Dr. Miguel LiernServicio de NefrologíaHtal. Gral. de Niños R. Gutiérrez

NUEVOS TRATAMIENTOS EN EL SNUEVOS TRATAMIENTOS EN EL SÍÍNDROME NEFRNDROME NEFRÓÓTICO TICO CORTICOCORTICO--DEPENDIENTE Y CORTICODEPENDIENTE Y CORTICO--RESISTENTERESISTENTE

55toto CONGRESO ARGENTINO DE NEFROLOGCONGRESO ARGENTINO DE NEFROLOGÍÍA PEDIA PEDIÁÁTRICATRICA

Evitar la potencial evolución a la IRC

SNCR: Reducir la magnitud de la proteinuria

SNCD:Discontinuar o reducir la dosis de corticoides

Atenuar laToxicidad esteroide

PERSISTENCIA EN REMISIÓN SIN TRATAMIENTO

OBJETIVO BUSCADO:ENCONTRAR UN INMUNOSUPRESOR QUE

PERMITA:

MICOFENOLATO SODICOMICOFENOLATO SODICO

(PRODROGA del (PRODROGA del áácido cido micofenmicofenóólicolico))

Comprimidos de 180 y 360 Comprimidos de 180 y 360 mgmg (f(fóórmula con cubierta entrmula con cubierta entéérica).rica).

RRáápida y completa absorcipida y completa absorcióón en el tracto gastrointestinal. n en el tracto gastrointestinal.

Circula unido a la albCircula unido a la albúúmina en un rango aproximado del 97 al 99%.mina en un rango aproximado del 97 al 99%.

Es inactivado a nivel hepEs inactivado a nivel hepáático, perdiendo su actividad farmacoltico, perdiendo su actividad farmacolóógica. gica.

Bajo nivel de Bajo nivel de nefrotoxicidadnefrotoxicidad..

MICOFENOLATO SMICOFENOLATO SÓÓDICODICO

AcciAccióónn: : Inhibidor selectivo, no competitivo de la Inhibidor selectivo, no competitivo de la InosinInosin--monofosfato monofosfato dehidrogenasadehidrogenasa (IMPDH).(IMPDH).Bloquea la biosBloquea la biosííntesis de purinas. ntesis de purinas. Inhibe la proliferaciInhibe la proliferacióón de linfocitos B y T.n de linfocitos B y T.Reduce la sReduce la sííntesis de anticuerpos. ntesis de anticuerpos. Reduce la migraciReduce la migracióón de cn de céélulas inflamatorias hacia el glomlulas inflamatorias hacia el gloméérulo. rulo.

Eventos adversos:Nauseas, vNauseas, vóómitos y diarrea (relacionados con la dosis, con el nivel en mitos y diarrea (relacionados con la dosis, con el nivel en sangre y con el tiempo inicial).sangre y con el tiempo inicial).Leucopenia.Leucopenia.Tos seca y disnea. Tos seca y disnea. SSííndrome inflamatorio agudo.ndrome inflamatorio agudo.

TRABAJOS PUBLICADOS CON SNCD Y SNRF EN POBLACITRABAJOS PUBLICADOS CON SNCD Y SNRF EN POBLACIÓÓN PEDIN PEDIÁÁTRICATRICA

ningunoPre-MF: 2.7±1.6MF 0.6±0.9

11 meses (6–42) 1,220 mg/m2

Prospectivo12 SNCD (post(post--CsACsA) )

Fujinaga (2007)

leucopeniavaricelagastritis

Pre-MF: 6–8.1MF 0.47–1.1

6 meses1,200 mg/m2 (max. 2 g)

Prospectivo27 SNRF y 6 SNCD

Hogg (2006)

Trastornos gastrointestinalesEstomatitis herpética

Pre-MF: 4.7±1.1MF 1±1.6

12.2 meses (4–24)948 (500–1,087) mg/m2

Retrospectivo10 SNCD, 1SNRF

Al-Akash (2005)

Trastornos gastrointestinalesvaricela zoster

Pre-MF: 9.6±4.9MF: 5.6±5.2

12 meses (2.4–24) 1,200 mg/m2 (max. 2 g)

Retrospectivo21 SNCD

Novak (2005)

Malestar general, trastornos gastointestinales

pre-MF: no informadoRemisión: 9 pac.

