Tratamiento y monitorización de los pacientes con ... · Estudio VHB AgHBs AcHBs AcHBc AgHBe AcHBe...

Tratamiento y monitorización de los pacientes con infección crónica por

VHB

Dr. Francisco Gea & Dr Luis Téllez

Servicio de Gastroenterología y Hepatología

Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid)

Insituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYICIS)

Universidad de Alcalá

Digestivo

Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

¿Por qué hablar de infección por VHB en 2019?

España: AgHBs (+) 0,7%

AgHBs prevalencia

2-7% = Intermedia

2% = Baja

≥8% = Alta

Digestivo

Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.Introducción

AgHBs (+) 240 millones a nivel global

¿Por qué hablar de infección por VHB en 2019?

AgHBs prevalencia

2-7% = Intermedia

2% = Baja Fenómenos migratorios

≥8% = Alta

Digestivo


Infección crónica por VHB: Una infección, distintas enfermedades

Digestivo


SerologíaAgHBs AcHBs

AgHBe AcHBe

ALT (GPT)

ADN VHB

(viremia)

Daño

hepático

Fase de la

enfermedad

Mínima

inflamaciónHepatitis crónica

activaMínima inflamación/

cirrosisSin daño hepático

Inmunotolerancia

Fase IAclaramiento inmune

Fase II

Portador inactivo

Fase III

Infección resuelta

Fase IV

109-1010 c/ml

107-108 c/ml

<105 c/ml

>105 c/ml

Reactivación

0 10 20 30 40 50 60

Años Yim HJ, Hepatology. 2006

Caso clínico #1:¿Cuándo, cómo, a quién y cuánto

tiempo tratar?

Dr.Francisco Gea & Dr. Luis Téllez





Digestivo


Facultativo Especialista

Caso clínico #1: Presentación del caso

Digestivo


Caso clinico #1

¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?

Año 2010

MOTIVO DE CONSULTA

Varón de 52 años que consulta por elevación de transaminasas y serología VHB (+)

ANTECEDENTES PERSONALES

Tóxicos:

No tabaquismo. No consumo de alcohol. No ha consumido otras drogas.

Epidemiológicos:

Natural de China. Reside en España desde hace 2 años.

Virológicos:

Infección crónica por VHB conocida desde 2006. Fue tratado 6 meses con “una pastilla”

No ha mantenido seguimiento Tratamiento con “hierbas chinas”

Médicos:

Diabetes Mellitus no controlada. Abandonó el tratamiento médico tras su llegada a España.


Digestivo


Caso clinico #1


Año 2010

EXPLORACIÓN FÍSICA

Bioquímica Hemograma Hemostasia

AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

ANOES*

72 U/L

98 U/L

112 U/L

0,7 mg/dL

4,8 g/L

Negativos

Hemoglobina

Plaquetas

13,7 g/dL

215000/𝜇L

INR 1,0

(*)ANOES: Auto anticuerpos órgano específicos

Hiperecogenicidad hepática con atenuación posterior, sugerente de esteatosis hepática. Bordes hepáticos lisos.

Parénquima homogéneo.

Elastografía (Fibroscan®): 7,2 kPa (F1-2)

IMC 32. Ausencia de estigmas de hepatopatía crónica. No ascitis. No edema.

ANÁLISIS

ECOGRAFÍA Y ELASTOGRAFÍA HEPÁTICAS

¿Cómo se establece el grado de daño hepático?

Digestivo


Caso clinico #1


Biopsia hepática


Digestivo


Caso clinico #1


Se emite una vibración mecánica

(señal luminosa)

50 Hz Media amplitud

Baja frecuencia

Vibración

Elastografía de transición (Fibroscan®)


Digestivo


Caso clinico #1



50 Hz

Onda mecánica

Transductor

Se genera un onda mecánica que

puede ser detectada por transductor

de US


Digestivo


Caso clinico #1


Elastografía de transición (Fibroscan®) La velocidad de la onda varía en

función de la rigidez

Velocidad altaVelocidad baja

Normal Cirrosis

<6 kPa>11-14

kPa


Digestivo


Caso clinico #1


Elastografía de transición (Fibroscan®) La velocidad de la onda varía en

función de la rigidez

Velocidad altaVelocidad baja

Normal Cirrosis

<6 kPa>11-14

kPa

F0 F1 F2 F3 F4


Digestivo


Caso clinico #1



F0 F1 F2 F3 F4


Digestivo


Caso clinico #1


Año 2010

ESTUDIO VIROLÓGICO

Estudio virológico inicial

Estudio VHB

AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeADN VHB

POSITIVONEGATIVOPOSITIVOPOSITIVONEGATIVO3,5 x 105 c/mL

Serología VHA

IgG POSITIVO

Serología VHC

ELISA NEGATIVO

Serología VIH

ELISA Ag p24 NEGATIVO

Caso clínico #1: ¿En qué fase de la enfermedad se encuentra el paciente?

Digestivo


Caso clinico #1


Nueva nomenclatura en infección crónica por hepatitis B

Fase 1 (Inmunotolerante)

AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT

+ - + - + ↑↑↑↑ =

Fase 2 (Hepatitis crónica AgHBe positivo)


+ - + - + ↑↑↑↑ ↑↑

Fase 3 (Portador inactivo)


+ - - + + <20000 =

Fase 4 (Hepatitis crónica B AgHBe negativo)


+ - - + + >2000 ↑↑/=

Fase 5 (Infección oculta)


- +/- - - + - =

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67:370-398

Varón de 52 años

+

ALT 98 UI/L

GGT 112 UI/L

+

AgHBe (+)

DNA 3,5 x 105 UI/L

+

Fibrosis grado 2

Varón de 52 años

+

ALT 98 UI/L

GGT 112 UI/L

+

AgHBe (+)

DNA 3,5 x 105 UI/L

+

Fibrosis grado 2

Caso clínico #1

Digestivo


Caso clinico #1





+ - + - + ↑↑↑↑ =



+ - + - + ↑↑↑↑ ↑↑



+ - - + + <20000 =



+ - - + + >2000 ↑↑/=



- +/- - - + - =


¿Está indicado el tratamiento antiviral?

¿Cuáles son las recomendaciones actuales de tratamiento antiviral según las GPC?

¿Cuál es el objetivo del tratamiento?

?

