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TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN

EL TRASPLANTE HEPÁTICO

Antonio RimolaServicio de Hepatología

Hospital Clínic

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TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

TRATAMIENTO DE BASE

- De inducción· Primeras semanas, cuando el riesgo de rechazo es máximo.· Combinación de diversos inmunosupresores.

- De mantenimiento

TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO

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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICO

- Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus.

- Corticosteroides.- Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato mofetil.

- Anticuerpos antilinfocitarios: ALG, ATG, OKT3.- Anticuerpos anti-receptor de IL2: basiliximab, daclizumab.

PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES

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- Absorción poco predecible

- Absorción parcialmente dependiente de bilis:· Colestasis· Drenaje biliar externo

- Eliminación hepática:· Disfunción inicial del injerto

· Otras complicaciones importantes - Inducción/frenado enzimático por otros fármacos

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICOCICLOSPORINA. CARACTERÍSTICAS

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Dosis inicial - 10-15 mg/kg/día, desde día 1, vía oral. - Reducción o retraso si disfunción inicial del injerto o

insuficiencia renal importantes.

Dosis posteriores, según niveles sanguíneos - “Valle”: 150-350 ng/ml; relación modesta con eficacia y

seguridad. - C-max (~C-2h): mejor relación con resultados clínicos. - Modificaciones si rechazo o efectos adversos severos.

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICOCICLOSPORINA. DOSIFICACIÓN

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CICLOSPORINA (CsA) Y TRASPLANTE HEPÁTICO

NIVELES DE CsA (día 10) RECHAZO

C-min (“valle”)- Bajos 52 %- Medianos 35 %- Elevados 43 %

C-max (“pico”) - Bajos 71 % - Medianos 38 % - Elevados 31 %(Grant, Transplantation 1999)

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TACROLIMUS. CARACTERÍSTICAS- Absorción:

· Poco predecible· Independiente de bilis· Disminución con ingesta de alimentos

- Fracción libre dependiente de hematíes y proteínas

- Eliminación hepática:· Disfunción inicial del injerto· Otras complicaciones importantes

- Inducción/frenado enzimático por otros fármacos

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TACROLIMUS. DOSIFICACIÓN

- Dosis inicial: · 0,10-0,15 mg/kg/día, desde día 1, vía oral.

· Reducción o retraso si disfunción inicial del injerto o insuficiencia renal importantes.

- Dosis posteriores, según niveles

“valle”: · 10-20 ng/ml.

· Dificultad de ajuste durante los primeros días. · Modificaciones si efectos secundarios severos.

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICO

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TACROLIMUS Y TRASPLANTE HEPÁTICO

DOSIS NIVELES % DE PACIENTES (mg/kg/día) (ng/ml) <5 ng/ml 5-20 ng/ml >20 ng/ml

Día 1 0,103 < 5 48 44 8Día 2 0,104 7,95 22 62 16Día 3 0,104 8,45 25 62 13Día 4 0,107 8,65 14 78 8Día 7 0,117 7,60 10 88 3Día 14 0,144 10,05 2 94 4

(Margarit, Transpl Int 1998)

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MICOFENOLATO MOFETIL- Experiencia limitada en trasplante hepático- Dosis ~ 2000 mg/día- Eliminación hepática y circulación enterohepática: · Dosis fijas probablemente inapropiadas · CsA reduce circulación enterohepática; tacrolimus no afecta

- ¿Monitorización? ¿Cómo?

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ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR IL-2- Antes eran de origen murino, actualmente son de origen mixto murino/humano:

· Basiliximab (quimérico)· Daclizumab (humanizado)

- Duración: varias semanas- Tolerancia excelente

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OTROS INMUNOSUPRESORES

Corticosteroides: - Ninguna característica especial en trasplante hepático.

Azatioprina: - Riesgo de acentuar plaquetopenia.