8.4 meses (6–19) 1,235 mg/m2

(828–1,772)

Prospectivo21 pac. SNCD ( todos con ( todos con tratamiento previo contratamiento previo conCsACsA))

Mendizábal (2005))

acné5/6 pacientes con CM no tuvieron recaídas durante el tratamiento

25.4 meses (15.3–39) 1,000 mg/m2

Prospectivo7 pac. SNRF

Gellermann (2004)

Trastornos gastrointestinalesPre-MF: 2.85±0.4MF: 1.07±0.3

12 meses800–1,200 mg/m2

Retrospectivo14 SNCD(10 (10 CsACsA--dependientes )dependientes )

Barletta (2003))

EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOSRECARECAÍÍDAS (ANUAL) PRE DAS (ANUAL) PRE Y POSTY POST--MFMF

DURACIDURACIÓÓN Y DOSIS N Y DOSIS DIARIADIARIA

TIPO DE ESTUDIO Y TIPO DE ESTUDIO Y PACIENTESPACIENTES

AUTOR

USO DE MICOFENOLATO SUSO DE MICOFENOLATO SÓÓDICO (MFS) EN PACIENTES CON SNCDDICO (MFS) EN PACIENTES CON SNCD

15 Pacientes (8 varones), todos en remisión.Media de edad 5 años (r:4a-7a).No biopsiados.Toxicidad esteroide: PIO, dermopatías, HTA, requerimiento altas dosis corticoides.Tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico clínico del SN hasta iniciar el tratamiento con MFS : 12 meses (r 9m-13m).

TRATAMIENTO:Duración: 16 meses.Dosis MFS: 540mg/m2/día a 720mg/m2/día.

+Meprednisona: inicial 0.5mg/kg/días alternos x 3 meses; 0.3mg/kg/día x 3 meses, desde 6to mes dosis cero

+Enalapril: 0.1-0.3mg/kg/día y/o Losartán:0.8-1.2mg/kg/día

RESULTADOS (control a los 30 meses promedio de iniciado el tratamiento)Recaídas /año/paciente: Pre-MFS:5

Post-MFS:2(reducción: 60%) Dosis acumulativa promedio de corticoides :

Pre-MFS: 0.91 mg/kg/día (r:0.99-0.87) Post-MFS:0.39 mg/kg/día (r:0.36-0.43)

Los efectos adversos con el uso del MFS fueron mínimos y no requirieron la suspensión del tratamiento.

MycophenolateMycophenolate mofetilmofetil in in childrenchildrenwithwith steroidsteroid//cyclophosphamidecyclophosphamide--resistantresistantNephroticNephrotic syndromesyndromeValderezValderez Raposo de MelloRaposo de MelloPediatrPediatr NephrolNephrol (2010) 25:453(2010) 25:453––460 460

Pacientes pediPacientes pediáátricos: 52 pacientestricos: 52 pacientes

Grupo 1(n:34) Csa previa luego MMF

Grupo 2 (n=18) MMF solo(CM: 19 pac.; GEFS: 30 pac.; GNM/GNMP I:3 pac.)

TRATAMIENTO:TRATAMIENTO:MMF: 1000–1200 mg/m2/día (max. 1 g) + PD + IECA Duración: 6 meses

RESULTADOS:RESULTADOS:Grupo 1: RemisiRemisióón completa 7 n completa 7 pacpac. (20.6%). . (20.6%).

RemisiRemisióón parcial 13 n parcial 13 pacpac. (38.6%).. (38.6%).Sin respuesta 14 pac. (41.2%).

Group 2: RemisiRemisióón completa 5 n completa 5 pacpac. (27.8%). . (27.8%). RemisiRemisióón parcial 6 (33.3%). n parcial 6 (33.3%). Sin respuesta: 7 pac. (38.9%).

