Tratamientoactualdelcáncerde páncreas metastásicoynuevas ...... COMORBILIDAD*:...

Tratamiento actual del cáncer de páncreas metastásico y nuevas

perspec4vas

Virginia Arrazubi HU. Basurto 14/07/2016

Lee HS, Gut and Liver 2016

Burris HA, JCO 1997; Conroy T, NEJM 2011; VonHoff DD, NEJM 2013

-‐  Primera línea

§  Qué hacer §  Cómo hacer

-‐  Planteamiento de la segunda línea

-‐  Estrategias de futuro

SUMARIO

Sohal DPS, JCO 2016

Sohal DPS, JCO 2016

FOLFIRINOX nab-‐P+Gem

Hb >10 g/dL > 9 g/dL

Plaquetas >100.000/μL >75.000

PMN >1.500 >1.500

Bil <1,5 veces <1,5 veces

Alb <3 g/dL <3 g/dL

Acl creaUnina >60 mL/min/1,73m2 >60 mL/min/1,73m2

FFX: ausencia de comorbilidad que requiera soporte médico acUvo nab-‐P+Gem: ausencia de comorbilidad mal controlada

FFX: no ensayado en más de 75 años nab-‐P+Gem: PS 0-‐2

COMORBILIDAD

Charlson ME, J Chron Dis 87; Hall WH, BMC Cancer 2004

0: 12% 1-‐2: 26% 3-‐4:52% ≥ 5: 85%

OS 1 año

COMORBILIDAD

-‐  PronósUco de otras condiciones médicas

-‐  Probabilidad de complicación con quimioterapia -‐  Descompensación de otras patologías -‐  Aumento de la toxicidad

ü  Perfil metabólico y tóxico del fármaco

ü  Toxicidad descrita con el esquema

OXALIPLATINO

CPT-‐11 5-‐FU

PlaUno Inh topoisom Fluoropirimidina

Met/elim Renal Renal/hepáUca HepáUca

Toxicidad NEUROPATÍA BQ HEPÁTICA TRAST CARDÍACOS

NEFROPATÍA DIARREA DIARREA

VASCULOPATÍA

GI

Hematológica

GEMCITABINA NAB-‐PACLITAXEL

AnUmetabolito Taxano

Met/elim HepáUca HepáUca

Toxicidad GI NEUROTOXICIDAD

Hematológica

Sohal DPS, JCO 2016

FOLFIRINOX nab-‐P+Gem

Neutropenia 46% 38%

N. Febril 5% 3%

Trombocitopenia 9% 13%

Anemia 8% 13%

Uso GCSF 43% 26%

Astenia 24% 17%

Vómitos 15% <5%

Diarrea 13% 6%

Neuropala 9% 17%

Elev transamin 7% <5%

Tromboembol 7% <5%

Toxicidad G3-‐4

Sohal DPS, JCO 2016

FFX: u ReUrar bolus 5FU-‐LV temprana u Tox hematológica, astenia y emesis ↓20% CPT11 y oxaliplaUno u Diarrea ↓ 20% 5FU y CPT11 u Neuropala ↓ 20% oxaliplaUno

nab-‐P+Gem: u Tox hematológica, astenia y emesis ↓ 20% ambas u Neuropala ↓ 20% nab-‐P Considerar esquema días 1 y 8/28 ó 21d

Scheithauer W, J Gas Oncol 2016

nab-‐P + Gem (n = 421)

nab-‐P Gem Tras 3 meses

≥ 1 retraso, n (%) 300 (71) 295 (70) 54% 1-‐2 retrasos 72%

≥ 1 reducción, n (%) 172 (41) 198 (47) 60% 1 nivel 60%

Intensidad de dosis: 81% nab-‐P 75% Gem


§  Sensibilidad §  Manejo §  Selección

Ueno M, ASCO 2016

n = 69

James ES, ASCO-‐GI 2015

Final analysis of a phase II study of Yale-‐modified FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) in metastaUc pancreaUc cancer (MPC).

↓ 25% CPT11 y bolus de 5FU

Tox G3-‐4 FOLFIRINOX mFOLFIRINOX

Neutropenia 46% 12,2%

N. Febril 5% 4,1%

Astenia 24% 12,2%

Vómitos 15% 2,7%

Diarrea 13% 16,2%

Neuropala 9% 2,7%

Uso GCSF 43% 100%

Ø  TR 35% Ø  PFS 6,11 m

n = 74

Maroun J, ESMo 2015

N = 224 (82% M1) CRITERIOS INCLUSION ACCORD 11: 50% Localiz: cabeza 58% PS 2: 6% G-‐CSF 41% Modif dosis 60%

OS 8,5 meses; PFS 5,6 meses

Criterios del ACCORD + dosis plenas (22% pctes): 10 meses Análisis mulUvariante Mal PS (HR 1,8; IC 1,4-‐2,3; p < 0,001) Reducción de dosis de inicio (HR 1,2; IC 1,03-‐1,52; p = 0,02) Uso G-‐CSF (HR 0,6; IC 1,03-‐1,52; p = 0,002)

Von Hoff DD, NEJM 2013; Conroy T, NEJM 2011

EDAD Y PS

An Italian "real life" study in elderly and frail pa4ents: analysis of ac4vity, efficacy and safety of first line nab paclitaxel (Nab-‐P) and gemcitabine (G) in advanced pancrea4c cancer (APDAC) frail and elderly pa4ents (pts) •  Reported retrospecUvely

•  Safety •  Toxicity profile was not worsened by age, ECOG PS 2 and biliary stent implantaUon.