Anticuerpos antilinfocitarios: - Policlonales: riesgo de plaquetopenia. - Monoclonales OKT3: ninguna característica especial en trasplante hepático.

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REGÍMENES INMUNOSUPRESORES ESTÁNDAR - CsA o tacrolimus + corticoides ( ± azatioprina)

COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS - Estudios con CsA convencional: · Tacrolimus más eficaz, seguridad similar

- Estudios con CsA en microemulsión: · En mayoría de estudios: eficacia y seguridad similares · En otros estudios: tacrolimus más eficaz

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COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS. POSIBILIDADES FUTURAS

- Monitorización de CsA mediante C-max (C-2

horas):· Mejor correlación con resultados clínicos.

- Optimización de dosificación de tacrolimus:· Disfunción del injerto.· Modificaciones modestas de dosis producen modificaciones desproporcionadas de niveles.

- Indicaciones según subpoblaciones específicas

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REGÍMENES ESTÁNDAR - Incidencia de rechazo: 35-50%. - Efectos secundarios frecuentes.

OTRAS TENDENCIAS ACTUALES - Adición de otros inmunosupresores: · Aumentar la eficacia sin disminuir la seguridad.

- Reducción de dosis de inmunosupresores estándar:

· Disminuir efectos secundarios adversos sin reducir eficacia (con o sin adición compensatoria de otros inmunosupresores).

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ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR

A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF)

1. Jain, Transplantation 1998: Tacrolimus + corticoides vs. Tacrolimus + corticoides + MMF

- Rechazo: 41% vs. 31% - Retirada frecuente de MMF (~ 50%)

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ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR

A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF)

2. McMaster, Transplant Society 2000:

CsA + corticoides + MMF / AZA doble-ciego- Rechazo: 38% vs. 47%- Retirada MMF/AZA: 35% vs. 35%

¿Optimización de dosificación para mejorar la tolerancia de MMF?

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ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR

B) ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE IL-2

3. Neuhaus, AST 2000:

CsA + corticoides + basiliximab / placebo

- Reducción de rechazo: 35% vs. 43% (en HCV negativo: 33% vs. 47%) - Efectos adversos y supervivencia similares

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ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR

C) OTRAS POSIBILIDADES

- Azatioprina

- Anticuerpos antilinfocitarios

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REDUCCIÓN DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA + INMUNOSUPRESIÓN

ADICIONAL Reducción I. Adicional Autor Rechazo

Seguridad

Tacrolimus Azatioprina Neuhaus, 1997 *

Tacrolimus Micofenolato Eckhoff, 1998 Tacrolimus Daclizumab Eckhoff, 2000 Ciclosporina Anti-IL2-R Rimola, 1995 * ( 10 días) (BT563) Tacrolimus Daclizumab Heffron, 2000 ( 7 días)

* Estudio prospectivo aleatorizado

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REDUCCIÓN DE CORTICOIDES

• Stegall, Transplantation 1997: CsA + corticoides prolongados vs. CsA / tacrolimus + MMF + corticoides 2 semanas:

- Rechazo: No reportado - Seguridad: complicaciones metabólicas en 2º grupo

• Tisone, Transplantation 1998 (estudio prospectivo aleatorizado). CsA + azatioprina + corticoides vs. CsA + azatioprina:

- Rechazo: 60% en ambos grupos - Seguridad:

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REDUCCIÓN DE CORTICOIDES• Eason, AASLD 2000 (estudio prospectivo aleatorizado): Tacrolimus + MMF + corticoides vs.Tacrolimus + MMF + ATG:

- Rechazo: 41% vs. 17%- Seguridad:

• Rolles, Transplantation 1999: Monoterapia con CsA o tacrolimus: - Rechazo: 66 vs. 65% - Inmunosupresión adicional en ~ 30%

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PERSPECTIVAS FUTURAS- Nuevos inmunosupresores

- Reducción de inmunosupresores clásicos, con adición compensatoria de otros productos

- Inmunosupresión según subpoblaciones específicas

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