Tratamientos Inmunomoduladores y Em

FÁTIMA LÓPEZ AGUILERA

JUNIO 2011

1. INTRODUCCIÓN. ............................................................................................................. 2

2. OBJETIVOS. ...................................................................................................................... 3

3. MÉTODO. ......................................................................................................................... 3

4. CONTENIDOS. ................................................................................................................. 3

4.1. ANTICUERPOS MONOCLONALES. ......................................................................... 3

4.2. RECEPTORS DE FUSIÓN. ........................................................................................ 6

4.2.1. INHIBIDOR TNF (Factor de Necrosis Tumoral) Y SU APLICACIÓN

TERAPEÚTICA. ................................................................................................................ 7

4.2.2. INHIBIDOR TNF Y SU SEGURIDAD. ............................................................... 7

4.2.3. INHIBIDORES IL-1 (Interleucina-1): ANAKINRA Y RILONACEPT. ............. 8

4.2.4. INHIBIDORES IL-6: TOCILIZUMAB. .............................................................. 9

4.3. CITOCINAS. ............................................................................................................ 10

4.3.1. INF (Interferón). ........................................................................................... 11

4.3.2. IL-2. ................................................................................................................ 13

4.3.3. IL-7. ................................................................................................................ 13

4.4. AGENTES QUE INHIBEN LAS CÉLULAS T. .......................................................... 14

4.4.1. DACLIZUMAB Y BASILIXIMAB. .................................................................... 15

4.4.2. ABATACEPT. ................................................................................................. 15

4.4.3. AGENTES ANTI-P 40 .................................................................................... 16

4.5. AGENTES QUE INHIBEN LINFOCITOS B. ............................................................ 16

4.5.1. INHIBIDOR DE CD20: RITUXIMAB. ............................................................. 17

4.5.2. ANTICUERPOS ANTI- IG E: OMALIZUMAB. ................................................ 17

4.6. AGENTES QUE INHIBEN LA ADHESIÓN CELULAR, MIGRACIÓN, O AMBAS. ... 18

4.6.1. INHIBIDORES DE LA INTEGRINA: NATALIZUMAB.................................... 18

4.6.2. INHIBIDORES DE CD11a: EFALIZUMAB. .................................................... 20

4.7. INMUNOGLOBULINAS. ......................................................................................... 21

4.7.1. USO TERAPÉUTICO....................................................................................... 21

4.7.2. DOSIS Y REACCIONES ADVERSAS. .............................................................. 23

4.7.2.1. DOSIS AUTORIZADAS EN LA UNIÓN EUROPEA ................................. 23

4.7.2.2. REACCIONES ADVERSAS DE LA ADMINISTRACIÓN DE IGIV ........... 25

4.8. PROGRESOS EN LA INVESTIGACIÓN SOBRE ESCLEROSIS MÚLTIPLE. ........... 26

4.9. CONTROL ANALÍTICO DEL NATALIZUMAB EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE .. 27

5. BIBLIO/ WEBGRAFÍA. .................................................................................................. 31

Fátima López Aguilera. Tratamientos inmunomoduladores y Esclerosis múltiple.

2 CFGS Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Curso 2010/11

1. INTRODUCCIÓN.

Desde hace pocos años los mecanismos bioquímicos para controlar el

crecimiento y reproducción celular mediante el empleo de anticuerpos

monoclonales e inhibidores de la tirosina quinasa, han llegado a un desarrollo tan

importante que permiten su utilización rutinaria en tratamientos de enfermedades

inmunológicas, y cada vez existen un número mayor de ensayos experimentales

como posibles vías terapéuticas para otras enfermedades y síndromes relacionados.

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune progresiva, que afecta al

sistema nervioso central, es decir, cerebro y médula espinal, donde la transmisión

del impulso nervioso se ve alterada (Fig.1.). La razón por la que el propio Sistema

Inmune del organismo lo ataca es desconocida. Las hipótesis actuales apuntan a

razones de tipo ambiental, genéticas o incluso víricas.

Fig.1. Desmielinización nerviosa. 4.

En la actualidad no se conoce un tratamiento efectivo para la esclerosis

múltiple ya que el origen de esta es desconocido, por ello, las estrategias empleadas

hasta ahora van dirigidas a controlar los síntomas para lograr mantener la mejor

calidad de vida posible de las personas que sufren esta enfermedad.

Se administran, por tanto, fármacos antiinflamatorios e inmunodepresores.

El tratamiento de la esclerosis múltiple con anticuerpos monoclonales es

novedoso ya que el natalizumab comercializado con el nombre de Tysabri® es uno

de los últimos anticuerpos monoclonales terapéuticos aprobados en uso por la FDA

(Agencia Federal de Alimentos y Drogas de Estados Unidos de América). Reconoce

una subunidad de una molécula de la membrana de los leucocitos de la sangre



denominada integrina, inhibiendo su migración a través del endotelio en el proceso

inflamatorio. 5, 6.

2. OBJETIVOS.

En este proyecto se pretende relacionar tratamientos novedosos basados en el

uso de los anticuerpos monoclonales para ciertas enfermedades y más en concreto

natalizumab para Esclerosis Múltiple.

La elección inicial de este proyecto ha sido por mi interés personal y

conocimiento de la Esclerosis Múltiple. Posteriormente la propia elaboración del

trabajo me ha conducido a ampliar el horizonte hacia la utilización de estas

moléculas en el tratamiento de otras enfermedades que está adquiriendo un

importantísimo desarrollo.

3. MÉTODO.

Para la elaboración de éste trabajo he partido de la consulta de textos sobre

enfermedades neurológicas, bioquímica e inmunología, la recopilación de

información digitalizada vía internet, así como el valiosísimo intercambio de

criterios y ampliación de conocimientos que he tenido la oportunidad de realizar

con el personal especializado del laboratorio del Hospital de Antequera.

4. CONTENIDOS.

4.1. ANTICUERPOS MONOCLONALES.

Tanto los seres humanos como los animales producen anticuerpos (Ab/Ac) con

capacidad de reconocer una amplia variedad de determinantes antigénicos

(epitopes) (Fig.2); estos anticuerpos proporcionan protección contra agentes

infecciosos.

Fig.2.Determinantes antigénicos y anticuerpos.7.



Los anticuerpos que se sintetizan contra un antígeno en particular se

denominan anticuerpos monoclonales (MAbs) una clase muy específica producida

por clones de una célula híbrida que se preparara experimentalmente mediante la

fusión de linfocitos B con una célula tumoral (Fig. 3), los MAbs se consideran agentes

que modifican las respuestas biológicas. Un hibridoma es un clon de células creado

por la fusión de linfocitos B normales capaces de producir anticuerpos con células

que han perdido dicha capacidad, éste clon tenía la capacidad de sobrevivir

indefinidamente en cultivos y de producir un único tipo de anticuerpo. Para la

creación de un hidridoma inmortal es necesario utilizar animales, los hibridomas se

inyectan en un ratón, las células se multiplican y producen abundante líquido

ascítico donde se detecta una elevada concentración de anticuerpos. Este

procedimiento permite obtener grandes cantidades de MAbs que pueden utilizarse

directamente. Sin embargo, es necesaria la observación diaria de los animales;

además, los MAbs obtenidos con esta técnica tienen varias proteínas murinas (de

ratón) y otros contaminantes que deben ser eliminados.

Fig. 3. Producción anticuerpos monoclonales

Una alternativa a los animales es la producción in vitro, pero la producción de

MAbs es menor y algunos se desnaturalizan.

Los procedimientos in vitro también tiene sus limitaciones, puesto que hay que

utilizar suero fetal bovino que tiene inconvenientes.



