Nefrol Dial Transplante 2003;23:59-69

Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987;317:1237-1245

Ginsberg H, Elam MB, Lovato LC, et al; on behalf of The ACCORD Study group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-1574

Haskell WL, Lee IM, Pate RR, et al. Physical Activity and Public Health.Updated Recommendation for Adults From the American College of Sports Medicine and the American Heart Association. Circulation 2007;116:1081-1093

Kastelein JJP, Akdim F, Stroes ESG, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AFH, Visseren FLJ, Sijbrands EJG, Trip MD, Stein EA, Gaudet D, Duivenvoorden R, Veltri EP, Marais AD, de Groot E, for the ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-1443

Katan MB, Grundy SM, Jones P, et al. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels.Mayo ClinProc 2003;78:965-978

Kowey PR, Reiffel JA, Ellenbogen KA, et al. Efficacy and Safety of Prescription Omega-3 Fatty Acids for the Prevention of Recurrent Symptomatic Atrial Fibrillation.A Randomized Controlled Trial. JAMA 2010;304:2363-2372

LaRosa, JC, Grundy, SM, Waters, DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352:1425

Lipid Research Clinics (LRC) Program.The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251:351–364


20

Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: Time course analysis of the results of the GruppoItaliano per lo Studio dellaSopravvivenzanell’InfartoMiocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105:1897-1903

MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:367

National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Circulation 2002;106:3143-3421

Pahan K. Biomedicine and disease: lipid-lowering drugs. Cell Mol Life Sci 2006;63:1-14

Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R, Califf R. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008;359:1357–1366

Preiss D and Sattar N. Statins and the risk of new-onset diabetes: a review of recent evidence. CurrOpinLipidol 2011;22:460-466

Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J, et al. Statin Therapy and Risk of Developing Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis. Diabetes Care 2009;32:1924-1929

Rosamond W, Flegal K, Furie K, et al, for the American Heart Association Statistics Committe and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics – 2008 Update. Circulation 2008;117:e25-e146

Rosengren A, Hawken S, Ounpuu S, et al, for the INTERHEART investigators. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11 119 cases and 13 648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:953-962

Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, Gerdts E, Gohlke-Bärwolf C, Holme I, Kesäniemi YA, Malbecq W, Nienaber CA, Ray S, Skjærpe T, Wachtell K, Willenheimer R, for the SEAS Investigator. Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343-1356

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383

Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane, PW, McKillop JH, Packard CJ, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-1307

Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. for the dal-OUTCOMES Investigators. Effects of Dalcetrapib in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2012;367:2089-2099

Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffen L, Miller M, Weissman NJ, Turco M. Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med 2009;361:2113-2122

Taylor, AJ, Sullenberger, LE, Lee, HJ, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004; 110:3512

Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L. Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study. A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27:155–161

William E. Graus et al. Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. N Engl J Med 2002;347:1483-1492

Wood AJJ. Drug treatment of lipid disorders.N Engl J Med 1999;341:498-511

Tratamiento del paciente con dislipemia - fepreva.org · 7° Curso de Capacitación de Posgrado a...

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