Evento adverso:Evento adverso: trastornos gastrointestinales

CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:No hubo diferencia significativa en la respuesta en No hubo diferencia significativa en la respuesta en ambos gruposambos gruposEl MMF puede considerarse como alternativa de El MMF puede considerarse como alternativa de tratamiento menos tratamiento menos nefrotnefrotóóxicoxico

A prospective multicenter clinical control trial A prospective multicenter clinical control trial on treatment of refractory on treatment of refractory nephroticnephrotic syndrome syndrome with with mycophenolatemycophenolate mofetilmofetil in childrenin childrenZ. Dang. Pediatr.Nephrol.(2008) Z. Dang. Pediatr.Nephrol.(2008) 10(5):57510(5):575--8. Department of Pediatrics, China8. Department of Pediatrics, China

Pacientes pediPacientes pediáátricos:tricos: 142 (10 centros)142 (10 centros)

TRATAMIENTO: TRATAMIENTO:

G 1(MMF):G 1(MMF): 87pac.87pac.3030--40 40 mgmg //kgkg/d/díía primeros 6 meses. a primeros 6 meses. Respondedores: Respondedores: 1010--20 20 mgmg//KgKg/d/díía completaron 12 mesesa completaron 12 meses

G2 (CF):G2 (CF): :55pac:55pacPulsos de CF:10mg/Pulsos de CF:10mg/kgkg/d/díía por 2 da por 2 díías bisemanal durante 3 as bisemanal durante 3 meses luego 500 meses luego 500 mgmg/m/m22 mensual cada 3 meses mensual cada 3 meses

AMBOS GRUPOS: Prednisona oral (0.5AMBOS GRUPOS: Prednisona oral (0.5--1 1 mgmg / / kgkg / d/ díía) a) durante 2 a 3 meses luego reduccidurante 2 a 3 meses luego reduccióón gradual x 3 mesesn gradual x 3 meses

RESULTADOS:RESULTADOS:Proteinuria (Proteinuria (--) finalizado el tratamiento:) finalizado el tratamiento:

G1 67 p (77%) (P <0,01). G1 67 p (77%) (P <0,01). G 2 36 p (65%) G 2 36 p (65%)

CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:La terapia combinada de MMF y prednisona La terapia combinada de MMF y prednisona fue eficaz en el tratamiento del SNCR en los fue eficaz en el tratamiento del SNCR en los niniñños.os.

TRATAMIENTO DEL STRATAMIENTO DEL SÍÍNDROME NEFRNDROME NEFRÓÓTICO CORTICOTICO CORTICO--RESISTENTE CONRESISTENTE CONMICOFENOLATO SMICOFENOLATO SÓÓDICO, ENALAPRIL Y LOSARTANDICO, ENALAPRIL Y LOSARTAN

Miguel Miguel LiernLiern, Ver, Veróónica nica DeReyesDeReyes, Graciela Vallejo, Graciela VallejoNefrologNefrologíía, dia, diáálisis y trasplante volumen 29 lisis y trasplante volumen 29 -- nnºº 2 2 -- 20092009

12 pacientes (4 mujeres), media de edad 9 a12 pacientes (4 mujeres), media de edad 9 añños (r: 3aos (r: 3a--16a) 16a) Todos con SNCR (GEFS), Todos con SNCR (GEFS), CiclofosfamidaCiclofosfamida y Ciclosporina resistentes.y Ciclosporina resistentes.Tiempo medio transcurrido desde el diagnTiempo medio transcurrido desde el diagnóóstico clstico clíínico del SN hasta iniciar el nico del SN hasta iniciar el tratamiento con MFS : 22 meses (r 19mtratamiento con MFS : 22 meses (r 19m--27m).27m).

ESQUEMA SECUENCIAL DE TRATAMIENTO:ESQUEMA SECUENCIAL DE TRATAMIENTO:( reducci( reduccióón de la proteinuria inferior al 20%)n de la proteinuria inferior al 20%)

EnalaprilEnalapril 0.15mg/0.15mg/kgkg/d/dííaaLosartanLosartan 1.2mg/1.2mg/kgkg/d/díía a MicofenolatoMicofenolato SSóódico :650 dico :650 mgmg/m/m22/d/dííaaDuraciDuracióón: 20 meses(12 meses con MFS)n: 20 meses(12 meses con MFS)

RESULTADOS:RESULTADOS:7 de 12(58%) pacientes tuvieron remisi7 de 12(58%) pacientes tuvieron remisióón parcial al tratamiento combinado.n parcial al tratamiento combinado.No se presentaron efectos adversos de importancia.No se presentaron efectos adversos de importancia.