Las características fundamentales de los MAbs incluyen su especificidad e

inmortalidad. Sin embargo, los que se producen en ratones pueden inducir la

formación de anticuerpos. La producción de anticuerpos quiméricos redujo

significativamente, pero no eliminó, esta complicación. Los anticuerpos

humanizados (sin secuencias murinas) representan un gran avance en este sentido,

dado que se considera que esta nueva generación de MAbs tiene mayor eficacia y

seguridad.

Los anticuerpos de primera generación incluyen los primeros MAbs obtenidos

mediante la inmunización de un ratón, conejo o rata con el antígeno. Los pacientes

suelen generar anticuerpos contra las proteínas extrañas con lo cual se reduce

considerablemente su eficacia.

Los MAbs de segunda generación son anticuerpos humanizados; en la

actualidad, se utiliza ingeniería genética para construir híbridos integrados por

regiones de los anticuerpos humanos con una estructura murina o de primate.

Pueden ser de varios tipos (Fig.4.): los MAbs quiméricos derivan de 2 especies

diferentes. El anticuerpo combina las partes de unión al antígeno (región variable)

del anticuerpo murino con las porciones efectoras (región constante) de un

anticuerpo humano. En los anticuerpos humanizados, la región determinante de la

complementariedad no es de origen humano. El anticuerpo combina sólo los

aminoácidos que intervienen en la unión con el antígeno (región hipervariable) de

origen murino con el resto de la molécula del anticuerpo humano. 8.

Fig. 4. Tipos de Ac monoclonales

A fin de ordenar aspectos de nomenclatura, se adoptaron las siguientes

convenciones:

- sufijo "-momab" para un anticuerpo de origen murino, y estructura primaria de IgG murina. Ejemplo: munomomab, anticuerpo inmunosupresor, anti-CD3.

- sufijo "-ximab" para un anticuerpo monoclonal que promueve dimerización de su receptor y retiene componentes de estructura primaria murina.



Ejemplo: rituximab, anticuerpo anti-CD20, utilizado como inmunomodulador (en artritis reumatoide) o como antitumoral (en linfoma no-Hodgkin, folicular). También, cetuximab, anticuerpo anti-HER-1 (anti-EGFR) e infliximab, anticuerpo anti-TNFalfa.

- sufijo "zumab" para un anticuerpo de estructura primaria "humanizada", es decir, con mayoría de componentes típicos de la estructura de la IgG humana. Ejemplo: trastuzumab, anticuerpo anti-HER-2.

- sufijo "mumab" para un anticuerpo de estructura primaria similar a la humana. Ejemplo: figitumumab, anticuerpo monoclonal experimental, de secuencia humana, dirigido contra IGF-R.

A estos sufijos puede anteponerse la sílaba "ci" cuando los efectos son

considerados primariamente vasculares o cardiovasculares. Por ejemplo:

bevacizumab, anticuerpo anti-VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular),

antiangiogénico, de estructura primaria "humanizada".

La sílaba "li" se antepone al sufijo correspondiente, cuando el anticuerpo

monoclonal actúa sobre linfocitos u otras células inmunocompetentes. Ejemplos:

adalimumab, natalizumab, utilizados como inmunomoduladores, y daclizumab,

como inmunosupresor en trasplante de órgano sólido.

El sufijo "-rcept" define a un "receptor soluble", una especie de señuelo o

"trampa" utilizada para secuestrar un ligando circulante o libre. Ejemplo:

etanercept, proteína de fusión que combina un receptor soluble al TNFalfa, y una

IgG1 de origen murino. 9.

4.2. RECEPTORES DE FUSIÓN.

Son proteínas de fusión, se utilizan para fusionar varias moléculas. El ligando

que se suele utilizar es la región Fc (Fig.5 Región variable) de la inmunoglobulina (Ig)

humana. El principal mecanismo de acción de los receptores de fusión es inhibir

competitivamente la unión de un ligando al contrarreceptor específico. 6.

Fig.5. Estructura del

Anticuerpo. 10.



4.2.1. INHIBIDOR TNF (Factor de Necrosis Tumoral) Y SU

APLICACIÓN TERAPEÚTICA. En la actualidad hay 5 inhibidores del TNF disponibles: infliximab, etanercept,

adalimumab, certolizumab pegol y golimimab. El uso de inhibidores de TNF ha

significado un cambio para el tratamiento de artritis reumatoide y enfermedad de

Crohn por su eficacia, pero a contradicción de este efecto beneficioso se ha

producido un aumento de infecciones, algunas de curso grave, especialmente

tuberculosis. Otros efectos secundarios que se pueden considerar infrecuentes

incluyen desmielinización, insuficiencia cardíaca, discrasias sanguíneas (trastorno

sanguíneo) y aparición de linfomas, por lo que es necesario conocer muy bien estos

fármacos para su manejo. 11.

Se pueden usar como monoterapia, pero se ha comprobado que los TNF suelen

ser más efectivos combinados con Fármacos Antirreumáticos que Modifican la

Enfermedad (FARME), uno es Metrotexate. 6.

4.2.2. INHIBIDOR TNF Y SU SEGURIDAD.

Por lo general los inhibidores de TNF son bien tolerados en ensayos clínicos,

estos disminuyen selectivamente los niveles de citocinas proinflamatorias y se

mantiene la respuesta inmune humoral y celular, está demostrado que existe una

larga y creciente experiencia con estos agentes y sus potenciales efectos adversos.

Un dato clave es la propensión a infecciones.

Todos los pacientes deben ser adecuadamente escogidos, estratificados y

monitorizados, con el fin de minimizar las complicaciones infecciosas. Con los

inhibidores TNF se han informado casos de tuberculosis (TBC) y aproximadamente

en la mitad de los casos se presentan como TBC diseminada o miliar. Una

investigación de rutina para todos los pacientes, previa a la terapia, con radiografía

de tórax y prueba cutánea de PPD (Derivado Proteico Purificado, en inglés), reduce

significativamente, aunque no por completo, la aparición de nuevos casos.

Estos efectos se pueden clasificar en como relacionados con el blanco/ clase o

relacionados con el agente.

- Los relacionados con el blanco: son relacionados directamente con el efecto inmunosupresor directo que tiene sobre el sistema inmune, haciendo al individuo susceptible a infecciones y neoplasias malignas, la inhibición específica del TNF podría exponer a mayor riesgo de tuberculosis a los pacientes, también la producción de autoanticuerpos, hepatotoxicidad,



enfermedades desmielinizantes y empeoramiento clínico de la insuficiencia cardíaca.

- Los relacionados con el agente: son las reacciones alérgicas y la capacidad del antígeno de modificar el comportamiento inmunológico del organismo donde se ha introducido, antigenicidad, son reacciones específicas relacionadas con el agente utilizado.

El riesgo de infección aumenta significativamente cuando se combina con otros

agentes biológicos.

Hay otro tema relacionado con la seguridad, tiene que ver con el linfoma. La

frecuencia de linfoma entre los pacientes con Artritis Reumatoide (AR) que reciben

inhibidores TNF es superior a la de la población general, pero también puede

aproximarse al riesgo observado en pacientes con AR severa, es decir, quienes más

probablemente recibirán ésta terapia.

Para escoger al paciente adecuado se basa en normas específicas de pacientes

que no pueden ser tratados como por ejemplo: pacientes inmunosuprimidos, con

infecciones activas, mujeres embarazadas, pacientes con esclerosis múltiple u otras

enfermedades desmielinizantes, también los que tengan insuficiencia cardíaca

congestiva.

