TRATAMIENTO PARA DISLIPIDEMIA

LipoproteínasQuilomicrones Son partículas visibles al microscopio. Tienen un

diámetro de 100-500 nm y densidadmenor de 0.940, por lo que tienden a formar un sobrenadante en el plasma al dejarlo en reposo. Estánconstituidos en un 80% por triglicéridos, la mayor parte de origen dietario.

Lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL

Tienen un diámetro de 30-100 nm, una densidadentre 0.940 y 1.019. Su componente lipídico fundamental son los triglicéridos (52%), de origen endógeno,aunque contienen un 22% de colesterol libre y esterificado.

Lipoproteínas de baja densidad o LDL:

Tienen un diámetro de 20 - 25 nm y una densidad entre1.019 y 1.063. Están constituidas fundamentalmente por colesterol en alrededor de un 47%.

Lipoproteínas de alta densidad o HDL

Tienen un diámetro de 20 a 25 nm, una densidad entre1.063 y 1.210. Contienen un 19% de colesterol.

COMPOSICION DE LAS LIPOPROTEINASApo A

• Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hígado e intestino. Se transfieren activamente hacia y desde las HDL, VLDL y quilomicrones. Sus principales funciones son activar la lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en las HDL y a nivel periférico, translocar el colesterol libre desde el interior de la célula a la membrana, activando receptores

• Apo A1 con intervención de los transpotadores de colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en el hígado, riñón y tejidos extrahepáticos.

Apo B• Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel

hepático. La B 48 es componente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoproteínas de densidad intermedia o remanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulación de la síntesis de VLDL y del transporte a receptores específicos. Su catabolismo es principalmente hepático.

Apo C• Se sintetizan a nivel hepático. Existen tres subclases C1, C2 y C3. Existe una

transferencia activa intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones. La Apo C2 estimula el sistema lipasa lipoproteico y la C3 lo inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT.

Apo E• : Se sintetizan principalmente a nivel hepático. Existen tres isoformas E2, E3

y E4. Al igual que para Apo C hay transferencia intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones, su función es vectorizar las lipoproteínas hacia los receptores hepáticos y periféricos Apo E afines

Sistemas Enzimáticos La lipasa lipoproteica periférica, es sintetizada en las

células, translocada a la superficie de la pared vascular y liberada por la heparina. Es activada por la Apo C2 e inhibida por la Apo C3 y es sensible a la insulina. Es responsable de la catabolización de quilomicrones y VLDL.

La lipasa lipoproteica hepática, está regulada por la síntesis de colesterol a nivel hepático, es responsable del catabolismo de los remanentes de quilomicrones y de VLDL y de las HDL2.

La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre en las HDL, transfieriendo ácidos grasos desde los fosfolípidos al colesterol libre. Es estimulada por la Apo A1 y Apo C1.

La proteína transportadora de colesterol éster (CEPT) es responsable del transporte de colesterol éster desde las HDL a VLDL, IDL y LDL y de triglicéridos desde las VLDL a HDL y LDL.

Metabolismo :quilomicrones

Metabolismo VLDL

Metabolismo LDL

DislipidemiasSon trastornos en los lípidos en sangre caracterizados por un aumento de los niveles de colesterol o hipercolesterolemia e incrementos de las concentraciones de triglicéridos (TG) o hipertrigliceridemia.

Además aumentan el riesgo de aterosclerosis porque favorecen el depósito de lípidos en las paredes arteriales, con la aparición de placas de ateromas, y en los párpados (xantelasma) y en la piel con la formación de xantomas..

El aumento excesivo de los triglicéridos (T G) por encima de 11,3 mmol/L incrementa las probabilidades de pancreatitis aguda.

Formación de HDL

Metabolismo de las lipoproteínas :LDL

Los TG de los quilomicrones y de las VLDL son degradados en los tejidos por una enzima que se encuentra adosada a la superficie interna de los vasos sanguíneos o endotelio: la lipasa de lipoproteína (LLP), una enzima dependiente de la insulina que convierte estas partículas en remanentes o partículas residuales.

La apoproteína C-II de las VLDL y los quilomicrones activan a la LLP. El glicerol y los AG liberados por la acción de la LLP son captados por tejidos como el tejido adiposo y muscular que los almacenan o utilizan para obtener energía.. Las LDL, ricas en colesterol, se encargan de transportar el colesterol hacia los diferentes tejidos, que lo emplean en la síntesis de hormonas esteroides, vitamina D y sales biliares. El aumento de las LDL en sangre provoca un aumento del colesterol y eleva considerablemente el riesgo de aterosclerosis.