Indicaciones de tratamiento antiviral: Guías de Práctica Clínica

Digestivo


Caso clinico #1


Enfermedad hepática crónica: Historia natural

Digestivo


Caso clinico #1


Pellicoro A. Nat Rev Immunology. 2014

• Polimorfismos genéticos

• Coinfecciones virales

• Cofactores (obesidad,

alcohol) Edad avanzada

• Daño inflamatorio

• Depósito de matriz

• Muerte celular

• Angiogénesis

Daño hepático crónico

• Infección viral

• Alcohol

• Esteatohepatitis

• Autoinmunidad

• Colestasis

• Depósito (metabólico)

5-50 años

• Insuficiencia

hepática

• Hipertensión

portal

• Tratamiento etiológico

• Tratamiento antifibrótico/ terapia celular

RegresiónResolución

TrasplanteHepático

Carcinomahepatocelular

CirrosisFibrosis precoz

Hígadonormal

• Daño arquitectural

• Pérdida de bunción

• Regeneración

aberrante

Descompensación 20 % 5 años

2-5% anual

8-20 %, 5 años

• Altos niveles de DNA

• HBs Ag

• Genotipo C

• Actividad necroinflamatoria

Objetivos del tratamiento de la hepatitis B. Curación

Digestivo


Caso clinico #1


EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2012 .Buti M. Gastroenterol Hepatol, 2012

OBJETIVOS DEL

TRATAMIENTO

Respuesta

bioquímica

Respuesta

histológica

Seroconversión

AgHBe AcHBe

Pérdida del AgHBs

+/- AntiHBs ADN VHB indetectable

(<10-15 UI/mL)

Duración limitada

del tratamientoAusencia de ADNcc

Objetivos del tratamiento de la hepatitis B. Curación

Digestivo


Caso clinico #1


OBJETIVOS DEL

TRATAMIENTO

Respuesta

bioquímica

Respuesta

histológica

Seroconversión

AgHBe AcHBe

Pérdida del AgHBs

+/- AntiHBs ADN VHB indetectable

(<10-15 UI/mL)

• Mejorar la calidad de vida

• Prevenir la trasmisión (madre hijo, sexual,..)

• Prevenir manifestaciones extrahepáticas

• Prevenir la progresión de la enfermedad

• Prevenir la reactivación

• Prevenir el carcinoma hepatocelular

¿A quién tratar?

Digestivo


Caso clinico #1


Recomendaciones

Deben de ser tratados

• Pacientes con hepatitis crónica B * HBeAg-positivo o negativo

• Pacientes con cirrosis con DNA detectable independientemente de

los niveles de ALT

• Pacientes con DNA VHB >20,000 IU/mL y ALT >2x ULN,

independientemente de la severidad de la lesion histológica

I 1

I 1

II-2 1

Pueden ser tratados

• Pacientes con infección crónica VHB HBeAg-positivo† >30 años

años de edad , independientemente de la severidad de la lesión

histológica

III 2

Pueden ser tratados

• Pacientes con infección crónica HBeAg-positivo o negativo e

historia familiar de CHC o cirrosis y manifestaciones

extrahepaticas‡

III 2

CHC: Carcinoma hepatocelular

Factores: Niveles de ALT Cuantificación ADN VHB Daño hepático

¿A quién tratar?

Digestivo


Caso clinico #1


Hemorragia recurrente

Ascitis refractaria

SHR

Hiponatremia

Infecciones sistémicas/

ACLF

Encefalopatía hepática

recurrente

Cirrosis hepática

GPVH 5-10 mmHg GPVH >10 mmHg

Compensada

Ausencia de

circulación

hiperdinámica

Bajo riesgo de

descompensación

Circulación

hiperdinámica

Varices esofágicas

Elevado riesgo de

descompensación

Descompensada

GPVH >12 mmHg

Ascitis

Hemorragia por varices

Encefalopatía hepática

episódica

GPVH >16/20 mmHg

DescompensdaGravemente

descompensada

<1%

>60% global100% SHR

66% tras infección

10% tras HDA20% tras ascitis30% tras ambas

1-4%

Tratar cualquier valor de ADN VHB

Tratar aunque la ALT sea normal

Todos paciente evaluado para trasplante

Monitorización de efectos adversos

¿Con qué tratar?

Digestivo


Caso clinico #1


Características PEG-Interferón Análogos Nucleós/tidos (AN)

Vía de administración Subcutánea Oral

Duración del tratamiento 48 semanas Indefinido hasta pérdida HBsAg

Nivel de supresión viral Moderado (variable) Universalmente alto

Efecto en pérdida HBeAg Moderada según basal Bajo en primer año; moderado

Efecto sobre niveles

HBsAgVariable según basal Bajo en HBeAg + y muy bajo en HBeAg -

Riesgo recidiva tras

suspensión

Bajo si respuesta mantenida 6-

12 meses

Moderado tras SC HBeAg con

consolidación. Alto en HBeAg -

Riesgo de resistencias Ninguno Mínima o ninguno

Seguridad Desfavorable Buena (con TDF afectación renal u ósea)

ContraindicacionesCirrosis descompensada

ComorbilidadNinguna (ajuste dosis a FR)

AplicabilidadMayoría no elegibles o no

deseososUniversal

Buster EHCJ. Gastroenterology, 2008

Eficacia a largo plazo con PEG-Interferón en HBeAg (+)

Digestivo


Respuesta % a los

6 meses tras tratamiento

90 µg/24 s

(N=142)

180 µg/24 s

(N=140)

90 µg/48 s

(N=132)

180 µg/48 s

(N=130)

Pérdida HBeAg 14,8 22,9 26,5 36,2

Seroconversión HBeAg 14,1 22,9 25,8 36,2

Normalización ALT 30,3 30,7 43,2 52,3

ADN VHB < 2000 UI/mL 11,3 11,4 22,7 30

Aclaramiento HBsAg 0,7 0 2,3 2,3

Seroconversión HBsAg 0 0 1,5 2,3

SC HBeAg, ADNVHB <2.000

UI/ml, ALT normal5,6 9,3 11,4 23,9

Estudio Neptuno en 544 pacientes asiáticos

Liaw YF. Hepatology, 2011

HBeAg positivo

• ADN VHB bajo

• ALT >2-5 x VSN

• Genotipos A y B

• Actividad alta en biopsia

7

12

17

2322

0

10

20

30

40

50

60

ALT normal ADNVHB <2000 ADNVHB ND HBsAg - SC HBsAg

(%)

1 año 2 años 3 años 4 años 5 años

230 pacientes (65% del estudio inicial)

Marcellin P. Hepatol Int, 2013

“Eficacia y seguridad del tratamiento de la infección por VHB. Nueva guía de la EASL ”

Eficacia a largo plazo con PEG-Interferón en HBeAg -

Digestivo


Caso clinico #1


HBeAg negativo

• ADN VHB bajo

• ALT elevado

• Edad joven

• Sexo femenino

• Genotipo B y C

• Nivel de HBsAg


Tratamiento con PEG-Interferon: Reglas de parada

Digestivo


Caso clinico #1


EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2017


Eficacia de los tratamientos con análogos

Digestivo


Caso clinico #1


74

38

90

63

96

88

98

88

9897100 100

0

20

40

60

80

100

HBeAg + HBeAg -

Pro

porc

ión

paci

ente

s A

DN

VH

B N

D (%

)

6 meses 12 meses 24 meses

36 meses 48 meses 60 meses

74

1

58

32

21

13

99

1

97

47

31

12

0

20

40

60

80

100

ADN VHB<29

UI/mL

PérdidaHBsAg

ADNVHB<29

UI/mL

PérdidaHBeAg

SCHBeAg

PérdidaHBsAg

ITT

Observado

Marcellin P. Hepatology, 2014 (A) Lampertico P. J Hepatol, 2013 (A)

Entecavir Tenofovir

SEGUIMIENTO 8 AÑOS

AgHBe (-) 375 pacientes

AgHBe (+) 266 pacientes

HBeAg+ HBeAg-

418 pacientes

Caso clínico #1: ¿En qué fase de la enfermedad se encuentra el paciente?