Se están haciendo estudios de seguridad que aportarán mayor información a

todo lo expresado anteriormente. 6, 12.

4.2.3. INHIBIDORES IL-1 (Interleucina-1): ANAKINRA Y

RILONACEPT.

La interleucina-1 (IL-1) es una de las principales citocinas proinflamatorias, y sus

niveles se encuentran elevados en el plasma y líquido sinovial de los pacientes con

artritis reumatoide (AR). Además, en pacientes con AR se ha demostrado que las

concentraciones plasmáticas de IL-1 se correlacionan con la actividad de la

enfermedad. La IL-1 es responsable de la mediación de muchas respuestas inmunes

celulares, incluyendo aquellas que resultan importantes para la inflamación sinovial

y la formación del pannus (afección de la córnea con formación de tejido conjuntivo

muy vascularizado). La unión de la IL-1 al receptor tipo I de la interleucina-1 (IL-1RI)

activa la señal a nivel celular, y por lo tanto aumenta la expresión de una amplia

variedad de moléculas proinflamatorias implicadas en estos procesos.

Hablaremos de 2 tratamientos que son inhibidores de la IL-1, son:

Anakinra es el primer antagonista de la interleukina-1, bloquea la actividad

biológica de la interleucina-1 inhibiendo de forma competitiva la unión de ésta a su



receptor, que se expresa en una gran variedad de tejidos y órganos. Constituye una

nueva vía farmacológica en el tratamiento sintomático de la AR, siendo una

alternativa en pacientes que no han respondido satisfactoriamente al metotrexato

(fármaco de elección), el cual ha demostrado fallos en su eficacia clínica.

Sin embargo, por el momento se desconoce su efecto sobre la progresión de la

enfermedad, su seguridad a largo plazo y se carecen de estudios comparativos con

otros fármacos utilizados en la AR como para poder establecer su lugar en la

terapia, por lo que actualmente podemos considerarlo como un fármaco más en el

tratamiento de esta enfermedad. 14.

Rilonacept es una proteína de fusión diseñado para unir y neutralizar la IL-1,

que puede unirse a los receptores de la superficie celular y generar señales que

desencadenan la inflamación. Rilonacept se utiliza para tratar los Síndromes

Periódicos Asociados a la Criopirina (CAPS). Los CAPS son un grupo de

enfermedades en el que los pacientes tienen un defecto en el gen que produce una

proteína denominada criopirina. Esto provoca una inflamación en muchas partes

del cuerpo acompañada de síntomas como fiebre, erupción cutánea, dolor muscular

y cansancio. En algunos casos pueden producirse discapacidades graves como

sordera o pérdida de visión.

Dado que el número de pacientes con CAPS es escaso, esta enfermedad se

considera «rara», por lo que rilonacept fue considerado «medicamento huérfano»

(medicamento utilizado en enfermedades raras) el 10 de julio de 2007. 14, 15.

4.2.4. INHIBIDORES IL-6: TOCILIZUMAB.

La interleucina 6 (IL-6) es un factor producido por los linfocitos T, con efectos

estimuladores del crecimiento y síntesis de inmunoglobulinas en los linfocitos B. De

forma más prominente que otras citocinas, la IL-6 media potentes acciones

sistémicas en órganos distantes de su origen local inflamatorio. Su potencial

actividad proinflamatoria y de destrucción articular, junto con su implicación en la

inmunorregulación T y B, la convirtió en una diana terapéutica atractiva, confirmada

por el éxito de su antagonista tocilizumab en la artritis reumatoide (AR). Aunque

son necesarios estudios más amplios sobre la participación de la IL-6 en la

fisiopatología de la AR, numerosos datos indirectos permiten situarla en una

posición muy relevante. 16.

Tocilizumab es el primer anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el

receptor de la interleucina 6 (IL-6) y representa un mecanismo de acción innovador

para tratar la Artritis Reumatoide. 17.



Actúa bloqueando el receptor de IL-6, ha demostrado ser eficaz alcanzando la

remisión tras dos años de tratamiento, e incrementando la calidad de vida de los

pacientes.

En un estudio, los resultados revelan que en 1 año los pacientes tratados con

tocilizumab tienen una progresión del daño articular tres veces menor en

comparación con aquellos tratados solamente con metotrexato.

En otro estudio, los resultados demuestran también que tocilizumab es el único

tratamiento actual dirigido a la AR que ha probado su superioridad en monoterapia

frente a metotrexato, la actual terapia estándar para esta enfermedad. A pesar de

que se puede administrar como monoterapia, tocilizumab parece ser más efectivo

cuando se usa en combinación con metotrexate. 18.

La parte negativa del tratamiento es que, en los estudios clínicos tocilizumab se

asoció con una tasa ligeramente mayor de infecciones, principalmente infecciones

del tracto respiratorio y gastrointestinal. Con tocilizumab se observó una

disminución transitoria en el recuento de neutrófilos, aumento en los niveles

séricos de lípidos (colesterol total, lipoproteínas de alta densidad y lipoproteínas de

baja densidad) y aumento en los resultados de pruebas de función hepática. Las

consecuencias potenciales a largo plazo de estas alteraciones de laboratorio no

están totalmente definidas. 6.

4.3. CITOCINAS.

Las citocinas son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan

mediando interacciones complejas entre células linfoides, células inflamatorias y

células hematopoyéticas. Sus funciones son muy variadas: diferenciación y

maduración de células del sistema inmunitario; comunicación entre células del

sistema inmunitario; en algunos casos, ejercen funciones efectoras directas. 19.

Principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citocinas:

- Activación de los mecanismos de inmunidad natural: activación de los

macrófagos y otros fagocitos, células NK, y eosinófilos; e inducción de las

proteínas de fase aguda en el hígado.

- Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células

plasmáticas secretoras de anticuerpos.

- Intervención en la respuesta celular específica.

- Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.

- Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.

- Inducción de la curación de las heridas.



Las citocinas pueden clasificarse funcionalmente como:

1) Mediadoras y reguladoras de la inmunidad innata:

Producidas por macrófagos estimulados por agentes infecciosos

Estimulan o inhiben las reacciones inflamatorias.

IL-1 a, IL-1 b, IL-12, TNF-α, IFN-α, IFN-β, IFN-γ. 2) Quimiocinas:

Producidas por varios tipos celulares.

Atraen quimiotácticamente a leucocitos a las zonas de inflamación.

Más de 50 proteínas conocidas.

3) Mediadoras y reguladoras de la inmunidad especifica:

Producidas por linfocitos T tras reconocimiento antigénico.

Potencian, enfocan y especializan las reacciones inmunitarias.

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TGF-β, LT.

4) Estimuladoras de la proliferación y diferenciación de leucocitos maduros:

Producidas por linfocitos activados y otras células.

Activadores potentes del crecimiento y diferenciación de células hematopoyéticas.

4.3.1. INF (Interferón).

Ciertas células al ser infectas por algunos virus producen un conjunto

estrechamente emparentado entre sí de sustancias que se designan en su totalidad

como interferón. El interferón bloquea o inhibe las infecciones por virus, frena la

proliferación celular y modula la respuesta inmune. Estas propiedades se ejercen

por mecanismos similares y le confieren acción terapéutica.

Los interferones son proteínas de origen natural secretadas por las células del

sistema inmune, células asesinas naturales (NK), fibroblastos y células epiteliales.

De ahí se identifican 3 interferones: Alfa, Beta y Gamma, que difieren tanto en su

estructura molecular como en el tipo de células sobre las que actúan. Los IFNs α y β

(tipo I) se unen al mismo receptor (receptor de tipo I), El IFN γ (tipo II) se une a un

receptor distinto al de los IFNs de tipo I (receptor de tipo II).