•  Elderly pts experienced higher frequency of Gr 3-‐4 anemia than pts <75 years (6.2% vs 1.7%) nausea (9.4% vs 5.1%) and diarrhea (12.5% vs 6.8%).

Celgene ConfidenUal – For Internal Use Only

≥ 75 años (n=32) PS 2 (n=35) Portador de stent biliar (n=44)

TRG 21.9%

(vs 34.7% for < 75 yo; p = 0.15)

31.4% (vs 31.2% for ECOG PS 0–

1; p = 0.70)

26% (vs 34.6% for without biliary

stent; p = 0.20)

TCE 68,7%

(vs 61.1% for <75yo; p = 0.64)

52% (vs 65.3% for <75 yo; p =

0.09)

62,8% (vs 66% for <75 yo; p = 0.69)

SLP (meses) 7.1 6.6 6.1

SG (meses) 11.4 11 8.8

Giordano, ESMO 2015

21

Abstract # 1326: Folfirinage: tolerance and efficacy of FOLFIRINOX in elderly pa4ents with advanced pancrea4c adenocarcinoma

21

Key Points: •  A retrospecUve analysis of elderly paUents (over the age of 70) with advanced or metastaUc pancreaUc adenocarcinoma treated with FOLFIRINOX between 2008 and 2015 at four French insUtuUons.

Results: •  32 paUents were analyzed. •  Median OS was 11.6 months (95% CI: 7-‐16). •  Primary G-‐CSF prophylaxis was uUlized in 34% of paUents and secondary G-‐CSF support was used in 28% of paUents. •  25% of paUents had grade 3-‐4 toxicity with 75% of paUents having neuropathy and 34% having neutropenia. One treatment related death occurred due to sepUc shock. •  56% of paUents required dose reducUon

Baldini, ESMO 2015

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Abstract # 468: Safety and efficacy of modified dose-‐afenuated FOLFIRINOX chemotherapy in pa4ents over 65 years with advanced pancrea4c adenocarcinoma.

AlessandreX , ASCO-‐GI 2015

mFOLFIRINOX: sin bolus, ↓ oxaliplat o/y CPT11 21 pacientes, mediana 67 años (65-‐79) Mediana OS 11,8 m; PFS 6,9 Toxicidad:

G 3-‐4 33% Anemia 62% Emesis 45% ↑ transaminasas 38%

Uso GCSF 70% Mediana de reducción de dosis ± 25%

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EDAD

SINDROMES GERIÁTRICOS + POLIFARMACIA

-‐  Inestabilidad y caídas -‐  Mareo y vérUgo -‐  Inmovilidad y úlceras por presión -‐  Malnutrición

-‐  InconUnencia -‐  Estreñimiento e impactación -‐  Depresión -‐  Demencia

Rahib L, JAMA Oncol 2016

5,5 m 6,2 m

8,1 m

-‐  Tamaño -‐  ECOG -‐  Edad -‐  M1/LA -‐  M1 hepáUcas -‐  CIR -‐  RT -‐  2ª líneas (Pearson r = 0,73)

2ª LÍNEA

Sohal DPS, JCO 2016

Rahma OE, Ann Oncol 2013 (meta)

Segunda línea > BSC (OS 6 vs 2,8 m)

Pelzer U, Eur J Cancer 2011 (CONKO)

OFF > BSC (OS 9,1 vs 7,9 m)

Oe^le H, JCO 2014 (CONKO-‐003)

FFX > 5FU (OS 5,9 vs 3,3 m)

Wang-‐Gillam A, Lancet 2016 (NAPOLI-‐1)

CPT11 lip + 5FU > 5FU (OS 6,1 vs 4,2 m)

2ª LÍNEA

Wang-‐Gillam A, Lancet 2016

N= 417

OS 6,1 vs 4,2 m (p = 0,012)

-‐  Reducción de dosis 33% vs 4% -‐  Uso G-‐CSF 17% vs 1%

Wang-‐Gillam A, Lancet 2016

Sohal DPS, JCO 2016

Primera línea

FOLFIRINOX Nab-‐P + Gem

-‐  5FU + oxaliplaUno -‐  CPT11 -‐  CPT11 liposomal

Nab-‐P + Gem

Segunda línea

Cualquiera

MAL PS COMORB

-‐  Gem -‐  5FU -‐  BSC

Portal A, Br J Cancer 2015

Nab-‐paclitaxel plus gemcitabine for metasta4c pancrea4c adenocarcinoma ajer Folfirinox failure: an AGEO prospec4ve mul4centre cohort.

