cfccentro de farmacología clínica

Departamento de Farmacología y TerapéuticaFacultad de Medicina

U.A.M.

Tratamiento farmacológico de la Esquizofrenia.

ANTIPSICOTICOS

Sinapsis

Zonas de Contacto Especializadas en el intercambio de información.Transformación de señal eléctrica Presináptica en señal química Postsináptica.

Neurotransmisor

Sintetizado por las Neuronas. Presente en el terminal Presináptico.Liberado del terminal Presinápticocomo consecuencia de un proceso eléctrico.Capaz de unirse a un receptor específico Postsináptico.Asociado con un mecanismo de inactivación específico en la sinápsis.

Transmisión Sináptica

Potencial de acción en el terminal Presináptico.Apertura de canales de Calcio Voltaje-Dependientes.Adhesión de vesículas a la membrana Presináptica.Liberación de Mediadores Químicos.Difusión del Neurotransmisor.Unión Neurotransmisor-Receptor.Excitación-Inhibición-Modulación.

Tipos de Neurotransmisores

Clásicos.Moléculas Pequeñas Aminas, Aminoácidos.AcH, DA, NE, 5HT, GABA, Glutamato, Histamina.

Péptidos NeuroactivosPapel NEUROMODULADORMás de 40 sustancias.

Tipos de Receptores

Ligandos-Canales Iónicos.Transmisores sinápticos Rápidos.

Receptores acoplados a Proteína GTransmisores sinápticos lentos.Segundos mensajeros.Efectos más diversificados.Autoceptores.

SISTEMAS MODULADORES DIFUSOSDistribuyen Información hacia áreas corticales y subcorticales.Esenciales para:

Regulación Funciones Motoras.Memoria.Conducta, Motivaciones.Control Metabólico.

Efecto de los Neurotransmisores.Relevancia en las alteraciones Psiquiátricas, en el efecto Terapéutico y en la toxicidad de los Psicofármacos.

DIANAS del efecto de los Fármacos

RECEPTORES.Agonistas:Selectividad, Afinidad, Actividad Intrínseca.

Antagonistas: Selectividad, Afinidad.

Agonistas Parciales: Actividad Intrínseca Debil.

CANALES IONICOS.ENZIMAS.PROTEINAS DE TRANSPORTE.

SISTEMAS DOPAMINERGICOS

Mesocortical-Mesolímbico:Razonamiento, juicio, conciencia social, motivación.Sistema de “Recompensa”.Emociones.

Nigroestriado:Sistema motor Extrapiramidal.

Tuberoinfundibular:Funciones Endocrinas.

SISTEMAS SEROTONINERGICOS

Cortex Cerebral, Sistema Límbico, Ganglios Basales, Médula espinal:Funciones:

Regulación ciclo Sueño-Vigilia.Regulación comportamiento emocional.Regulación “actitud”.Regulación de la Ingesta de Alimentos.

EFECTO DE LOS FARMACOS SOBRE LOS SISTEMAS SEROTONINERGICOS

Bloqueo 5HT1a:Efecto Antidepresivo.Efecto Ansiolítico.Control de la Agresividad.

Bloqueo 5HT2:Efecto Antipsicótico.

Fármacos que bloquean la síntesis o liberación de 5HT potencian conductas agresivas.

SISTEMAS NORADRENERGICOSSNC:

Aprendizaje y Memoria.“Recompensa”/Sistemas de Refuerzo.Sueño-Vigilia.

SNA:Lucha/Huida.

Bloqueo receptores α:Discinesias.Hipotensión Ortostática.

Bloqueo receptores β:Efecto Atihipertensivo.Disminución Reactividad.

SISTEMAS COLINERGICOSSNC:

Aprendizaje y Memoria.Vigilia-Atención.

SNA:Regulación Parasimpático.Transmisión Neuromuscular

Efectos Anticolinérgicos:Sequedad de Boca, Enlentecimiento motilidad intestinal, Retención Urinaria, Sequedad Vaginal, Visión Borrosa, Ojo Seco, Congestión Nasal, Confusión, Amnesia.Intoxicación aguda: Emergencia Cardiaca.

HISTAMINA

SNC:Cortex, Sistema Límbico, Hipotálamo.Funciones Autonómicas y neuroendocrinas.Alerta.

ANTIHISTAMINICOS:Bloqueo de efectos Postsinápticos.Sedación.Aumento Peso.Hipotensión.

EsquizofreniaAfecta al 1% de la Población.Carácter crónico, evolución a deterioro intelectual.Síntomas Positivos:

Mecanismo Teórico: Exceso de Dopamina en el sistema mesolímbico y mesocortical (Carlsson 2000).Ideación Delirante, Alucinaciones, Trastornos del pensamiento, Conductas Anormales.

Síntomas Negativos:Resultado de otras alteraciones Cerebrales.Atrofia Cerebral.Alteraciones Lóbulo Frontal y Temporal.Aislamiento social, Depresión, Ausencia de Respuesta Emocional.

Antipsicóticos1950 Clorpromacina (Laborit 1947).Grupo Heterogeneo.

Fenotiacinas: Clorpromacina, Tioridacina.Efecto Calmante diferente de la “sedación”.

Tioxantenos: Clopentixol.Butirofenonas: Haloperidol.Benzamidas: Sulpiride.Indoles: Molindona.

Neurolépticos/Antipsicóticos

La Mayoría tratan los Síntomas Positivos:

Antagonistas Dopaminérgicos.Disminución de Agresividad, Agitación.Disminución de “Tics” motores.

Farmacología de los Neurolépticos Típicos

Mecanismo de Acción:Bloqueo de Receptores D2 (Se necesita bloquear a más del 80%).