Digestivo


Caso clinico #1





+ - + - + ↑↑↑↑ =



+ - + - + ↑↑↑↑ ↑↑



+ - - + + <20000 =



+ - - + + >2000 ↑↑/=



- +/- - - + - =


Varón de 52 años

+

ALT 98 UI/L

GGT 112 UI/L

+

AgHBe (+)

DNA 3,5 x 105 UI/L

+

Fibrosis grado 2

Caso clínico #1: ¿Cómo ha evolucionado durante el primer año de tratamiento?

Digestivo


Caso clinico #1


Año 2011

ADN VHB

ALT

+0 +3 +6 +9 +12 Meses

98

62

91 UI/L

19800 c/mL

3,5 x105

+1 año

*Valor de referencia ALT: 5-37 UI/L


Digestivo


Caso clinico #1


Año 2011

ADN VHB

ALT

+0 +3 +6 +9 +12 Meses

98

62

91 UI/L

19800 c/mL

3,5 x105

+1 año


Transaminasas persistentemente altas

Viremia positiva

(*)


Digestivo


Caso clinico #1


Año 2011

ESTUDIO ANALÍTICO

Estudio virológico

Estudio VHB Estudio VHD

AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeDNA VHB

POSITIVONEGATIVOPOSITIVOPOSITIVONEGATIVO18900 c/mL

IgGIgMRNA VHD

NEGATIVONEGATIVONEGATIVO

Estudio VIH

NEGATIVO

Bioquímica

AFP

AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

2,1 𝜇g/mL

78 U/L

91 U/L

94 U/L

0,7 mg/dL

4,8 g/L

Hiperecogenicidad hepática con atenuación posterior, sugerente de esteatosis hepática. Bordes

hepáticos lisos. Parénquima homogéneo.

NO SE OBSERVAN LESIONES FOCALES HEPÁTICAS

ECOGRAFÍA ABDOMINAL


Digestivo


Caso clinico #1


Año 2011

ESTUDIO ANALÍTICO

Estudio virológico

Estudio VHB Estudio VHD


POSITIVONEGATIVOPOSITIVOPOSITIVONEGATIVO18900 c/mL

IgGIgMRNA VHD

NEGATIVONEGATIVONEGATIVO

Estudio VIH

NEGATIVO

Bioquímica

AFP

AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

2,1 𝜇g/mL

78 U/L

91 U/L

94 U/L

0,7 mg/dL

4,8 g/L

Hiperecogenicidad hepática con atenuación posterior, sugerente de esteatosis hepática. Bordes

hepáticos lisos. Parénquima homogéneo.

NO SE OBSERVAN LESIONES FOCALES HEPÁTICAS

ECOGRAFÍA ABDOMINAL

¿Nos encontramos ante una resistencia a tenofovir?

¿Son frecuentes las resistencias a los análogos de nucleós(t)idos de última generación?

?

En prevención de resistencias deben de utilizarse en primera línea AN con alta barrera a la resistencia*

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

Incidencia acumulativa de resistencias al VHB al tratamiento con AN en los estudios pivotales de registro

de pacientes con hepatitis crónica B†

24

38

49

6770

03

11

18

29

4

17

0.50.21.2

0 0 0 0 0 0 0

0

10

LAM

20

30

40

50

ADV TBV ETV TDF† TAF

60

70

801 year

2 years

3 years

4 years

5 years

Resistencia a los tratamientos

Digestivo


Caso clinico #1


HB

V D

NA

(lo

g10

IU/m

L)

Duración del tratamiento (meses)

0

0 1 2 3 4 5 6 12 24

1

6

5

4

3

2

No respuesta primaria

Descenso de <1 log10

después de 3 meses

….

Respuesta

PCR DNA VHB

indetectable

(<10 IU/ml)

Respuesta Parcial

Descenso de >1 log10 pero

DNA detectable después de

12 meses

Recaida

Incremento >1 log10

sobre el basal

Respuesta al tratamiento con análogos

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

Digestivo


Caso clinico #1


Respuesta virológica parcial al tratamiento con análogos

¿Qué es?

• Viremia detectable 48-96 semanas tras inicio del tratamiento con ETV, TDF o TAF

• Asociado a una carga viral basal muy elevada

¿Qué hacer?

• Evaluar el cumplimiento del tratamiento

¿Qué hacer si hay buen cumplimiento?

• Si ADN en descenso (<1000): Mantener el tratamiento

• Si ADN mantenido:

• Cambiar a otro fármaco

• Combinar ETV + TDF/TAF (en casos de hepatopatía avanzada)

1

2

3

EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2012 .Buti M. Gastroenterol Hepatol, 2012

Digestivo


Caso clinico #1


Caso clínico #1: ¿Por qué tiene las transaminasas altas nuestro paciente?

Digestivo


Caso clinico #1


Año 2011

Diagnóstico diferencial de la elevación de transaminasas en el paciente con

infección crónica por VHB

Virológicas No virológicas

Reactivación en portador inactivo

Falta de adherencia al tratamiento

Resistencias al tratamiento

Quimioterapia/Inmunosupresión

Coinfección por VIH

Sobreinfección por VHD

Sobreinfección por otros virus hepatotropos

(VHA, VHE, VHC)

Desarrollo de carcinoma hepatocelular

Consumo de alcohol excesivo

Consumo de tóxicos o drogas

Desarrollo de hepatitis autoinmune

Desarrollo de enfermedad sistémica

Desarrollo de enfermedad metabólica

(depósito graso)

Caso clínico #1: EHGNA + infección por VHB, una asociación frecuente

Digestivo


Caso clinico #1


Año 2012

Esteatosis

Grado 2: 33-66% de los hepatocitos

Actividad necroinflamatoria

Grado 2: Balonamiento de hepatocitos con inflamación portal y lobulillar leve

Fibrosis

Estadio I: Fibrosis perisinusoidal en zona 3

ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA EN PACIENTE

CON INFECCIÓN CRÓNICA POR VHB AgHBe POSITIVO

BIOPSIA HEPÁTICA

EHGNA: Enfermedad hepática grasa no alcohólica

Caso clínico #1: EHGNA + infección por VHB, una asociación frecuente

Digestivo


Caso clinico #1


Año 2012

Esteatosis

Grado 2: 33-66% de los hepatocitos

Actividad necroinflamatoria

Grado 2: Balonamiento de hepatocitos con inflamación portal y lobulillar leve

Fibrosis

Estadio I: Fibrosis perisinusoidal en zona 3

ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA EN PACIENTE

CON INFECCIÓN CRÓNICA POR VHB AgHBe POSITIVO

BIOPSIA HEPÁTICA

Dieta

Ejercicio físico

Optimización del tratamiento antidiabético e hipolipemiantes

EHGNA: Enfermedad hepática grasa no alcohólica

Caso clínico #1: Evolución a largo plazo

Digestivo


Caso clinico #1


Año 2014

ADN VHB

ALT

+0 +6 +12 +18 +24 +30 +36 +42 +48 Meses

9891 UI/L

Indetectable

3,5 x105

+1 año


(*)