La importancia de los IFNs como primera línea de defensa del organismo frente

a las infecciones virales, se demostró comprobando que ratones modificados

genéticamente para que carezcan de receptores para las distintas formas del IFN

eran más susceptibles a infecciones provocadas por virus.

Interferón beta-1b (Betaferón) y el interferón beta-1a (Avonex) están

aprobados para el tratamiento de la esclerosis múltiple, una enfermedad en la cual

los nervios no funcionan adecuadamente y los pacientes pueden experimentar



debilidad; falta de sensibilidad; pérdida de coordinación muscular; problemas con la

visión, para hablar y pérdida de control de la vejiga. 20, 21.

INTERFERÓN α

El IFN α (Tipo I) es producido por glóbulos blancos en respuesta directa a una

infección viral, pertenece a la categoría de tratamientos modificadores de la

respuesta biológica (MRB), también denominados inmunoterapia. Éste es un tipo de

tratamiento que moviliza el sistema inmune para combatir el cáncer. El tratamiento

consta principalmente de la estimulación del sistema inmune para ayudar a que

realice su tarea de manera más efectiva, interactúa con los receptores en la

superficie de las células.

Combate el cáncer de diversas maneras; al afectar directamente la capacidad

de dividirse de las células cancerosas, y al modificar indirectamente la respuesta del

cuerpo a las células cancerosas. 22.

INTERFERÓN β

El IFN β (Tipo I) es sintetizado por células del tejido conectivo (fibroblastos)

La unión del IFN β con el receptor de interferón de tipo I altera la transcripción

y la expresión de algunos genes. Los efectos del IFN β son complejos, se cree que

sobre la función inmune es el responsable de su acción terapéutica en la Esclerosis

múltiple. Se ha demostrado su efecto inhibidor sobre la presentación antigénica y

sobre la proliferación de células T.

El IFN β también parece restaurar la función supresora alterada en la esclerosis

múltiple, en ésta enfermedad parece que algunas moléculas de adhesión están

sobreexpresadas y permiten que las células T atraviesen la barrera

hematoencefálica. Tanto el IFN β 1a como el β 1b producen todos estos efectos. 6,

23.

INTERFERÓN γ

El interferón γ (Tipo II), es producido por linfocitos CD4, linfocitos CD8 y células

NK y existen evidencias de que también las células B, las NKT y las células

presentadora s de antígeno (APC) son capaces de producirlo. La producción de IFN γ

es controlada por citocinas secretadas por APCs especialmente por la interleucina

12 (IL-12) y la interleucina 18 (IL-18). La función del INF γ está centrada en la

activación del macrófago en la inflamación y en la inmunidad adquirida durante la

infección. 23.



4.3.2. IL-2.

Interleucina-2 (IL-2) es una sustancia que el cuerpo produce naturalmente para

controlar la función y el crecimiento de distintos tipos de células. Algunas de estas

células crean mensajes químicos (citocinas). Las citocinas ayudan a combatir las

infecciones. La IL-2 ayuda al sistema inmunológico a producir células que se

encargan de eliminar las células infectadas o cancerosas. Las células T necesitan la

IL-2 para seguirse desarrollando. Sin la IL-2 las células T auxiliares (Th) activadas

mueren. 24.

Se piensa que IL-2, cuando es usado para tratar el cáncer, refuerza el

mecanismo de defensa natural de nuestro cuerpo y causa que algunas células

cancerosas sean reconocidas y eliminadas por las células del sistema inmune. Los

efectos secundarios comunes incluyen síntomas parecidos a la gripe, náusea y

vómito, pérdida de apetito, cambios en la piel, debilidad, cansancio, y retención de

líquidos.

Otras consideraciones importantes son los efectos que IL-2 tiene sobre la

función de los riñones y el corazón. Para monitorear la función renal, deben

ser realizados antes y durante el tratamiento exámenes de sangre. Los efectos

sobre el corazón dependen usualmente en la dosis. Una disminución en la presión

sanguínea puede causar mareos o desmayos. Asimismo, se debe avisar a un médico

si el paciente sufre dolor del pecho. Estos efectos secundarios usualmente se

calman después de que el tratamiento haya terminado. 25.

4.3.3. IL-7.

Es una citocina producida por células del estroma de la médula ósea. Estimula

la linfopoyesis, interviniendo en la diferenciación de la célula madre de la médula

ósea a precursores T y B. 26.

La interleucina 7 (IL-7), permite al sistema inmunitario de los pacientes

infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) recuperarse, al evitar

que los linfocitos T mueran durante la infección.

El VIH ataca el sistema de defensa del organismo al ocultarse en las células del

sistema inmunitario, linfocitos Th. A medida que progresa la enfermedad, estas

células, e incluso las no infectadas, pasan por un programa de muerte celular que

debilita el sistema inmune. La detención de la apoptosis podría ayudar al sistema

inmune a recuperarse.

Los científicos investigaron cómo la IL-7 podía evitar la muerte de los linfocitos

T. Para ello, añadieron IL-7 a muestras de sangre de 24 pacientes infectados por el



virus del sida en varias fases de infección y midieron la supervivencia de estos

linfocitos.

Los investigadores sugieren que la IL-7 podría ser utilizada en combinación con

fármacos antirretrovirales para ayudar a restablecer en los pacientes el sistema

inmunitario dañado por el VIH. 27.

4.4. AGENTES QUE INHIBEN LAS CÉLULAS T.

El sistema inmunitario genera de forma aleatoria una gran cantidad de

receptores específicos, algunos de los cuales son autorreactivos.

Hay datos que indican que las células T pueden ejercer un efecto supresivo

sobre células autorreactivas una vez que han sido activadas. Esto lo puede lograr

mediante efectos de citocinas supresoras. Es un mecanismo de segunda línea.

A veces, las células T autorreactivas ignoran a su autoantígeno, fenómeno que

se produce cuando:

a. Las células autorreactivas no son capaces de atravesar las barreras

endoteliales donde se encuentran las células portadoras de autoantígenos.

b. Aunque algunas atraviesen dicha barrera, los linfocitos T no pueden ser

activados, bien porque la cantidad de autoantígenos sea pequeña, los

autoantígenos están en células tisulares no compatibles, o porque los

linfocitos T detectan que los autoantígenos necesitan colaboración pare que

sean activados completamente. 6.

Parece ser que las células T autorreactivas, en especial los Th CD4 tienen un

papel importante en la iniciación de la respuesta inflamatoria inmune en pacientes

con enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn,

artritis psoriásica y psoriasis. Los linfocitos T CD4 requieren dos señales para que se

produzca la respuesta:

La unión del antígeno específico asociado a moléculas del Complejo Mayor

de Histocompatibilidad (MHC) clase II con el complejo receptor de células T.

Una segunda señal de las moléculas coestimuladoras.

Si la segunda señal no es recibida por las células T, se produce Tolerancia o

Ignorancia del antígeno y no se produce la respuesta inmune.

Dicha acción es el fundamento de los siguientes tratamientos que se muestran

a continuación 28:



4.4.1. DACLIZUMAB Y BASILIXIMAB.

Daclizumab es un anticuerpo anti-Tac IgG1 humanizado de origen

recombinante que actúa como antagonista de los receptores de la IL-2. Daclizumab

se une con gran especificidad a la subunidad α o Tac del complejo receptor IL-2 de

alta afinidad (expresado en células T activadas) e inhibe la unión y la actividad

biológica de la IL-2. La administración de daclizumab inhibe la activación de los

linfocitos mediada por la IL-2, una vía determinante en la respuesta inmunitaria

celular, implicada en el rechazo del aloinjerto.