RITUXIMABRITUXIMAB

Anticuerpo monoclonal quimAnticuerpo monoclonal quiméérico rico humano/humano/murinomurino..

Afinidad por el antAfinidad por el antíígeno geno CD20(proteCD20(proteíína de membrana na de membrana expresada en los linfocitos B y expresada en los linfocitos B y prepre B B maduros). maduros).

Produce lisis celular por Produce lisis celular por citotoxicidadcitotoxicidaddependiente del complemento.dependiente del complemento.

Los tratamientos frecuentes: 4 dosis Los tratamientos frecuentes: 4 dosis de 375 de 375 mgmg//mm²² administradas en administradas en intervalos semanales o 2 dosis de 750 intervalos semanales o 2 dosis de 750 mgmg//mm²² /quincenales./quincenales.

En pediatrEn pediatríía hay experiencia con una a hay experiencia con una dosis dosis úúnica de 375 nica de 375 mgmg//mm²²

..

EVENTOS ADVERSOS:EVENTOS ADVERSOS:TricitopeniaTricitopenia..

Infecciones virales (herpes virus).Infecciones virales (herpes virus).

NeumonNeumoníía intersticial.a intersticial.

SSííndrome de lisis (posterior a la primera ndrome de lisis (posterior a la primera dosis; fiebre, hipotensidosis; fiebre, hipotensióón arterial, arritmias n arterial, arritmias y y broncoespasmobroncoespasmo).).

GulatiGulati A et al A et al EfficacyEfficacy andand SafetySafety ofof TreatmentTreatmentwithwith RituximabRituximab forfor DifficultDifficult SteroidSteroid ResistantResistant andand ––DependentDependent NephroticNephrotic SyndromeSyndrome: : MulticentricMulticentric ReportReport. . ClinClin J J AmAm SocSoc NephrolNephrol 2010; 5: 22072010; 5: 2207--2212. 2212.

. .

RituximabRituximab in in refractoryrefractory nephroticnephrotic syndromesyndromeAgnieszkaAgnieszka PrytuPrytułłaa & & KazumotoKazumoto IijimaIijima PediatrPediatr NephrolNephrol (2010) 25:461(2010) 25:461––468468

70 pacientes (25 centros):70 pacientes (25 centros):

GRUPO 1GRUPO 1: 28 pacientes SNRF y SNCD: 28 pacientes SNRF y SNCD(r:18 meses a 17 a(r:18 meses a 17 añños) os)

GRUPO 2GRUPO 2: 27 : 27 pacpac. SNCR. SNCR(r:18 meses a 11 a(r:18 meses a 11 añños)os)

GRUPO 3GRUPO 3: 15 : 15 pacpac. pos. pos--txtx SNCR SNCR

(r:(r:11 meses a 13 a11 meses a 13 aññosos))

DxDx histolhistolóógicos: gicos: CM/PM/GEFS

RESULTADOS:RESULTADOS:

Remisión Remisión Sin completa parcial remisión

Group 1 61% 28% 11% Group 2 22% 44% 34%Group 3 40% 27% 33%

20 pacientes con SNCD :20 pacientes con SNCD :1 dosis de 1 dosis de RituximabRituximab 375mg/m375mg/m22

RESULTADOS:RESULTADOS:RecaRecaíídas das prepre--RTX: 4.1 /aRTX: 4.1 /añño o

postpost-- RTX: 0.6 /aRTX: 0.6 /aññooDosis de prednisona Dosis de prednisona prepre y postratamiento y postratamiento de 0de 0--39 a 0.15 mg/39 a 0.15 mg/kgkg/d/díía a

Single infusion of rituximab for persistent steroid-dependentminimal change syndrome after long-term cyclosporine

Shuichiro Fujinaga, Daishi Hirano, Naoto Nishizaki, et al.Pediatr Nephrol 2010

SIROLIMUSSIROLIMUSMacrMacróólidolido, , con una estructura similar a con una estructura similar a TacrolimusTacrolimus..