+4 años

43 UI/L

Dieta y

ejercicio

Caso clínico #1: Mejoría de la función hepática

Digestivo


Caso clinico #1


Año 2014

ESTUDIO ANALÍTICO

Estudio virológico

Estudio VHB


POSITIVONEGATIVOPOSITIVOPOSITIVONEGATIVOIndetectable

Bioquímica

Creatinina

MDRD4

Microalbuminuria

AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

1,35 mg/dL

56 mL/min

+++

56 U/L

43 U/L

46 U/L

0,6 mg/dL

4,1 g/L

MEJORÍA DE LAS PRUEBAS DE

FUNCIÓN HEPÁTICA

Caso clínico #1: Aparición de insuficiencia renal

Digestivo


Caso clinico #1


Año 2014

ESTUDIO ANALÍTICO

Estudio virológico

Estudio VHB



Bioquímica

Creatinina

MDRD4

Microalbuminuria

AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

1,35 mg/dL

56 mL/min

+++

56 U/L

43 U/L

46 U/L

0,6 mg/dL

4,1 g/L

SOSPECHA DE NEFROPATÍA DIABÉTICA

+/- Toxicidad por hierbas chinas

Caso clínico #1: Insuficiencia renal y tenofovir

Digestivo


Caso clinico #1


Año 2014

ESTUDIO ANALÍTICO

Estudio virológico

Estudio VHB



Bioquímica

Creatinina

MDRD4

Microalbuminuria

AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

1,35 mg/dL

56 mL/min

+++

56 U/L

43 U/L

46 U/L

0,6 mg/dL

4,1 g/L

SOSPECHA DE NEFROPATÍA DIABÉTICA

+/- Toxicidad por hierbas chinas

En 2019… ante un paciente que presenta insuficiencia renal:

¿Está tenofovir contraindicado?

¿Podría ser suficiente con disminuir la dosis de tenofovir?

¿Deberíamos pensar en cambiar a entecavir o TAF?

¿Influiría en esta decisión el tratamiento previo (y desconocido en este caso) que tomó el

paciente en China?

?

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

TDF

ETV

Seguimiento (años)Número en riesgo

ETV 2229 1523 980 621 343 119

TDF 2299 1454 978 600 337 101In

cid

en

cia

acum

ula

da

de

Pro

gre

sió

nd

e E

RC

(%

)

Incidencia de progresión de ERC*

Incidencia acumulada a 5 años (95% IC) de progresión de ERC:

ETV: 47% (44%–51%)

TDF: 49% (46%–53%) p=0.015

• Estudio de cohortes

pareadas por PS en

tratamiento con ETV o TDF

• 4458 pacientes de Hong-

Kong con ERC basal (58%

estadio 1; 36% estadio 2)

* Progresión de ERC: aumento ≥1 estadio


Wong GLH. Hepatology, 2017 (A)

Riesgo de disfunción renal

Digestivo


Caso clinico #1


-Ajustar dosis con filtrado < 50-Monitorizar filtrado y fosfato cada 3 meses TFD-Monitorizar filtrado cada 6 meses ENTECAVIR

Indicaciones para seleccionar ETV o TAF sobre TDF*

1. Edad > 60 años

2. Enfermedad óseaUso crónico de esteroides u otras medicaciones que deterioran la densidad ósea

Historia de fracturas por fragilidad

Osteoporosis

3. Alteración renal**

FGe <60 ml/m/1,73 m2

Albuminuria >30 mg o proteinuria moderada en tira reactiva

Fosfato bajo (<2,5 mg/dl)

Hemodiálisis

* TAF se prefiere a ETV en pacientes expuestos previamente a análogos de nucleósidos

** ETV requiere ajuste de dosis si FGe <50 ml/m; no ajuste de dosis con TAF en adultos o adolescentes (de 12 años y 35 Kg de peso)

con FGe ≥15 ml/m o en pacientes con FGe <15 ml/m en hemodiálisis

AASLD: no preferencia entre TDF y ETV por riesgos potenciales a largo plazo de

complicaciones renales u óseas

Indicaciones para seleccionar ETV o TAF sobre TDF


Digestivo


Caso clinico #1


EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2017

Estudio retrospectivo multicéntrico en 17 hospitales italianos

103 pacientes cambiaron de TDF a ETV por disfunción renal*

Seguimiento mediano: 27 meses (4-93)

• Disfunción glomerular: FGe <60 mL/m; disfunción tubular: P <2,3 mg/dL y/o TmPO4/FGe <0,6 mmol/L

Disfunción renal BasalÚltimo seguimiento

Mejoría§ Normalización§§

Glomerular 24 (23%) 10 (42%) 1 (4%)

Tubular 41 (40%) 16 (39%) 14 (34%)

Glomerular y tubular 38 (37%) 13 (34%) 0

§ FGe: 60-90 mL/m; P: 2,3-2,7 mg/dL y/o TmPO4/FGe: 0,6-0,8 mmol/L§§ FGe >90 mL/m; P >2,7 mg/dL y/o TmPO4/FGe >0,8 mmol/L

Características basales (n=103)

Edad, años* 63 (29-82)

Hombres 85 (83%)

Cirrosis compensada 51 (49%)

DM y/o HTA 42 (41%)

Naïve a AN 27 (26%)

TDF, meses* 35 (3-112)

Reducción dosis TDF 42 (41%)

* mediana (rango)

8% pacientes resistentes a LMV desarrollaron resistencias a ETV Viganò M. Hepatology, 2016

Cambio de análogos por afectación renal


Digestivo


Caso clinico #1


Eficacia de tenofovir alafenamida (TAF)


Digestivo


Caso clinico #1


Agarwal K. J Hepatol, 2018

Tenofovir alafenamida: Seguridad renal y osea


Digestivo


Caso clinico #1


Agarwal K. J Hepatol, 2018

Relación orina (proteína) a creatinina, mediana (%)

RBP β2MGProtein Albumin

P<0.001P=0.20P=0.070

2,5

23,8 21,2

10,213.8

29,0

55,4 56,5

0

25

50

75

Cam

bio

me

da

ino

de

sd

eb

asa

l %

(Q

1,

Q3

)

P<0.001

FGeCG

DMO columna DMO cadera

TAF

TDF

Cambio de Tenofovir a TAF Modificación en el Filtrado glomerular


Digestivo


Caso clinico #1


Gane EJ. J Hepatol, 2018


Digestivo


Caso clinico #1


Año 2016

ADN VHB

ALT

+0 +6 +12 +18 +24 +30 +36 +42 +48 +54 +60 +66 Meses

98

91 UI/L

Indetectable

3,5 x105

+1 año


(*)

+4 años

45 UI/L

Dieta y

ejercicio

Entecavir

Tenofovir

+6 años


Digestivo


Caso clinico #1


Año 2016

ADN VHB

ALT

+0 +6 +12 +18 +24 +30 +36 +42 +48 +54 +60 +66 Meses

98

91 UI/L

Indetectable

3,5 x105

+1 año


(*)

+4 años

45 UI/L

Dieta y

ejercicio

Entecavir

Tenofovir

AgHBs

+6 años


Digestivo


Caso clinico #1


Año 2016

ADN VHB

ALT

+0 +6 +12 +18 +24 +30 +36 +42 +48 +54 +60 +66 Meses

98

91 UI/L

Indetectable

3,5 x105

+1 año


(*)

+4 años

45 UI/L

Dieta y

ejercicio

Entecavir

Tenofovir

AgHBs

+6 años¿Estamos monitorizando adecuadamente la respuesta al tratamiento?

¿Es necesario siempre cuantificar el AgHBs?

En los pacientes AgHBe (+), ¿Deberíamos monitorizar sus niveles?