Daclizumab satura el receptor Tac durante aproximadamente 90 días en la

mayoría de los pacientes, con la pauta posológica recomendada. Se desarrollaron

anticuerpos frente a daclizumab en aproximadamente el 9% de los pacientes

tratados con daclizumab en estudios clínicos, sin embargo esto no pareció afectar a

la eficacia, la seguridad, la concentración sérica de daclizumab, ni a ningún otro

parámetro clínico relevante examinado. 29.

Basiliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico ratón/humano de subclase

IgGlk que posee alta afinidad y especificidad de unión con la cadena α del receptor

para la IL-2 humano (CD25). Este receptor se expresa en los linfocitos T y se dispone

en la membrana de la célula en respuesta al estímulo antigénico del linfocito T.

Basiliximab bloquea el sitio de unión a IL-2 y con ello inhibe la proliferación celular

mediada por esta citocina. 30.

Ambos están indicados en la prevención del rechazo de trasplante renal,

combinado con inmunosupresores convencionales. El anticuerpo humanizado

daclizumab está en ensayos de fase II para el tratamiento de esclerosis múltiple, y

se demostró que disminuye la frecuencia de recaídas.

En otro ensayo en fase II, donde se ha agregado daclizumab al interferón β se

ha demostrado que puede reducir el número de nuevas lesiones y disminuir la

actividad de la esclerosis múltiple. Se hace para demostrar la eficacia y seguridad de

daclizumab. 31.

4.4.2. ABATACEPT.

Abatacept es una proteína de fusión que bloquea la segunda señal necesaria

para la activación de los linfocitos T, se usa solo o en combinación con otros

medicamentos para aliviar el dolor, la inflamación, la dificultad para realizar

actividades diarias y el daño a las articulaciones causado por la artritis reumatoide

(una condición en la que el cuerpo ataca a sus propias articulaciones causando



dolor, inflamación y pérdida de la función) en pacientes que han tomado otros

medicamentos para tratar su enfermedad y no han mejorado. Abatacept pertenece

a una clase de medicamentos llamados moduladores selectivos de coestimulación

(inmunomoduladores). Funciona al bloquear la actividad de los linfocitos T, que

causa inflamación y daño en las articulaciones de las personas que tienen artritis. 32,

33.

4.4.3. AGENTES ANTI-P 40

Otro enfoque para la modulación de la función de los linfocitos T en

enfermedades autoinmunes e inflamatorias se dirige a las citocinas relevantes para

el desarrollo de ciertos subconjuntos de linfocitos T. La IL-12, una citocina

fundamental para el desarrollo de los linfocitos Th1, y la IL-23, una citocina que

ayuda a sostener los linfocitos Th17, comparten en común la subunidad p40.

Los agentes que atacan a la subunidad p40, incluidos el MAb humano

ustekinumab y ABT874, se podría esperar que atenúen los procesos inflamatorios

impulsados por linfocitos Th1 y Th17.

Estas terapias están bajo investigación en una variedad de enfermedades

autoinmunes, y ustekinumab recibió la aprobación regulatoria en varios países para

el tratamiento de la psoriasis. En los pacientes con psoriasis, el tratamiento con

ustekinumab induce una mejora sustancial, según lo medido por el área de la

psoriasis y el índice de severidad. El grado de mejoría parece ser incluso mayor que

el logrado con los inhibidores de TNF, que a su vez son muy eficaces en los

pacientes con psoriasis. El mismo agente también se estudió en pacientes con

artritis psoriásica y se encontró que tiene alguna eficacia en esta condición.

Curiosamente, la duración del beneficio clínico después de unas cuantas

inyecciones se prolonga y parece aumentar mucho el perfil farmacocinético de la

droga. 6.

4.5. AGENTES QUE INHIBEN LINFOCITOS B.

Se puede pensar por recientes estudios, que los linfocitos B pueden contribuir

en la iniciación y continuación de la respuesta inmune en varias enfermedades

autoinmunes. Los linfocitos B, aparte de poder producir anticuerpos que pueden ser

patógenos, como el factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, y citocinas

proinflamatorias, pueden presentar antígenos a los linfocitos T y contribuir a su

activación. 6.



4.5.1. INHIBIDOR DE CD20: RITUXIMAB.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido frente a la

molécula CD 20, que se expresa casi exclusivamente en linfocitos B. Su acción

terapéutica en la patología humana se basa en su capacidad de eliminar las células

que expresan esta molécula de superficie. Aunque diseñado inicialmente para el

tratamiento de linfomas derivados de linfocitos B, el reconocimiento del importante

papel patogénico de estas células en otras enfermedades no tumorales ha

despertado el interés por posibles aplicaciones terapéuticas adicionales del

rituximab, como es el caso de la artritis reumatoide (AR), se cree que provoca la lisis

de los linfocitos B CD20 por mecanismos como:

Activación del complemento.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Inducción de la apoptosis. La destrucción de linfocitos B puede durar 9 meses o más tras una sola

aplicación del tratamiento. Éste tratamiento ha demostrado mejoras en el curso de

la AR, y mediante otros estudios se ha demostrado que puede ser eficaz en otras

enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico, Síndrome de

Sjögren, Púrpura trombocitopénica idiopática, Polineuropatía desmielinizante

inflamatoria crónica y vasculitis.

Podría pensarse que la inmunodeficiencia provocada por la destrucción de los

Linfocitos B provocaría un aumento de las infecciones en pacientes con AR o

Linfoma No-Hodgkin que estuviesen recibiendo éste tratamiento, pero no fue así, ya

que el nivel de Ig sérica suele mantenerse estable durante el tratamiento.

Al usar rituximab como terapia recurrente o de mantenimiento en el

tratamiento de enfermedades autoinmunes puede causar problemas, algunos

graves pueden ser neutropenia, reactivación de la hepatitis B y Leucoencefalopatía

Multifocal Progresiva (LMP).

El papel exacto que juega el rituximab en el desarrollo de LMP se desconoce

por su rara incidencia, pero hace resaltar la importancia de la fármaco-vigilancia y

los posibles efectos adversos a largo plazo no previstos.

4.5.2. ANTICUERPOS ANTI- IG E: OMALIZUMAB.

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, se

desarrolló para ayudar al tratamiento del asma. Está dirigido contra la

inmunoglobulina E (IgE) para inhibir la respuesta del sistema inmunitario a la



exposición de alérgenos. Se une con alta afinidad a la IgE y reduce los niveles de

ésta Ig libre e inhibe la interacción con el receptor de IgE. 34.

4.6. AGENTES QUE INHIBEN LA ADHESIÓN CELULAR,

MIGRACIÓN, O AMBAS.

Los linfocitos T efectores y de memoria (activados) migran a los focos de

inflamación, que a menudo son lugares de entrada de antígenos. La unión de los

linfocitos en los sitios específicos se produce por el aumento de la expresión de

moléculas de adhesión en los linfocitos T, son las integrinas, que aumentan la

expresión de sus ligandos en las células endoteliales del foco inflamatorio.

El linfocito T reconoce mediante su receptor específico (TCR), al antígeno de la

célula presentadora de antígenos (CPA). Esta unión es altamente específica, pero de

baja afinidad y debe ser estabilizada mediante moléculas de adhesión. Una de las

interacciones más importantes es mediada por LFA-1, que es una integrina y por sus

ligandos ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3 que son inmunoglobulinas.