Feb/13 Jul/14; n = 55

RESULTADOS

TR 17,5%

ORR 58%

PFS 5,1 m (95% CI 3,2-‐6,2)

OS 8,8 m (95% CI 6,2-‐9,7)

OS total 18 m (95% CI 16-‐21)

TOXICIDAD G3-‐4

Neutropenia 12,5%

Trombocitopenia 6,5%

Neurotoxicidad 12,5%

Astenia 9%

TOTAL 40%

Goldstein D, ASCO-‐GI 2016

1ª L 2ª L 2ª L fluorop NO 2ª L

nab-‐P +G Gem nab-‐P +G Gem nab-‐P +G Gem nab-‐P +G

Gem

N 431 430 170 177 132 135 261 253

% 39,4% 41,1% (77,6%) (76%) 60,5% 58,8%

OS 12,8 m 9,9 m 13,5 m 12,5 m 6,2 m 4,7 m

p = 0,015 p = 0,0012 p < 0,001

Estudio Mul4variante: OS

1ª L (nab-‐P +Gem vs Gem) < 0,001

2ª L (sí vs no) < 0,001

PS (100-‐90 vs 80-‐70) < 0,001

M1 hepáUcas (sí vs no) < 0,001

NRL (≤ 5 vs >5) basal < 0,001

Ca 19.9 basal 0,005

Guiordano G, ASCO 2016

OS 6,8 vs 13,5 m (p = 0,001) 221

99 BSC 122 2ªL

FOLFOX/XELOX 48% FOLFIRI 20% FOLFIRINOX 18% Otros 16%

CONCLUSIONES I

-‐  La elección del tratamiento de primera línea debe contemplar: 1.  Comorbilidad 2.  Edad 3.  Estado funcional

-‐  El ajuste de dosis favorece un mejor resultado a largo plazo

-‐  Beneficio del tratamiento en segunda línea -‐  Adaptado al tratamiento recibido en primera línea -‐  Adaptado a la toxicidad en primera línea -‐  Adaptado a la situación del paciente


PancreaUc Cancer Working Group of the ASCO Cancer Research Commi~ee:

-‐  Obj 1º: -‐  Mediana OS 8-‐9 m + 3-‐4 m (↑40%) -‐  HR 0,6-‐0,75

-‐  Obj 2º -‐  OS 1 año de 35 a 50% -‐  Mediana PFS ↑ 3-‐4 m

Kleeff J, Nat Rev Dis2016

CÉLULA TUMORAL

Waddell N, Nature 2015; Villarroel M, Mol Cancer Ther 2011; Kaufman, JCO 2015

UNSTABLE (14%)

ü  Inh PARP ü  Pla4nos ü  Inmunoterapia


ESTROMA

Ø  Re-‐formulaciones •  Nab-‐paclitaxel •  Irinotecan liposomal

Ø  Ac4vación en hipoxia •  Evofosfamida (NCT01746979)

Ø  Modificadores de la interacción epitelio-‐estroma •  Inh vía Hedgehog (saridegib,

vismodegib) •  Hialuronidasa (PEGPH20;

NCT01839487, NCT01959139)

Ø  Metabolismo tumoral •  Inhibidores de la autofagia

Hidroxicloroquina (NCT 01978184; NCT1506973) •  Inhibidores de los enzimas reguladores

de glicolisis y glutaminolisis

Royal R, J. Immunother 2010; Brahmer JR, NEJM 2012; Feig C, Proc Natl Acad Sci 2013; Alvarez R, Br J Cancer 2013; Le D, JCO 2015

INMUNOTERAPIA

ü  Escasa ac4vidad de an4 PD-‐1 PD-‐L1 y an4-‐CTLA4

Inmunosupresión dependiente de CAFs (CXCL12 ↔CXCR4)

Tto prolongado con nab-‐paclitaxel + gemcitabina ↓ CAFs

ü  + CD40 (CP-‐870893) → macrófagos → destrucción estromal y tumoral

ü  GVAX (GM-‐CSF) → céls dendrí4cas → respuesta inmune

ü  Inhibidores de IDO (indoximod + QT NCT02077881)

ü  CAR T-‐cells

CONCLUSIONES II

-‐  Mejoras metodológicas -‐  Diseño: objeUvos exigentes -‐  Desarrollo: coherente -‐  Factores predicUvos de respuesta

-‐  Conocimiento biológico -‐  Clasificación molecular -‐  Estroma como diana -‐  La eficacia de la inmunoterapia requiere una potenciación previa del sistema inmune

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