?

Monitorización del tratamiento: Producción del AgHBs

Digestivo


Caso clinico #1


Transcriptasa reversa

• La producción del HBsAg tiene diferentes vías

• La cuantificación del HBs Ag incluye las 3 formas: viriones, esferas y filamentos

-CORRELACION CON DNAccc

-MARCADOR SUBROGADODE CELULAS INFECTADAS

ADN VHB

Viriones

Replicación

Descenso ADN VHB sérico

significa reducción de la

replicación viral

SUERO

Viriones + Partículas

ReplicaciónTranscripción

ADNccc/ARNm

Descenso HBsAg sérico

significa reducción de la

transcripción ADNccc/ARNm

HBsAg

RESPUESTA

VIROLÓGICA

RESPUESTA

INMUNOLÓGICA

Brunetto MR. J Hepatol, 2010

Significado de los niveles de AgHBs en suero

DNA VHB varía paralela a las fluctuaciones de la replicación viral

AgHBs expresa la actividad trascripcional del DNAccc

Digestivo


Caso clinico #1



Papel del AgHBs en la historia natural de la infección

Digestivo


Caso clinico #1


InmunotoleranciaAlcaramiento

inmune

Baja replicación

(portador inactivo)Reactivación

Estatus

serológico

AgHBe AgHBe positivo AgHBe negativo AgHBe negativo

ALT

ADN VHB

AgHBs

5.0

5.0

4.5

3.0-4.0

4.4

4.0

1.5-2.2

3.1

2.9

2.5-3.0

4.0

3.4

AgHBs

AgHBe

AntiHBe AntiHBe


Papel del AgHBs en la historia natural de la infección

Digestivo


Caso clinico #1


InmunotoleranciaAlcaramiento

inmune

Baja replicación

(portador inactivo)Reactivación

Estatus

serológico

AgHBe AgHBe positivo AgHBe negativo AgHBe negativo

ALT

ADN VHB

AgHBs

5.0

5.0

4.5

3.0-4.0

4.4

4.0

1.5-2.2

3.1

2.9

2.5-3.0

4.0

3.4

AgHBs

AgHBe

AntiHBe AntiHBe

AgHBe positivo AgHBe negativo

Ag

HB

elo

g10

UI/

mL

Inmunotolerancia Inmunoaclaramiento Portador Hepatitis AgHBe(-)

p<0,01p<0,01

Papel del AgHBs en la monitorización del tratamiento con análogos

Digestivo


Caso clinico #1


• El tratamiento con ANs, inhibe la replicación viral, sin afectar a la vía de

produccíón de AgHBs.

• Marcada reducción en el DNA

• Efecto en los niveles de AgHBs es indirecto y limitado, mucho menor y más

lento que con IFN.

• El descenso de AgHBs es más marcado en AgHBe (+) que en AgHBe (–)

• Varios estudios han mostrado que los niveles AgHBs basales y “on treatment”

pueden predecir la respuesta durante y tras fin de tratamiento.

Papel del AgHBs en la monitorización del tratamiento con interferón (AgHbe(+))

Digestivo


Caso clinico #1


• La cuantificación AgHBs “on treatment” puede ayudar a individualizar el tratamiento

• No descenso de AgHBs en semana 12 ó valor > 20.000 en la semana 12 y 24, identifica a los NO

respondedores

• En la semana 24 todos los pacientes con AgHBs> 20.000 tiene baja probabilidad de responder

independiente del genotipo y la suspensión del tratamiento es recomendada.

• Si disponemos del genotipo se podrían aplicar reglas de parada en semana 12 con elevado valor

predictivo negativo

• La identificación temprana de los no respondedores puede ayudar a mejor aceptación del tratamiento

por el paciente, y posiblemente incrementar el coste-eficacia del Peg-IFN en AgHBe+.

AgHBs en la monitorización del tratamiento

Digestivo


Caso clinico #1


• En la historia natural la cuantificación de AgHBs puede ser útil para la identificación de los

verdaderos portadores, así como ayudar a la predicción de riesgo de CHC en pacientes con baja

carga viral.

• En el tratamiento con IFN la monitorización temprana del AgHBs puede ayudar en la selección de

pacientes con mas probabilidades de respuesta, utilizando las reglas de parada validadas en e+ y e-

• En el tratamiento con ANs, los estudios sugieren que determinados niveles de HBsAg podrían

identificar a los pacientes que pueden parar el tratamiento con bajo riesgo de reactivación,

PERO SE REQUIEREN MAS ESTUDIOS.

Predicción de pérdida de Hbs AgHBs

Digestivo


Caso clinico #1


• La cuantificación del AgHBs es útil para identificar a los pacientes con buen control inmune y

posibilidad de aclarar el AgHBs en el seguimiento

• Valores absolutos de AgHBs <100- 200 y un descenso >0,5 log /año ofrecen el mejor valor

predictivo de posterior aclaramientos

• Estos mismos valores podrían evaluarse en los pacientes en tratamiento como indicadores de parada

del mismo sin riesgo de recaída.

Testoni B. Semin Liver Dis 2017; 37(03): 231-242

Marcadores subrogados de replicación viral

Digestivo


Caso clinico #1


Caso clínico #1: Seroconversión AgHBe (+) AcHBe (+)

Digestivo


Caso clinico #1


Año 2016

ESTUDIO ANALÍTICO

Estudio virológico

Estudio VHB


POSITIVONEGATIVOPOSITIVONEGATIVOPOSITIVOIndetectable

Bioquímica

AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

52 U/L

45 U/L

48 U/L

0,7 mg/dL

4,8 g/L

ELASTOGRAFÍA DE TRANSICIÓN (RIGIDEZ HEPÁTICA)

5,4 kPa F0-1

Caso clínico #1: Seroconversión AgHBe (+) AcHBe (+)

Digestivo


Caso clinico #1


Año 2016

ESTUDIO ANALÍTICO

Estudio virológico

Estudio VHB


POSITIVONEGATIVOPOSITIVONEGATIVOPOSITIVOIndetectable

Bioquímica

AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

52 U/L

45 U/L

48 U/L

0,7 mg/dL

4,8 g/L

ELASTOGRAFÍA DE TRANSICIÓN (RIGIDEZ HEPÁTICA)

5,4 kPa F0-1

¿Es posible suspender el tratamiento antiviral?

¿Se debe esperar a la negativización del AgHBs?

¿Existe la curación real con el tratamiento actual o debemos esperar a tratamientos

futuros?

?

¿Es posible suspender el tratamiento con análogos?

Recomendación Evidencia Grado

1. Los ANs deberían ser interrumpidos tras confirmar la pérdida del

AgHBs con o sin seroconversión a Anti-HBs.II-2 1

2. Los ANs pueden ser suspendidos en pacientes no cirróticos

AgHBe(+) que alcancen la seroconversión a AcHBe, siempre que

se cumpla:• ADN VHB indetectable

• Tras al menos 12 meses de consolidación

• Seguimiento estrecho garantizado

II-2 2

3. Los ANs podrían ser suspendidos en pacientes AgHBe (-) muy

seleccionados, siempre que se cumpla:• 3 años de supresión virológica

• Seguimiento estrecho garantizado

II-2 2

No existe evidencia suficiente que avale la suspensión del tratamiento con ANs


Digestivo


Caso clinico #1


¿Por qué interrumpir el tratamiento con análogos?