Las moléculas de adhesión no sólo son sistemas de anclaje, modifican la

conducta biológica de las células, así algunas transducen señales intracelulares y

son coestimuladoras para la producción de IL2, para la expresión de antígenos de

activación y la proliferación de linfocitos después del reconocimiento antigénico.

Algunos de los agentes que inhiben la adhesión celular, migración o ambas son

los detallados a continuación 35, 36:

4.6.1. INHIBIDORES DE LA INTEGRINA: NATALIZUMAB.

Natalizumab es un medicamento conocido como inhibidor de adhesión

molecular selectiva. Está indicado como tratamiento modificador de la Esclerosis

múltiple remitente- recidivante (EM-RR) en:

Pacientes con EM-RR que no hayan respondido al tratamiento con Interferón β o Acetato de glatirámero. Los pacientes deben haber tenido al menos una recidiva durante el año anterior, mientras recibían el tratamiento, y al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 o al menos una lesión que capte gadolinio en la resonancia magnética craneal.,

Pacientes con EM-RR grave de evolución rápida, definida por dos o más recidivas incapacitantes en un año, y con una o más lesiones que capten contraste un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una resonancia magnética anterior reciente.



En EM, las células inmunes viajan a través de la barrera hematoencefálica,

provocando inflamación, destrucción de la vaina de la mielina y eventualmente la

muerte de la célula nerviosa. En la enfermedad de Crohn ocurre un proceso similar

pero en el tracto gastrointestinal. La adhesión de las moléculas a la superficie de las

células inmunológicas juega un importante papel en la migración de estas células.

Natalizumab se une a moléculas de adhesión específicas en la superficie de las

células inmunes, conocidas como integrina alfa-4. Al unirse a la integrina alfa-4, el

fármaco podría inhibir las células inmunes de abandonar el flujo sanguíneo y

evitaría la migración al cerebro o al tejido inflamado del intestino y empeoraría las

condiciones de la enfermedad.

El medicamento fue autorizado por la Comisión Europea el 26 de septiembre

de 2006 por un procedimiento centralizado.

En el momento de la autorización se tenía constancia de la asociación de

natalizumab con la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva LMP debido a la

detección de dos casos (uno de ellos mortal) durante los ensayos clínicos en

pacientes con esclerosis múltiple que estaban recibiendo tratamiento simultáneo

con interferón β-1a durante más de dos años. La LMP, producida también por

rituximab, es una enfermedad subaguda progresiva del SNC causada por la

reactivación del virus JC, predominantemente en pacientes inmunodeprimidos y

que suele provocar una discapacidad grave o la muerte.

Hasta finales de julio de 2008 se han descrito dos casos más de LMP asociada al

tratamiento (ninguno ocurrió en España). En ellos, natalizumab se administró en

monoterapia durante aproximadamente 14 y 17 meses. En ambos casos el

diagnóstico se confirmó basándose en la combinación de síntomas y signos clínicos,

exploración por resonancia magnética y la detección de ADN del virus JC en el

líquido cefalorraquídeo (LCR). A ambos pacientes se les realizó plasmaféresis para

eliminar el natalizumab de la circulación y ambos están siendo sometidos a un

seguimiento activo para conocer su evolución.

Ante este riego se debe tener en cuenta algunos aspectos como:

Si un paciente presenta LMP, hay que suspender permanentemente la administración de natalizumab.

Antes de iniciar el tratamiento con natalizumab se debe disponer de una imagen reciente de resonancia magnética (RM). Durante el tratamiento, debe vigilarse a los pacientes a intervalos regulares para detectar cualquier aparición o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos que pudieran



ser indicativos de LMP. Si aparecen nuevos síntomas neurológicos, deberá suspenderse la administración hasta que se haya descartado una LMP.

El médico deberá evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica y, si es así, si estos síntomas son típicos de la esclerosis múltiple o posiblemente indicativos de LMP. Si indican LMP, o si existen dudas, deberá interrumpirse el tratamiento con natalizumab y deberán llevarse a cabo evaluaciones adicionales, tales como exploración por RM, punción lumbar para analizar la presencia de ADN del virus JC en el LCR y repetición de las evaluaciones neurológicas. Una vez que el médico haya descartado una LMP, se puede reanudar la administración de natalizumab.

Natalizumab está contraindicado en pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluidos los pacientes inmunodeprimidos (como los que están recibiendo tratamientos inmunodepresores o los que presentan inmunodepresión por tratamientos previos, p. ej. mitoxantrona o ciclofosfamida). 37, 38, 39.

4.6.2. INHIBIDORES DE CD11a: EFALIZUMAB.

Fue autorizado en octubre de 2004 mediante un procedimiento centralizado

europeo para “el tratamiento de psoriasis en placas crónica, moderada o grave en

pacientes adultos, en los que ha fracasado la respuesta, o tienen una

contraindicación o intolerancia, a otros tratamientos sistémicos, que incluyen

ciclosporina, metotrexato y PUVA (tratamiento con radiaciones ultravioleta)”.

Con la administración de éste medicamento se han descrito varios casos de

LMP, por ello al igual que con el natalizumab, los pacientes deben tener mucho

control ya que adicionalmente a la posible aparición de la LMP, el uso de efalizumab

se puede asociar con otras reacciones adversas graves como síndrome de Guillaín-

Barré, síndrome de Millar-Fisher, encefalitis, encefalopatía, meningitis, sepsis e

infecciones oportunistas en pacientes inmunocomprometidos.

Efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante, producido

en células de ovario de hámster chino (CHO), modificadas por ingeniería genética

que ha sido autorizado por la EMEA a través de procedimiento europeo

centralizado. Presenta estructura de inmunoglobulina G1 y propiedades

inmunomoduladoras.

Actúa inhibiendo la actividad de los linfocitos T y, específicamente a la

subunidad CD-11a del LFA-1 (antígeno 1 asociado a la función linfocitaria), que

mayoritariamente contribuye a la aparición de las lesiones psoriásicas. Con ello se

produce un alivio de los signos y síntomas de la psoriasis, inhibiendo varios estadíos

de la cascada inmunológica. 29, 40.



4.7. INMUNOGLOBULINAS.

Los anticuerpos o inmunoglobulinas son un tipo de proteínas plasmáticas

producidas por el sistema inmune ante la presencia de sustancias extrañas que

pueda ser una amenaza para el organismo: como químicos, partículas de virus,

esporas o toxinas de las bacterias, estas sustancias son los antígenos. Cada

anticuerpo es único y defiende al organismo de un tipo específico de antígeno. Se

encuentran en el suero y otros humores y tejidos del cuerpo. Existen 5 tipos de

inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. 41.

4.7.1. USO TERAPÉUTICO.

La inmunoglobulina es un hemoderivado, que se prepara mediante

concentración de globulinas, principalmente IgG, extraído de plasma humano. Se

dispone como un producto liofilizado y debe mantenerse refrigerado

aproximadamente entre 2º C – 8º C; la reconstitución con el diluente (no se debe

agitar) así como la infusión intravenosa al paciente, se hace con el producto a

temperatura ambiente (si el producto está frío, se debe esperar al menos 20

minutos para su aplicación).

El uso de inmunoglobulina intramuscular es para proteger a los contactos

susceptibles frente al virus de la hepatitis A (hepatitis infecciosa), el sarampión y, en

menor medida, la rubéola, también cambió el desarrollo de la enfermedad de

inmunodeficiencia humoral. La inmunoglobulina intravenosa ha sido empleada en el

tratamiento y la profilaxis de infecciones bacterianas y virales, porque el individuo

¨normal¨ que desarrolla una infección invasiva, posee su sistema inmunológico que

puede ser considerado normal; pero tales individuos son casi ciertamente

deficientes en factores protectores específicos al agente etiológico que causa su

infección. Un medio de reconstituir el sistema inmune de un individuo ¨normal¨

infectado con la infección específica es mediante la administración pasiva de

anticuerpos. La inmunoglobulina intravenosa se prepara del plasma de un gran

número de donantes (2 000-5 000), y por lo tanto, debe reflejar una amplia

experiencia inmunológica.