Remanentes de los quilomicrones

adquiridos por el hígado y

reciclados en otras lipoproteínas

remanentes de VLDL o partículas

de densidad intermedia (IDL)

se convierten en lipoproteínas de baja densidad

(LDL) por acción de

la lipasa hepática (LH)

son captados por el hígado

La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP)

CLASIFICACIÓN DE LAS DISLIPIDEMIAS

Primarias mutaciones genéticas (cambios en la secuencia de bases nitrogenadas del ADN) y se sospechan cuando se producen signos de dislipidemia en niños, en enfermedades ateroscleróticas prematuras (en menores de 60 años) con niveles de colesterol en sangre por encima de 6,2 mmol/L.

Secundarias

estilo de vida sedentario con ingesta elevada de grasas saturadas (como la mantecas de origen animal, la carne de cerdo y otras) y colesterol; otras causas son la DM-2, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia renal crónica

HipercolesterolemiaTrastorno genético frecuente de carácter dominante, relacionado con una deficiencia de receptores de LDL o de apo C-II que provoca un incremento de los niveles en circulación de las LDL, lipoproteínas ricas en colesterol, lo que produce hipercolesterolemia.

Hipertrigliceridemia

Aumento de la formación hepática de las VLDL, sobre todo por exceso de grasa visceral o un déficit de eliminación de estas partículas por una actividad reducida de LLP.

ESTEATINAS

CLASIFICACIÓN

PRIMERA GENERACIÓN

• NATURALES• Lovastatina• Simvastatin

a• SEMISINTÉTIC

OS • Pravastatina

SEGUNDA GENERACIÓN

• Fluvastatina

TERCERA GENERACIÓN

• Atorvastatina• Rosuvastatina• Cerivastatina• Pitavastatina

Derivan de una molécula: Compactita (Aspergillius

terreusm)

MECANISMO DE ACCIÓN

Estructura química: similar a HMG-CoA reductasa (Kd: 1nM)

Inhibición competitiva, parcial y reversible

Bloqueando la formación de acido mevalonico

Este efecto produce la activación de unas proteínas reguladoras (SREBP) expresión del gen del receptor de LDL: Mayor recaptación de LDL

↓LDL (15-60%) ↓VLDL ↓TG (10-20%) ↑HDL (5-10%)

Rosuvastina

Atorvastina

Simvastina

Pravastatina =

Lovastatina

Fluvastatina

EFECTOS PLEITRÓPICOS

Mejora la función endotelial• ↑NOS ↑NO• Atenuación de la reactividad vascular por NA • Estabilidad de la placa aterosclerotica • Disminuye la oxidación LDL

Efectos antiinflamatorios• Atenuación del rodamiento, adhesión y

transmigración de leucocitos • ↓expresión de selectina P (adhesión) • Aminoran la agregación plaquetaria

Efectos cardiovasculares• ↑ Reparación endotelial• Atenuación del daño cerebral por isquemia-

perfusión

FARMACOCINÉTICA Vías de administración: VO Absorción

Mejor se absorbe: Fluvastatina Presencia de alimentos

Lovastatina aumenta BD (50%) Prevastatina reduce BD (30%)

BD baja (no tiene importancia) Profármacos Lovastatina Simvastatina

Distribución: unidos a PP (albuminas) altos % Metabolismo

Tiempo vida media 1- 19h Tiempo para el efecto máximo 4-6 semanas ( ajuste de dosis

después del mes de tratamiento) A cargo de CYP (excepto Pravastina)

Excreción Por heces Excreción renal solo para Pravastina (simvastatina y lovastatina)

UTILIDAD TERAPÉUTICA

Son útiles en pacientes de mediana o avanzada edad con múltiples factores de riesgo: Hipercolesterolemia o enfermedad coronaria

Eficacia: Hipercolesterolemia o enfermedad coronaria

Tipos de hiperlipidemia

Fármacos de elección

En combinacion

↑LDLTG < 200mg/dl

Esteatinas Resinas + esteatinasEzetimbre + esteatinas

↑LDLTG (200- 400mg /dl)↓HDL

Esteatinas Fibratos + resinas

↑LDLTG > 400mg/dl

Fibratos Estetatinas + fibratos

Aumento de TG Fibratos

DOSIS

Dosis inicialmg/dl

Dosis de mantenimiento mg/dl

Atorvastina 10 10-80

Cerivastatina 0,2-0.3 0,2-0.3

Fluvastatina 20-40 20-80

Lovastatina 20 20-80

Pravasatina 10-20 10-40

Simvastatina 5-10 5-40

• Una sola toma al día (cena o antes de acostarse) Mayor efecto de fármacos

• Atorvastina vida media alta, cualquier hora • Control : perfil lipídico 4-6 meses