Se une a un receptor intracelular e Se une a un receptor intracelular e inhibe la enzima inhibe la enzima mTORmTOR (diana de la (diana de la rapamicinarapamicina).).

Bloquea la actividad y proliferaciBloquea la actividad y proliferacióón de n de las clas céélulas T y B (actlulas T y B (actúúa sobre la a sobre la inmunidad celular y humoral).inmunidad celular y humoral).

Aumenta el Aumenta el kufkuf

En insuficiencia renal no es necesario En insuficiencia renal no es necesario ajustar la dosis.ajustar la dosis.

EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOSHiperlipidemiaHiperlipidemiaAnemia Anemia microcmicrocííticaticaLeucoLeuco--trombocitopenia trombocitopenia Edemas Edemas AftasAftasDiarrea agudaDiarrea aguda

NEFROLOGNEFROLOGÍÍA. Vol. 26. A. Vol. 26. SuP.SuP. 2. 20062. 2006J. A. SJ. A. Sááncheznchez--PlumedPlumed

AcuteAcute rapamycinrapamycin nephrotoxicitynephrotoxicity in in SirolimusSirolimus Therapy of Focal Therapy of Focal Segmental Segmental GlomerulosclerosisGlomerulosclerosis Is Associated With Is Associated With NativeNative KidneysKidneys ofof patientspatients withwith chronicchronicNephrotoxicityNephrotoxicity.. glomerulopathiesglomerulopathies..FervenzaFervenza et.alet.al. . E. Cho. E. Cho. AmAm J J KidneyKidney DisDis 2007;49(2)3102007;49(2)310--7 7 NephrolNephrol Dial Dial TransplantTransplant2004;19(5):12882004;19(5):1288--92. 92.

* 11 * 11 pacientespacientes con GEFS, GNMP. con GEFS, GNMP. * * 6 6 pacientespacientes adultosadultos, SNCR , SNCR primarioprimario y GEFS. y GEFS.

* FG 30 mL/min/1.73 m* FG 30 mL/min/1.73 m22.. * * CreatininemiaCreatininemia media inicial 3.2media inicial 3.2±±0.9 0.9 mgmg//dl.dl.

RESULTADOS:RESULTADOS:

La La mayormayorííaa de los de los pacientespacientes aumentaronaumentaron sussus valoresvalores de de creatininemiacreatininemia basal.basal.

ReducciReduccióónn significativasignificativa del FG.del FG.

HipertrigliceridemiaHipertrigliceridemia severasevera..

No No modificaronmodificaron e e inclusoincluso aumetaronaumetaron sussus proteinuriasproteinurias..

CONCLUSIONES :CONCLUSIONES :

El El tratamientotratamiento con con sirolimussirolimus fuefue mal mal toleradotolerado en en pacientespacientes con IRC.con IRC.

El El descensodescenso previoprevio del FG del FG pareceparece asociarseasociarse a a peorpeor evolucievolucióónn y a mayor y a mayor toxicidadtoxicidad del del sirolimussirolimus..

A A ProspectiveProspective, Open, Open--LabelLabel TrialTrial ofofSirolimusSirolimus in in thethe

TreatmentTreatment ofof Focal Focal SegmentalSegmental GlomerulosclerosisGlomerulosclerosis

21 pacientes: s21 pacientes: sííndrome nefrndrome nefróótico primario e histoltico primario e histolóógico de GEFS.gico de GEFS.Resistentes a tratamientos con Resistentes a tratamientos con CiclofosfamidaCiclofosfamida, , CsACsA, , TacrolimusTacrolimus y y MicofenolatoMicofenolato..FG: 38 ml/FG: 38 ml/minmin/1.73m2/1.73m2Tiempo de tratamiento: 26 semanasTiempo de tratamiento: 26 semanas