Disminuir exposición al fármaco

Evitar efectos secundarios (1-3%):

• Deterioro de la función renal

• Hipofosforemia

• Disminución de densidad ósea

• Teratogenicidad

Disminuir costes económicos

Tenofovir: 8.93 €/día (0.94€/día)

3259 €/año (343.1 €/año)

Entecavir: 11.49 €/día (2.23 €/día)

4193 €/año (813.95 €/año)

Disponibilidad de “genéricos” desde

agosto de 2017

Incrementar tasas de “curación”


Digestivo


Caso clinico #1


Bertoletti A. Gut 2012

Inmunomodulación de células T durante el tratamiento con análogos

Digestivo


Caso clinico #1


¿Por qué interrumpir el tratamiento con análogos?

Remisión virológica

sostenida

Rebote virológico

Hepatitis

Pérdida del AgHBsRecaída e inflamación

crónica

Digestivo


Caso clinico #1


SUSPENSIÓN DE LOS ANÁLOGOS

MONITORIZACION ESTRECHA

CADA 1-2 / 4 SEMANAS

ALT ESTABLEDNA ESTABLE

Evolución del paciente tras suspender el tratamientos posible suspender el tratamiento

Lampertico P. Hepatology 2018

Digestivo


Caso clinico #1


Algoritmo para la interrupción del tratamiento con análogos en pacientes Hbe Ag(-)

Hepatitis crónica AgHBe negativo tratada con ANs

Supresión viral alcanzada

¿Tiene el paciente cirrosis? ¿Se garantiza el seguimiento estrecho?

Sí

Continuar con ANs

No

AgHBs <100-500 UI/mL

NoSí

No Sí

Continuar con ANs

Continuar con ANs Suspender ANs


Digestivo


Caso clinico #1


• El tratamiento con análogos puede interrumpirse en pacientes no cirróticos, con repuesta

consolidada que puedan ser seguidos estrechamente.

• Un porcentaje significativo de los pacientes pueden conseguir respuesta virológica y pérdida del

AgHBs aunque se puede demorar años.

• No disponemos de marcadores predictivos validados de respuesta, pero niveles bajos de AgHBs al

final del tratamiento pueden indicar alta posibilidad de respuesta virológica y de pérdida de AgHBs.

Conclusiones sobre la “suspensión del tratamiento”

Digestivo


Caso clinico #1


• Los rebrotes que se presentan durante la fase de reactivación a menudo son transitorios y

representan un desencadenante para inducir un control inmune y por ello no requieren de una

actuación inmediata pero si de un seguimiento estrecho.

• El retratamiento debe de iniciarse en el momento especifico que no condicione un riesgo para el

paciente pero deben permitirse los rebrotes para conseguir la cura funcional.

• Es imprescindible un seguimiento clínico y virológico estrecho del paciente y reiniciar el

tratamiento en aquellos pacientes con presencia de datos de gravedad.

Conclusiones sobre la “suspensión del tratamiento”

Digestivo


Caso clinico #1


Objetivos de los tratamientos: Curación

Digestivo


Caso clinico #1


ANs

Adaptado de Durantel D. J Hepatol, 2016

Digestivo


Caso clinico #1


Objetivo del tratamiento... ¿la curación?

Tratamientos Combinados PEG INTEFERON +TDF

Digestivo


Caso clinico #1


740 pacientes

7 pacientes seroreversión HBsAg

Genotipo A factor basal asociado a pérdida HBsAg Marcellin P. Gastroenterology, 2016

Tratamientos futuros


Digestivo


Caso clinico #1


Adaptado de Liang TJ. Hepatology, 2015

InhibidoresADNccc

Preclínica


Inhibidores entrada

Myrcludex B

Análogosnucleós/tidos

TAF

piARNs

ARC-520

Inhibidorescápside

NVR 3-778

Inhibidores ensamblaje

REP 2139-MgREP 2165-Mg

Digestivo


Caso clinico #1


Vacunas LTC

Tratamiento inmunomodulador

Vacuna Terapéutica

(GS-4774)

Digestivo


Caso clinico #1


Adaptado de Liang TJ. Hepatology, 2015

CONTROL DE HEPATITIS B

¿A CORTO PLAZO …..?



Digestivo


Caso clinico #1


Caso clínico #2:Reactivación del VHB tras

tratamiento inmunosupresor

Francisco Gea & Luis Téllez





Digestivo


¿Por qué hablar de reactivación del VHB?

Digestivo


Caso clinico #2

Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor

España: AgHBs (+) 0,7%

AgHBs prevalencia

2-7% = Intermedia

2% = Baja

≥8% = Alta

AgHBs (-); AcHBc (+) ~ 9%

¿Qué es una reactivación del VHB?

Digestivo


Caso clinico #2


1. Reaparición o incremento de la replicación viral

↑DNA-VHB ≥1 log10

2. Habitualmente acompañado de elevación de ALT

↑ALT >3LSN o del valor basal

3. En un paciente con antecedente de hepatitis B

Portador crónico inactivo: AgHBs (+)

Hepatitis B “resuelta”: AgHBs (-); AcHBc (+); y/o AcHBs (+)

¿Qué es una reactivación del VHB?

Digestivo


Caso clinico #2


SerologíaAgHBs AcHBs

AgHBe AcHBe

ALT (GPT)

ADN VHB

(viremia)

Daño

hepático

Fase de la

enfermedad

Mínima

inflamaciónHepatitis crónica

activaMínima inflamación/

cirrosisSin daño hepático

Inmunotolerancia

Fase IAclaramiento inmune

Fase II

Portador inactivo

Fase III

Infección resuelta

Fase IV

109-1010 c/ml

107-108 c/ml

<105 c/ml

>105 c/ml

Reactivación

0 10 20 30 40 50 60

Años

Replicación viral

¿Por qué ocurre?

Digestivo


Caso clinico #2


VHBDNAcc

Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758

Control inmunológico

¿Por qué ocurre?

Digestivo


Caso clinico #2


VHBDNAcc


Linfocito T

Reactivación

¿Por qué ocurre?

Digestivo


Caso clinico #2


VHBDNAcc


Linfocito T

• Inmunosupresión celular (VIH)

• Administración de esteroides

• Quimioterapia

• Fármacos inmunomoduladores

• Fármacos anti-VHC

¿Es tan sencillo?

Digestivo


Caso clinico #2


Paciente inmunosuprimido Serología positiva Damos tratamiento

¿De qué depende?

Digestivo


Caso clinico #2


Del tipo de paciente Del tipo de enfermedad De la fase de la infección

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Fase V

Del tratamiento

Cheng et al, Hepatology 2003; Sera et al, Intern Med 2006; Yeo et al, Hepatology 2006

¿De qué depende?

Digestivo


Caso clinico #2



Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Fase V

Del tratamiento


Mujer 32 años Esclerosis múltiple Fase de “Portador inactivo” Ocrelizumab

¿De qué depende?

Digestivo


Caso clinico #2



Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Fase V

Del tratamiento


Mujer 32 años Esclerosis múltiple Fase de “Portador inactivo” Ocrelizumab

Anciano 79 años EPOC descompensado Fase de “infección oculta” Corticoides frecuentes

¿De qué depende?