La inmunoglobulina intravenosa es un agente terapéutico de valor para

inmunodeficiencias de anticuerpos y ciertos trastornos inmunorreguladores. 42, 43,

44, 45.



Inmunoglobulina intravenosa en las patologías inmunohematológicas

Trombocitopenia

Deficiencia humoral y púrpura trombocitopénica autoinmune.

Púrpura trombocitopénica autoinmune aguda en niños.

Púrpura trombocitopénica crónica en niños y adultos.

Aloinmunización después de transfusiones plaquetarias, trombocitopenia del embarazo y trombocitopenia neonatal.

Trombocitopenia inducida por oro.

Púrpura trombocitopénica.

Trombocitopenia en el síndrome hemolítico urémico.

Anemia

Anemia hemolítica autoinmune con inmunodeficiencia o sin esta.

Anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénica autoinmune (síndrome de Evans).

Aplasia de la línea roja.

Inmunización Rh feto materna. Neutropenia

Neutropenia autoinmune.

Aplasia pura de la línea blanca.

Hemofilia A y B

Asociadas con anticuerpos al factor VIII y IX. Inmunoglobulina intravenosa para las enfermedades autoinmunes no

hematológicas

Miastenia gravis.

Polineuropatía desmielinizante.

Síndrome de Gillain-Barré.

Esclerosis múltiple.

Lupus eritematoso sistémico.

Polimiositis y síndrome de Sjögren.

Artritis reumatoide.

Diabetes mellitus insulinodependiente.

Pénfigo bulloso.

Enfermedad ocular relacionada con la tiroides.

Uveítis. Inmunoglobulina intravenosa para las enfermedades con características

inmunopatológicas

Síndrome de Kawasaki.

Síndrome de fatiga crónica.



Asma en niños.

Artritis reumatoide juvenil.

Enfermedad de Crohn.

Abortos recurrentes.

Enfermedad injerto contra huésped.

Infección con VIH en niños. Inmunodeficiencias en las cuales la inmunoglobulina humana puede ser de

valor

Deficiencias de anticuerpos primarias.

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (LX).

Inmunodeficiencia común variable.

Inmunodeficiencia con hiper IGM.

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia (algunas veces).

Deficiencias subclases IGG + deficiencias de IGA (algunas veces).

Deficiencia de anticuerpo con inmunoglobulinas normales.

Deficiencias combinadas primarias.

Inmunodeficiencia combinada severa (todos los tipos).

Otras inmunodeficiencias combinadas con defecto de anticuerpos.

Síndrome de Wiskott-Aldrich.

Ataxia-telangiectasia.

Síndrome linfoproliferativo ligado a X.

Inmunodeficiencias de anticuerpos secundarias

Infección por VIH.

Trastornos hematológicos y oncológicos (mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, linfoma y cáncer avanzado).

Síndrome nefrótico y enteropático perdedor de proteína.

Paciente en cuidados intensivos (trauma, shock, cirugía).

Prematuridad.

Postransplante.

Quemaduras.

4.7.2. DOSIS Y REACCIONES ADVERSAS.

4.7.2.1. DOSIS AUTORIZADAS EN LA UNIÓN EUROPEA

Inmunodeficiencias primarias La principal indicación de las IgIV es la terapia sustitutiva o de reposición en

pacientes con inmunodeficiencia humoral.

Las IgIV están indicadas tanto en las inmunodeficiencias primarias por déficit de

anticuerpos, como en enfermedades que pueden acompañarse por déficit



específico de una subclase de anticuerpos con concentración normal de

inmunoglobulinas.

La dosificación depende del grado de metabolización y de la inmunodeficiencia

y se ajusta individualmente en función de la clínica y con el objetivo de alcanzar

concentraciones iguales o superiores a 600 mg/dl.

Las dosis de mantenimiento efectivas más habituales están comprendidas entre

200 y 400 mg/ kg cada mes, siendo la dosis mínima de Ig IV que se debe administrar

de 150 mg/kg/mes.

Inmunodeficiencias secundarias Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) con enfermedad estable e infecciones

bacterianas recurrentes.

Las dosis de mantenimiento están comprendidas entre 200 y 400 mg/kg cada

mes. Ajustar en función de clínica y niveles de IgG3 600 g/dl.

Mieloma Múltiple (MM) con enfermedad estable e infecciones bacterianas

recurrentes. Las dosis de mantenimiento están comprendidas entre 200 y 400

mg/kg cada mes. Ajustar en función de clínica y niveles de IgG3 600 mg/dl.

Trasplante de médula ósea alogénico. Profilaxis de infecciones injerto contra

huésped postTMO (trasplante de médula ósea). En el caso del trasplante autólogo

no es necesario el tratamiento con Ig IV (Ig intravenosa). La pauta recomendada es

de 500 mg/Kg/semana, empezando una semana antes del TMO y continuando

durante tres meses postrasplante.

Púrpura Trombopénica Idiopática En términos generales, y considerando su propiedad de incrementar

rápidamente el número de plaquetas aunque sólo sea de manera transitoria, las Ig

IV estarán indicadas en las siguientes situaciones:

Cuando se desee una corrección urgente de la trombocitopenia (riesgo de hemorragia) por poder agravar la evolución del caso clínico.

En intervenciones quirúrgicas. En PTI severa en pacientes inmunodeprimidos o con infección, en los que

los corticoides o agentes inmunosupresores no pueden ser administrados con seguridad.

En pacientes refractarios al tratamiento con corticoides. En embarazadas que desarrollen una PTI severa. Cuando sea necesario retrasar la esplenectomía.



Las dosis habituales para el tratamiento de la PTI son: 400 mg/Kg/día durante

cinco días o 1 g/Kg/día durante dos días. Las dosis adicionales de mantenimiento

deben estudiarse en cada caso.

Síndrome de Kawasaki

Dosis: IGIV 2 g/ Kg en una sola dosis, tan pronto como se confirme el

diagnóstico + ASPIRINA.

Síndrome de Guillain-Barré

El tratamiento se suele reservar para aquellos casos en los que la enfermedad

sigue progresando. Se inicia dentro de los catorce primeros días de comienzo del

cuadro. Dosis: 400 mg/kg/día durante 5 días. 46.

Esclerosis múltiple

La revisión de ensayos encontró que hay algunas pruebas de que las

inmunoglobulinas pueden reducir la tasa de recaídas en personas que tienen EM

con remisiones. No hay pruebas sólidas de que las inmunoglobulinas puedan

reducir la progresión de la EM o revertir los daños existentes. Los ensayos están en

curso. 47.

4.7.2.2. REACCIONES ADVERSAS DE LA ADMINISTRACIÓN

DE IGIV Comunes: 1. Escalofríos. 2. Cefaleas. 3. Dolor de espalda. 4. Malestar. 5. Fiebre. 6. Prurito (Picazón). 7. Rash cutáneo (Erupción). 8. Náuseas. 9. Zumbido de oídos. 10. Hipotensión o hipertensión. 11. Sobrecarga líquida.

Raros: 1. Dolor torácico. 2. Disnea (Dificultad respiratoria). 3. Cefalea migrañosa. 4. Meningitis aséptica. 5. Fallo renal.