RESULTADOS:RESULTADOS:

Los cambios en las Los cambios en las creatininemiascreatininemias fueron acentufueron acentuáándose a partir del mes 6 y hasta el mes 12 en el grupo no responndose a partir del mes 6 y hasta el mes 12 en el grupo no respondedor vs. El grupo dedor vs. El grupo respondedorrespondedor

CONCLUSIONES: El CONCLUSIONES: El SirolimusSirolimus redujo la proteinuria y estabilizredujo la proteinuria y estabilizóó la funcila funcióón renal en pacientes con SNCRn renal en pacientes con SNCR--GEFS GEFS PodrPodríía considerarse como una alternativa terapa considerarse como una alternativa terapééuticautica

James A. Tumlin. Clin J Am Soc Nephrol 1: 109–116, 2006

sin remisió n: 9 pacientes

remisión completa: 4 pacientes

remisión parcial: 8 pacientes

CORTICOSTEROIDCORTICOSTEROID--RESISTANT NEPHROTIC SYNDROME: TREATMENT WITH RAPAMUNERESISTANT NEPHROTIC SYNDROME: TREATMENT WITH RAPAMUNELiernLiern, Miguel; Vallejo Graciela, Miguel; Vallejo Graciela..

PediPediáátrica trica NephrologyNephrology..DOIDOI--10.1007/46710.1007/467--006006--03020302--4.20064.2006

USO DE SIROLIMUS EN PACIENTES CON SUSO DE SIROLIMUS EN PACIENTES CON SÍÍNDROME NEFRNDROME NEFRÓÓTICOTICOCORTICOCORTICO--RESISTENTE( SNCRRESISTENTE( SNCR))LiernLiern M; M; FayadFayad A; A; DeReyesDeReyes V, Vallejo GV, Vallejo G

Rev. EspaRev. Españñola de Nefrologola de Nefrologíía 2012, 32(3) 321a 2012, 32(3) 321--328328

OBJETIVOOBJETIVO::Evaluar la eficacia del Evaluar la eficacia del sirolimussirolimus en el SNCR en el SNCR

MATERIAL Y MMATERIAL Y MÉÉTODOS:TODOS:DiseDiseñño de cohortes prospectivo de series o de cohortes prospectivo de series temporales (temporales (intraintra--grupal), grupal), 13 pacientes, media edad 10 a13 pacientes, media edad 10 añños (r:8aos (r:8a--18a) con SNCR.18a) con SNCR.CiclofosfamidaCiclofosfamida y Ciclosporina resistentes.y Ciclosporina resistentes.

Criterios de InclusiCriterios de Inclusióónn: : Esclerosis focal y segmentarEsclerosis focal y segmentaríía ( tiempo a ( tiempo previo medio del diagnostico histolprevio medio del diagnostico histolóógico: 9.4 gico: 9.4 meses)meses)Filtrado glomerular (FG) normal.Filtrado glomerular (FG) normal.

Rango de dosisRango de dosis 1 a 5 1 a 5 mgmg/m/m22/d/díía (ma (mááximo 5mg/dximo 5mg/díía). a). Nivel en sangre deseadoNivel en sangre deseado: 5 a 10 : 5 a 10 ngng/ml/ml

Grado de lesiGrado de lesióón histoln histolóógica: gica: Fibrosis IntersticialFibrosis IntersticialAtrofia tubular Atrofia tubular Esclerosis glomerularEsclerosis glomerularScoreScore de riesgo >6de riesgo >6

CCáálculo el tiempo medio desde el diagnlculo el tiempo medio desde el diagnóóstico stico inicial del sinicial del sííndrome nefrndrome nefróótico hasta el uso de tico hasta el uso de sirolimussirolimus

RESULTADOSRESULTADOS

RemisiRemisióón n totaltotal RemisiRemisióón parcial n parcial Sin remisiSin remisióónn

PacientesPacientes 55 44 44

Dosis promedio de Dosis promedio de sirolimussirolimus ((mgmg/d/díía)a)

3.13.1 3.53.5 55

DosajeDosaje promedio promedio ((ngng/ml)/ml)