SELECCIÓN DE ESTATINAS

Prevención Primaria: Pravastina reduce la mortalidad por enfermedad CV

Prevención secundaria: Reducen el riesgo de ACV e IAM (independiente de otros factores)

Simvastatina y Pravastatina:

Tratamiento de Hipercolesterolemia

(morbilidad enfermedades CV)

Lovastina: Hipercolesteremia leve-moderada en

prevención 2°

Atorvastina: Hipercolesteremia

severa o en paciente resistetes

Pravastatina: no usar CYP 450, se puede utilizar para evitar interacciones con anticoagulantes

CONTRAINDICACIONES

Embarazo y lactancia Pacientes con hepatopatía activa o crónica Precaución en pacientes con insuficiencia renal

RAMs

Molestias TGI Cefaleas Insomnio Rash cutáneo

TOXICIDAD

Miotoxicidad

• Depende de la dosis y de la interacción con otros fármacos

• Reducción de la fluidez de la membrana (↓ Colesterol)

• Elevación de Ca intracelular • Mialgias CPK (x3-x10)• Dolor y debilidad muscular • Rabdomiolisis: destrucción del

musculo (CPK x 40)

Alteraciones

hepáticas

• 0.5-3% Elevaciones de transaminasas

• Si se presenta valores 3 veces mayores, suspender

INTERACCIONES

Secuestradores de ácidos biliares

RESINAS DE INTERCAMBIO ANIÓNICO

MECANISMO DE ACCIÓN

Son polímeros resistentes a la digestión de enzimas e insolubles en agua

Secuestran ácidos biliares en el intestino (no se reabsorben y se mantiene en la luz)

Aumentan la excreción de ácidos biliares 1g2-3g al día

Reducen el colesterol total en 15-20% ↓LDL (15-30%) ↑HDL (3-8%) ↑Tg (10%)

USOS TERAPÉUTICOS

Indicadas para tratamiento: Hipercolesteremia primaria Hiperlipidemia primaria mixta

Elevaciones aisladas de LDL (160-220 mg/dl) Precaución con Tg (>200mg/dl) No usar en hipertrigliceridemia (> 500mg/dl)

Adultos gr/ días

Clorestiramina 6-16

Colestipol 5-30

Closevelam 2.6-3.8

RAMs

Hipersensibilidad Obstrucción biliar completa Constipación severa Flatulencia

CONTRAINDICACIONES

Colestiasis, esteatorrea, síndrome de malabsorción Altera la absorción de vitaminas liposolubles y acido

fólico Acidosis hipocloremica en niños

CUALQUIER MEDICAMENTO QUE SE ADMINISTRE CONJUNTAMENTE, DEBE HACERSE UNA HORA ANTES O 4 DESPUÉS.

INTERACCIÓN: Tetraciciclinas, Penicilinas, Warfarinas, Tiroxina, Tazidicos, Beta-bloqueadores

DERIVADOS DEL ACIDO FIBRICO: FIBRATOS

MECANISMO DE ACCIÓN

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

↓Tg (20-50%) ↓LDL (7-11%) ↓Colesterol (5-10%) ↑ HDL Reducción de: fibrinógeno,

agregación plaquetaria y del factor VII

FARMACOCINÉTICA

Los fibratos se absorben bien por VO (+ comidas) Circulan ligados a proteínas Todos se metabolizan en el hígado CYP3A 4

glucoconjugacion Eliminación por via renal (90% dosis)

USO TERAPÉUTICO

Dosis mg

Benzafibrato 400

Ciprofibrato 100

Fenofibrato 100-300

Gemfrozilo 900-1200

• Hipertrigliceridemias • Dislipidemias mixtas

(Tg↑)

• En remplazo o potencian el uso de estatinas

• En prevención primaria y secundaria reducen eventos coronarios

CONTRAINDICACIONES

En colelitiasis Insuficiencia hepática y renal En gestantes (no lactancia)

GI (5%): dolor abdominal, dispesias, nauseas Cefalea, vértigo, alteraciones del sueño y libido Alteraciones enzimática del hígado Toxicidad muscular (CPK)

RAMs

ACIDO NICOTÍNICO- VIT B3- FACTOR PP

Aumenta la actividad de la lipasa lipoproteína

Inhibe la lipolisis, la producción de VLDL

Aumento del catabolismo hepático de precursores de LDL

Disminuye el aclaramiento de A-I y sintesis de A-II

Indicación: LDL elevados moderado,

↓ HDL, ↑Tg

CONTRAINDICACIONES

Enfermedad hepática Ulcera peptídica Diabetes Gota

RAMs

Vasodilatación cutánea (oleada de calor) Intolerancia a la glucosa Nauseas y dolor abdominal Incremento de acido úrico