Digestivo


Caso clinico #2



Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Fase V

Del tratamiento


Mismo pacienteEnfermedad 1

Enfermedad 2

Enfermedad 3Tratamiento 1

Tratamiento 2

Tratamiento 3


Digestivo


Caso clinico #2


Año 2009

MOTIVO DE CONSULTA


Tóxicos:


Epidemiológicos:

Natural de Rumanía. Reside en España desde hace 6 años.

Médicos:

Mujer de 21 años que se nos remite a la consulta de Gastroenterología por presentar un cuadro de diarrea subaguda (3 meses de

evolución) de 8-10 deposiciones diarias, algunas sanguinolentas. Asocia dolor abdominal, pérdida de peso, astenia y ha presentado

varios episodios de febrícula.

Síndrome del intestino irritable desde hace 2 años en tratamiento con simeticona.


Digestivo


Caso clinico #2


Año 2009

MOTIVO DE CONSULTA


Tóxicos:


Epidemiológicos:

Natural de Rumanía. Reside en España desde hace 6 años.

Médicos:

Mujer de 21 años que se nos remite a la consulta de Gastroenterología por presentar un cuadro de diarrea aubaguda (3 meses de

evolución) de 8-10 deposiciones diarias, algunas sanguinolentas. Asocia dolor abdominal, pérdida de peso, astenia y ha presentado

varios episodios de febrícula.

Síndrome del intestino irritable desde hace 2 años en tratamiento con simeticona.


Digestivo


Caso clinico #2


Año 2009


ANÁLISIS


AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

PCR

32 U/L

45 U/L

37 U/L

0,7 mg/dL

3,6 g/L

45

Hemoglobina

Plaquetas

9,7 g/dL

415000/𝝁L

INR 1,0

Palidez cutáneo-mucosa. Dolor a la palpación en hemiabdomen izquierdo.

Línea de fisura con orificio fistuloso a nivel perianal


Digestivo


Caso clinico #2


Año 2009


ANÁLISIS

COLONOSCOPIA Y ECOGRAFÍA DE ASAS INTESTINALES


AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

PCR

32 U/L

45 U/L

37 U/L

0,7 mg/dL

3,6 g/L

45

Hemoglobina

Plaquetas

9,7 g/dL

415000/𝝁L

INR 1,0



Ileocolitis grave, compatible con enfermedad de Crohn activa

Caso clínico #2: Seroprotección frente al VHB

Digestivo


Caso clinico #2


Año 2009


ANÁLISIS

COLONOSCOPIA Y ECOGRAFÍA DE ASAS INTESTINALES


AST

ALT

GGT

Bilirrubina

Albúmina

PCR

32 U/L

45 U/L

37 U/L

0,7 mg/dL

3,6 g/L

45

Hemoglobina

Plaquetas

9,7 g/dL

415000/𝝁L

INR 1,0



Ileocolitis grave, compatible con enfermedad de Crohn activa

Ante una paciente de 21 años…

¿Debemos asumir que está ”protegida” frente al VHB por la vacunación?

¿Y si procede de áreas endémicas?

En caso de no estar vacunada,

¿Deberíamos administrar la vacuna?, ¿mejor comprobar su “estado serológico” previo?

?

Vacunación frente al virus de la hepatitis B

Digestivo


Caso clinico #2


Pauta estándar (3 dosis) 20g

Meses 0 1 6

Seroconversión tras 1 dosis: 20 – 30%

Seroconversión tras 2 dosis: 75 - 80%

Seroconversión tras 3 dosis: 90 - 95%

Pauta acelerada (4 dosis)

Meses 0 1 2 12

Días* 0 7 21 365

*(Engerix B® 20 g)

VACUNACIÓN FRENTE AL VHB: Paciente inmunocompetente

Vacunación frente al virus de la hepatitis B

Digestivo


Caso clinico #2


Pauta doble ( 4 dosis) 40 g

Meses 0 1 2 6

Seroconversión tras 3 dosis: 36,2%

Seroconversión tras 4 dosis : 40,7 %

Revacunación con doble pauta completa : 51 %

Recomendaciones

• Vacunar en fases tempranas

• Respuesta vacunal limitada

• Revacunar no respondedores

• Monitorizar títulos de HBs Ac y

administrar dosis de recuerdo con

títulos por debajo de 10 UI

VACUNACIÓN FRENTE AL VHB: Paciente inmunosuprimido y cirrosis

Transplantio Proceeding 2012 1499-1501


Digestivo


Caso clinico #2


Año 2009

TRATAMIENTO

Budesonida 9 mg/día 6 mg/día


Digestivo


Caso clinico #2


Año 2009

TRATAMIENTO


Nuevo brote moderado

Prednisona + Azatioprina


Digestivo


Caso clinico #2


Año 2009

TRATAMIENTO




Pancreatitis aguda asociada a azatioprina

Prednisona + 6-mercaptopurina


Digestivo


Caso clinico #2


Año 2009

TRATAMIENTO




Pancreatitis aguda asociada a azatioprina

Prednisona + 6-mercaptopurina

Intolerancia digestiva a 6-mercaptopurina y nuevo brote moderado-grave

¿Otros tratamientos?; ¿Cirugía?


Digestivo


Caso clinico #2


Año 2009

ESTUDIO VIROLÓGICO

Estudio virológico

Estudio VHB


NEGATIVONEGATIVOPOSITIVONEGATIVONEGATIVONo solicitado

Serología VHA

IgG POSITIVO

Serología VHC

ELISA NEGATIVO

Serología VIH


Caso clínico #2: ¿En qué fase se encuentra nuestra paciente?

Digestivo


Caso clinico #2


Estudio virológico

Estudio VHB


NEGATIVONEGATIVOPOSITIVONEGATIVONEGATIVONo solicitado

Serología VHA

IgG POSITIVO

Serología VHC

ELISA NEGATIVO

Serología VIH





+ - + - + ↑↑↑↑ =



+ - + - + ↑↑↑↑ ↑↑



+ - - + + <20000 =



+ - - + + >2000 ↑↑/=

Fase 5 (Infección “resuelta”)


- +/- - - + - =

Caso clínico #2: Historial terapéutico

Digestivo


Caso clinico #2


Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Prednisona

Budesonida

Tiopurinas

Cirugía de resección

Anticuerpos monoclonales

Infliximab

Adalimubab

Certolizimab

Ustekinumab

Ensayo clínico (Inh. JAK3)

Metotrexate

Tofacitinib

Tacrólimus

TPH autólogo

AgHBs (-); AcHBc (+)


Digestivo


Caso clinico #2


Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Prednisona

Budesonida

Tiopurinas

Cirugía


Infliximab

Adalimubab

Certolizimab

Ustekinumab


Metotrexate

Tofacitinib

Tacrólimus

TPH autólogo



Digestivo


Caso clinico #2


Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Prednisona

Budesonida

Tiopurinas

Cirugía


Infliximab

Adalimubab

Certolizimab

Ustekinumab


Metotrexate

Tofacitinib

Tacrólimus

TPH autólogo


¿Tienen todos los tratamientos el mismo riesgo de reactivación en esta paciente?

¿Y si su estado serológico fuera diferente?

?