6. Hepatitis C.

Muy raros (casos aislados): 1. Anafilaxia. 2. Artritis. 3. Trombosis. 4. Muerte. 5. Prueba de Coombs directa (detección anticuerpos fijados en superficie de

eritrocitos). 6. Infección fulminante. 7. Crioglobulinemia (Proteínas anormales en sangre). 8. Neutropenia 9. Alopecia. 10. Uveítis + vasculitis retiniana (inflamación ocular y de vasos de la retina). 11. Hepatitis no infecciosa. 12. Hipotermia. 13. Insuficiencia pulmonar. 14. Descamación.

Potencial (no casos informados): 1. Enfermedad Creutzfeldt-Jakob. 2. Infección VIH.

4.8. PROGRESOS EN LA INVESTIGACIÓN SOBRE ESCLEROSIS

MÚLTIPLE.

Las últimas investigaciones han aportado resultados relacionados con los

receptores de los cannabinoides en el tratamiento para el dolor. El estudio que se

ha llevado a cabo hace referencia al papel que pueden tener los cannabinoides en

algunos pacientes, mejorando el dolor en aquellos casos que no respondían bien a

otros tratamientos. Esta novedad abre la posibilidad de paliar no solo el dolor sino

otro síntoma muy incómodo para quien sufre esta enfermedad, la rigidez de las

piernas.

Otro campo en estudio son las células madre. La investigación con células

madre puede abrir muchas puertas y vías de actuación en muchas enfermedades

que hoy día no tienen solución, como es el caso de la Esclerosis múltiple. Sin

embargo, aún es pronto para afirmar que los cambios se producirán en breve. Hay

que tener en cuenta que desde que un fármaco empieza a investigarse hasta que

consigue éxitos como para estar en el mercado, pasan unos 12 años. Así que

conseguir que las células madre hagan la función que se pretende en la esclerosis

múltiple no es imposible, pero tampoco es algo inminente porque las



investigaciones se acaban de iniciar. Además la esclerosis múltiple es una

enfermedad de mucha complejidad porque el sistema inmunológico se equivoca y

destruye unas zonas del cerebro. Reconstruirlas y conseguir que el cerebro no las

vuelva a atacar aún llevará tiempo.

También se investiga sobre Terapias alternativas para tratar algunos síntomas.

La oxigenación hiperbárica es una de las terapias alternativas que se han probado

para tratar a pacientes con Esclerosis múltiple. El tratamiento con cámaras de

oxígeno hiperbárico ha demostrado ser eficaz para algunos pacientes según los

resultados de diversos estudios. Por lo que respecta a la rigidez de las piernas que

se origina tras meses de debilidad en la zona, se están llevando a cabo sesiones de

fisioterapia específica para evitar esas consecuencias. Este es un proceso en el que

entra en juego la médula espinal, y la rigidez en las piernas acaba siendo algo muy

incómodo, irritante y hasta doloroso para el paciente. Por tanto la primera medida

a tomar es evitar que un paciente con Esclerosis múltiple llegue a ese nivel, y cuando

han degenerado se precisará de esa fisioterapia para paliar las molestias.

Tampoco debemos olvidarnos de los zumbidos en los oídos tan molestos para

cualquier persona y que son tan comunes en los pacientes con esclerosis múltiple.

Para tratarlos es muy importante estudiar la causa y buscar el tratamiento que

pueda ser eficaz. 48.

4.9. CONTROL ANALÍTICO DEL NATALIZUMAB EN LA

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Se hace un análisis de rutina para controlar diferentes parámetros que puedan

ser alterados a consecuencia de la inyección del tratamiento y puedan ocasionar

problemas mayores. El análisis consiste en los siguientes parámetros:

HEMOGRAMA (Se usa un tubo con el tapón color violeta, contiene EDTA como

anticoagulante). 2, 49, 50. (Fig.6)

Hematíes. Recuento de la cantidad en x1012/L.

Hemoglobina. Mide la concentración expresada en g/dl.

Hematocrito. Relación entre el volumen globular eritrocitario y el volumen

sanguíneo expresado en %.

V.C.M. (volumen corpuscular medio). Señala el volumen de cada eritrocito,

expresado en femtolitros (fL).

H.C.M. (hemoglobina corpuscular media). Indica la hemoglobina contenida

en un hematíe y se expresa en picogramos.



C.H.C.M. (concentración de hemoglobina corpuscular media). Indica la

concentración media de hemoglobina por litro de una masa de hematíes medida

en g/dl.

RDW (índice de distribución de glóbulos rojos). Constante que se calcula

empleando la desviación estándar y la media, resulta útil en la discriminación

inicial entre pacientes con deficiencia de hierro, con microcitosis heterogénea y

talasemia heterocigota con microcitosis homogénea, se expresa en %.

Plaquetas. Evalúa su cantidad, se expresa en x109/L.

V.P.M. (volumen plaquetario medio). VPM proporciona información sobre

el tamaño de las plaquetas expresado en fL.

Leucocitos. La fórmula leucocitaria mide el porcentaje presente de cada tipo

de leucocitos en el total de glóbulos blancos. Los leucocitos totales se expresa en

x109/L, y las subpoblaciones en %.

o Neutrófilo.

o Linfocitos.

o Monocitos.

o Eosinófilos.

o Basófilos.

LUC (células linfoblásticas no clasificables). Se expresa en x109/L.

Células LUC. Éste parámetro se expresa en %.

M.P.X.I. (Índice de actividad peroxidasa media de la población de

neutrófilos). Éste parámetro no tiene unidades.

Fig.6. Aparato de hemograma. (Hospital de Antequera)

BIOQUÍMICA (Se usa un tubo con el tapón color rojo, no contiene anticoagulante,

está siliconado). 2, 3.(Fig 7, 8)

Los valores bioquímicos sirven sobre todo para evaluar el funcionamiento de

algunos órganos que pueden ser afectados por el tratamiento, en la bioquímica se

piden los siguientes parámetros:



Glucosa.

Urea.

Creatinina. Se expresan en mg/dl

Ácido Úrico.

Sodio- Potasio- Cloro. Se miden en miliequivalentes/L (mEq/L).

Calcio. Se miden en mg/dl

Fósforo.

Hierro. Su medida se expresa en µg/dl.

Amilasa.

Creatinquinasa (CK). Al igual que las demás enzimas se miden en U/L.

LDH.

Colesterol.

HDL - Colesterol.

LDL – Colesterol (Calculado). Se miden en mg/dl.

Triglicéridos.

GOT (AST)

GPT (ALT).

Gamma – GT (GGT). Medidas en U/L.

Fosfatasa alcalina (ALP).

Bilirrubina Total. Se mide en mg/dl.

Proteínas Totales. Medidas en g/dl.

Albúmina Sérica.

Cociente Albúmina / Globulina. No tiene unidades.

Ferritina. Se mide en ng/ml.

Fig.7 Cadena por donde entran los tubos de bioquímica para ser llevados a Dimensión1 o 3

donde se hacen las técnicas bioquímicas. (Hospital de Antequera)



Fig. 8. Aparato donde pasan los tubos de bioquímica tras ser repartidos por la cadena,

aquí se hacen las técnicas bioquímicas.(Hospital de Antequera)

HORMONAS (Se usa un tubo con tapón color amarillo, no contiene anticoagulante,

sino un gel separador). 51.

TSH. Mide la cantidad de hormona de origen hipofisario presente en el suero

ya que puede ser alterado originado problemas tiroideos.

Fig.9. Aparato donde se hacen algunas

hormonas como la TSH. (Hospital de

Antequera)

f



5. BIBLIO/ WEBGRAFÍA.

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