Similitud en Eficacia.Efecto Clínico en 30-60 min.Efecto Antipsicótico: 7-10 días.Efecto Terapéutico pleno: 4-6 semanas.Eliminación lenta.Amplio rango de Potencia.Eficacia: 30% de Pacientes NO Responden al Tratamiento.

Efectos Adversos de los Neurolépticos Típicos

Extrapiramidales: 50-75%.Diskinesia Tardía: 32-68%. SNM:0.01-1%Sedación.Alteraciones Cardiacas: Arritmias.Hepáticos:

GOT/GPT.Ictericia, Colestasis: 1-2%

Hematológicos:Leucositosis/Leucopenia.

Endocrinos:Amenorrea-Galactorrea.Ginecomastia.Impotencia, Disminución Libido.Aumento Peso.

Efectos Adversos Extrapiramidales

Distonía:Aumento Tono Muscular.Desarrollo en Días.

Parkinsonismo:Rigidez, Acinesia, Temblor.Aparición en los 30 primeros días.

AcatisiaAnsiedad, Incapacidad de Relajación.

Tratamiento de los Efectos Adversos Extrapiramidales

Mecanismo:El Bloqueo de los receptores D2, aumenta la actividad Colinérgica.

Anticolinérgicos:Reestablecen el balance Dopamina-ACh.

Mesilato de Benztropina.Betabloqueantes.Clonidina.

Síndrome Neuroléptico Maligno

Rigidez muscular, distonía akinesia, mutismo AgitaciónHipertermia, sudoración, hipertensiónActitud

Interrupción Inmediata del Tratamiento.Mantenimiento funciones vitales.Enfriamiento.

Diskinesia Tardía

Periodo de “latencia” prolongado.Hasta 6 meses o más.

Movimientos Anormales, Involuntarios, Incoordinados.

Periorales

20% pacientes Instucionalizados.Reducción de Dosis.Cambio de fármaco.

DIFERENCIAS ESTRUCTURALES

Mecanismo de Acción

TipicosInhibidores Inespecíficos de Receptores D2.Efectos Extrapiramidales.Sin efecto apreciable

sobre sistemas 5HT.Efecto sobre Síntomas Positivos.Efectos Endocrinos marcados

AtípicosInhibidores Específicos de Receptores D2límbicos.Menos Efectos Extrapiramidales.Bloqueantes de Receptores 5HT2A.

Efecto sobre síntomas Positivos y negativos.Menos efectos Endocrinos.

Antipsicóticos AtípicosMecanismo de Acción:

Antagonistas de Serotonina y Dopamina.

Fármacos:Clozapina.Risperidona.Olanzapina.

Seguridad:Efectos Adversos Neurológicos menos graves y menos frecuentes.Agranulocitosis (Clozapina).

NEUROLEPTICOS ATIPICOS

Consideraciones Clínicas

Vía de Administración:Oral.IM, Acción Corta.IM, Depot.

Tratamiento Inicial:Reducir Sint. Psicóticos + Sedación.Neurioleptización rápida.

MonitorizaciónSemanal con Clozapina.

Efectos y Efectos Adversos

Antagonismo Dopaminérgico:Disminución Sínt. psicóticos.Mejora Funciones Cognitivas (¿?).Mejora Sínt. Extrapiramidales.Sïnt Endocrinos.

Antagonismo Serotoninérgico.Anticolinérgico.Antiadrenérgico.Antihistaminérgico.

Antipsicóticos AtípicosEfectividad (1)

BMJ. 2000; 321: 1371-1376.

Revisión Sistemática de 52 EE. CC.12.649 Pacientes.Fármacos:

Amisulpiride.Clozapina.Olanzapina.Quetiapina.Risperidona.Sertrindol.

Medidas de Efecto:Escalas Globales de Síntomas.Tasa de Abandonos.Efectos Adversos Extrapiramidales.

Antipsicóticos AtípicosEfectividad (2)

BMJ. 2000; 321: 1371-1376.

ConclusionesMejor tolerados y ligeramente más eficaces que los Antipsicóticos Típicos.Poseen un riesgo menor de desarrollo de efectos Extrapiramidales.No presentan diferencias relevantes en eficacia entre ellos.Comparándoles con dosis altas de Antipsicóticos Típicos, su eficacia es similar.Persiste la ventaja solo en Efectos Adversos Extrapiramidales .

Antipsicóticos AtípicosEfectividad (3)

BMJ. 2000; 321: 1371-1376.

ConclusionesMás eficaces y seguros en pacientes que No responden a Antipsicóticos Típicos .Alternativa si existen efectos Extrapiramidales.Aparición de otros efectos adversos

Aumento de Peso.Alt. Hematológicas (Clozapina).

Costes más elevados.Sesgo de Publicación.Resultados de revisionesglobales menos favorables que los resultados de EE.CC. Aislados.

Antipsicóticos AtípicosEfectividad (4)

BMJ. 2000; 321: 1371-1376.

ConclusionesDiseño de los EE.CC:

Duración Corta-Media: 6 semanas.Criterios de Inclusión-Exclusión de pacientes:

Mejoría Síntomas Extrapiramidales.Datos Escasos sobre mejora de la calidad de vida.Datos insuficientes sobre recurrencia de la enfermedad.

Antipsicóticos AtípicosEfectividad (5)

BMJ. 2000; 321: 1371-1376.

Los Antipsicóticos son esenciales en el tratamiento de la Esquizofrenia.

Los Antipsicóticos Atípicos presentan ventajas de tolerabilidad extrapiramidal.

Su eficacia es similar a la de los Antipsicóticos Típicos.

Los Antipsicóticos Típicos deberían permanecer como fármacos de Primera Elección, salvo si existen problemas de tolerancia.