7.77.7 8.58.5 99

Valor medio de atrofia Valor medio de atrofia tubulartubular 1,21,2 1,51,5 2,52,5

Valor medio de fibrosis Valor medio de fibrosis intersticialintersticial 0.60.6

11 1,71,7

Valor medio de esclerosis Valor medio de esclerosis glomerularglomerular

1,81,8 2,22,2 33

Tiempo medio desde el Tiempo medio desde el inicio del tratamiento inicio del tratamiento (meses)(meses)

25,625,626,826,8 30,730,7

Valor medio de proteinuria Valor medio de proteinuria prepre--sirolimussirolimus((mgmg/m/m22/hora)/hora)

208208216216 226226

Valor medio de la Valor medio de la proteinuria postproteinuria post--sirolimussirolimus((mgmg/m/m22/hora)/hora)

33 1818 79,579,5P 0.01P 0.01

DaDañño histolo histolóógico >6: (4 pacientes Nogico >6: (4 pacientes No--R y 1 paciente R), (p 0.04).R y 1 paciente R), (p 0.04).

EVENTOS ADVERSOS: TIEMPO DE APARICIEVENTOS ADVERSOS: TIEMPO DE APARICIÓÓN, DOSIS Y NIVELES DE SIROLIMUS ENN, DOSIS Y NIVELES DE SIROLIMUS ENSANGRE ENTERASANGRE ENTERA

AnemiaAnemia DiarreaDiarrea Ulceras Ulceras bucalesbucales

Nivel de sirolimus ensangre entera (ng/ml))

tiempo ( días) dosis (mg/m2/día)

n:3/13 Anemia n:2/13 Diarrea n:3/13 Ulceras bucales•Tiempo de aparición de los 3 eventos adversos observados con las correspondientesdosis y niveles de sirolimus en sangre entera.•Los 3 efectos adversos ocurrieron únicamente dentro del primer mes de iniciado el protocolo•Ningún paciente tuvo efectos adversos que obligaran a suspender el estudio

7.28

3.8

8.4

7

3

7.7

14

4.5

RESULTADOS:RESULTADOS:Tiempo medio del Tiempo medio del úúltimo control: 26 meses (+/ltimo control: 26 meses (+/--8 meses)8 meses)

3/5 pacientes:3/5 pacientes: Permanecieron en remisiPermanecieron en remisióón completan completa2/5 pacientes:2/5 pacientes: Presentaron proteinuria significativa (remisiPresentaron proteinuria significativa (remisióón parcial) n parcial) entre los 9 y 11 meses postentre los 9 y 11 meses post--tratamientos y permanecieron sin cambios tratamientos y permanecieron sin cambios

Valor medio del daValor medio del dañño histolo histolóógico previo: 4gico previo: 4Tiempo medio Tiempo medio prepre-- sirolimussirolimus:72 meses:72 meses

3/3 pacientes:3/3 pacientes: Permanecieron con remisiPermanecieron con remisióón parcial hasta el n parcial hasta el úúltimo controlltimo control2 pacientes2 pacientes inicialmente con respuesta total, se encuentran con proteinuriainicialmente con respuesta total, se encuentran con proteinuriasignificativa en el control del mes 36significativa en el control del mes 36

Valor medio del daValor medio del dañño histolo histolóógico previo: 7gico previo: 7Tiempo medio Tiempo medio prepre-- sirolimussirolimus: 98 meses: 98 meses

4/4 pacientes4/4 pacientes:: Permanecieron nefrPermanecieron nefróóticos hasta el ticos hasta el úúltimo controlltimo controlValor medio del daValor medio del dañño histolo histolóógico previo: 8gico previo: 8Tiempo medio Tiempo medio prepre--sirolimussirolimus: 101 meses : 101 meses

EL PROBLEMA A RESOLVEREL PROBLEMA A RESOLVER¿A quiénes tratar?...¿Cuándo?...

Identificar el linaje genético seleccionaría a la población pasible de

tratamiento.

GRACIAS POR LA ATENCIGRACIAS POR LA ATENCIÓÓNN