Factores de riesgo de reactivación

Digestivo


Caso clinico #2


Paciente Situación virológica Enfermedad Tratamiento inmunosupresor

Joven

Sexo masculino

DNA VHB+

(>20.000 UI/mL)

AgHBe (+)

Neoplasias

hematológicas

Corticoides

Rituximab

Factores de riesgo de reactivación

Digestivo


Caso clinico #2


AgHBs-positivoAgHBs-negativo,

Anti-HBc-positivo

Quimioterapia

convencional20-50% 1.0-2.7%

Rituximab y otros anti-

CD2080% 12.2-23.3%

Trasplante alogénico de

progenitores

hematopoyéticos

> 50% 14-20%

El riesgo depende del inmunosupresor y del estado serológico

Digestivo


Caso clinico #2


Regímenes de riesgo en pacientes

AgHBs (+)

Riesgo alto

Rituximab y otros depleccionantes de linfocitos

Altas dosis de corticoides

Antraciclinas

Terapia local para el carcinoma hepatocelular

Anti-TNF

Riesgo moderado

Inhibidores de la tirosin quinasa

Quimioterapia sistémica

Dosis moderadas de corticoides

Bajo riesgo

Dosis bajas de corticoides

Azatioprina y otros inmunomoduladores

Regímenes de riesgo en pacientes

AgHBs (-) con AcHBc (+)

Riesgo alto

Rituximab y otros depleccionantes de linfocitos

Riesgo moderado

Altas dosis de corticoides

Antraciclinas

Anti-TNF

Inhibidores de la tirosin quinasa

Quimioterapia sistémica

Bajo riesgo

Dosis moderadas y bajas de corticoides

Azatioprina y otros inmunomoduladores

Algoritmo de manejo de la profilaxis de reactivación VHB con inmunosupresores

Digestivo


Caso clinico #2


Cribado serológico de todo paciente candidato a inmunusupresiónAgHBs, AcHBc, AcHBs

AgHBs (+) AgHBs (-)/ AcHBc (+)

¿Cumple criterios de

tratamiento?ADN VHB (+) ADN VHB (-)

SI Riesgo de reactivación

BajoModeradoAlto

NO

Tratamiento estándar

Riesgo de reactivación

Bajo Moderado/ Alto Profilaxis

Seguimiento (ALT, ADN-VHB, AgHBs)

Caso clínico #2: Profilaxis realizada

Digestivo


Caso clinico #2


Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Prednisona

Budesonida

Tiopurinas

Cirugía


Infliximab

Adalimubab

Certolizimab

Ustekinumab


Metotrexate

Tofacitinib

Tacrólimus

TPH autólogo


Tenofovir

Caso clínico #2: Evolución

Digestivo


Caso clinico #2


ADN VHB

ALT

+0 +6 +12 +18 +24 +30 +36 +42 +48 +54 +60 +66 Meses

Indetectable


(*)

Tenofovir

Toxicidad leve por tiopurinas

Toxicidad por metotrexate

Año 2017

Caso clínico #2: Remisión clínica sin necesidad de inmunosupresores

Digestivo


Caso clinico #2


Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

Prednisona

Budesonida

Tiopurinas

Cirugía


Infliximab

Adalimubab

Certolizimab

Ustekinumab


Metotrexate

Tofacitinib

Tacrólimus

TPH autólogo


Rem

isió

nclín

ica y

rad

ioló

gic

a

Tenofovir

Caso clínico #2: ¿Puede suspenderse el tratamiento antiviral?

Digestivo


Caso clinico #2


Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

Prednisona

Budesonida

Tiopurinas

Cirugía


Infliximab

Adalimubab

Certolizimab

Ustekinumab


Metotrexate

Tofacitinib

Tacrólimus

TPH autólogo


Rem

isió

nclín

ica y

rad

ioló

gic

a

Tenofovir

Una vez suspendido el tratamiento inmunosupresor, ¿Se puede suspender el antiviral?

¿Es necesario esperar un tiempo?; ¿Es el mismo con todos los inmunosupresores?

?

¿Cuándo iniciar la profilaxis y durante cuánto tiempo?

Digestivo


Caso clinico #2


EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

¿Cuándo empezar?

• Antes de iniciar quimioterapia

• No retrasar el inicio de quimioterapia

¿Cuándo suspender?

• ADN>2000 UI/mL Continuar

• ADN<2000 UI/mlL 6-12 meses tras fin

18 meses tras Rituximab

¿Hay que serguir al paciente tras suspensión?

• Sí Determinación mensual de ALT y ADN-VHB

Profilaxis VHB

Encuesta a 131 oncólogos en EEUU

HB

V S

cre

en

ing

(%)

60

40

20

0Ninguno Alto riesgo Todos Tasa de cribado

62

24

14 14

80

100

¿Cuál es la realidad?

Digestivo


Caso clinico #2


Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.

¿Cuál es la realidad?

Especialidad n (%)

Hematología 131 (25)

Oncología 125 (24)

Gastroenterología 102 (20)

Reumatología 68 (13)

Dermatología 63 (12)

Otros 33 (6)

Especialidad

¿Se preguntan

factores de riesgo

de VHB?

¿Se pide AgHBs? ¿Se pide AcHBc?

Todos 328 (63%) 341 (66%) 336 (65%)

Hematología 94 (72%) 107 (82%) 107 (84%)

Oncología 26 (21%) 18 (15%) 21 (17%)

Gastroenterología 83 (82%) 90 (89%) 87 (85%)

Reumatología 54 (79%) 52 (77%) 50 (75%)

Dermatología 46 (73%) 47 (75%) 48 (76%)

Digestivo


Caso clinico #2


Alternativas desde la Farmacia Hospitalaria

The Phase 2 (Implementation Phase) of this project started with the

creation of the new CPOE (Computerized Physician Order Entry)

application. This Phase took place from May 2012 to November 2012 (6

months) and specialists’ participation was voluntary.

In the Phase 3 (Universalization Phase) the participants were

recruited with targeted screening conducted by the Hepatology Unit

and had effect between November 2012 and May 2013 (6

months).

But, what is exactly a CPOE system?

“CPOE is the process of entering medication orders and other physician’s instructions

electronically using a computer-based system to ensure standardized, legible and complete

orders”

Sampedro Hepatology 2014; Al-Dorzi BMC Medical Informatics and Decision Making 2011

Digestivo


Caso clinico #2


Alternativas desde la Farmacia Hospitalaria

Historicamente, el uso CPOE ha mejorado la seguridad del paciente, previniendo la aparición de errores

médicos y facilitando la comunicación entre medicos y farmaceuticos.

El proyecto PRESCRIB Project es una estretagia innovadora que implementa un protocolo que alerta a los

medicos que prescriben fármacos biologicos , sobre la posibilidad de reactivación del virus B.

Sampedro Hepatology 2014; Al-Dorzi BMC Medical Informatics and Decision Making 2011

Digestivo


Caso clinico #2


• Despistaje a todos los pacientes

• Profilaxis…¡ mejor que tratamiento ¡

• Utilizar fármacos de última generación con alta barrera genética

• Es necesario la formación y concienciación de médicos, farmacéuticos,

personal de enfermería y pacientes

• Prescripción electrónica

Recomendaciones para evitar reactivación

Digestivo


Caso clinico #2


Tratamiento y monitorización de los pacientes con ... · Estudio VHB AgHBs AcHBs AcHBc AgHBe AcHBe...

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