tratamientos viejos, tratamientos nuevos · • Fármacos esenciales: –AINEs – antipalúdicos...

Dr. Juan Jiménez Alonso

Dr. Jiménez Alonso. H.U. “Virgen de las Nieves”. Granada.

Línea LUPUS - GEAS SEMI

LUPUS: tratamientos viejos, tratamientos nuevos


• Comunicación enfermo-médico-tiempo - Unidades de EAS.

• Conocer actividad enfermedad– SLEDAI, SLAM, BILAG….– Impresión médico: Hª-EF, HG, orina, Cr, AntiDNAn, C3 C4

• Conocer daño orgánico (SLICC-ACR)

– tratº de actividad vs daño es diferente


Medidas Generales (I)• Protección luz ultravioleta: cremas

bloquean UVA y B-> factor 30, evitarsol 12-18 hrs, flourescentes, halógenos)

• Dieta variada (FRCV!)-peso ideal-ejercicio físico-descanso adecuado.

• No fumar (HCQ-LCC). No hábitos tóxicos• Control del estrés.• Vacunas: gripe, neumococo

Alta puntuación expertos (EULAR-2008)


Medidas Generales (II)• Embarazos: permitidos si inactividad:

– HCQ, PDN, azatiprina AZA se púeden usar

• ACOs:– precaución si Raynaud, cefaleas.– Contraindicados si SAF. Dudas THR en menopausia

• Individualizar: AAS, CaVitD, estatinas, bifosfonatos, IECAs, Abs., psicofármacos…

• Precauciones: sulfamidas y penicilina ¿?• No contraindicadas procainamida,

hidralacina: diferencias LES-LIF• Radioterapia ¿?: no contraindicada

Medidas Específicas


• Fármacos esenciales:– AINEs– antipalúdicos (HCQ)– glucocorticoides (PDN, metilprednisolona)– inmunosupresores (MTX, AZA, CFM, MF)

• Tópicos: en problemas locales– AINEs– Hidrocortisona– Inmunosupresor tacrolimus

Alta puntuación expertos (EULAR-2008)


AINEs

• Incluyendo colecoxib-derivado sulfa

• Síntomas M-E• Serositis moderadas• Síntomas constitucionales• Efectos 2ºs

– Gastroduodenal– HTA– Hepatitis, nefropatía, meningitis…


Antipalúdicos• Hidroxicloroquina HCQ

– revisiones oculares.– Su acción sobre el pH lisosomal puede impedir la

activación de los TLR7, TLR8 y TLR9

• Síntomas M-E y serositis moderadas• Manifestaciones cutáneas y generales• Mejor pronóstico GN lúpica (Johns Hopkins - Sisó 08)

• Efectos sobre agregación, lípidos, glucosa, osteopenia ?, tumores?,…

• Previene brotes-reduce daño orgánico (renal y SNC). De inicio a todo LES !?Ruiz-Irastorza Lupus 08

Glucocorticoides


• PDN, metilprednisolona. 1-2 mg/kg/d• PDN< 10 mg/d: artritis/serositis resistente

AINs+HCQ o mientras esperamos efectividad otra medicación menos agresiva (HCQ)

• Afectación orgánica significativa con/sin IS• Dosis mínima eficaz. Pulsos iv (pocos

estudios comparativos con v.o!).• Efectos 2ºs…

The effect of moderate-dose corticosteroids in preventing severe flares in patients with serologically active, but clinically stable, systemic lupus erythematosus: findings of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

Tseng CE, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:3623-32


• Estudio prospectivo, randomizado, doble-ciego, placebo-controlado. – 154 LES estables clínicamente y serológicamente

activos; evaluados cada mes/18 m. – C3a, C3, C4, CH50, anti-DNAn

• PDN vs placebo: 30 mg/d 2 s, 20 mg 1 s, 10 mg 1 s

• Conclusión: PDN en cursos cortos puede prevenir brotes de actividad clínica

Inmunosupresores


• CFM (o MF¿?) con GCC: Nefritis Lúpica (NL)• CFM: hemorragia alveolar, vasculitis

sistémica, afectación SNC • MTX: artritis refractaria AINEs-HCQ-PDN

– “ahorrador” de PDN

• AZA: GN moderadas y tras remisión con CFM– reducción PDN– alternativa MTX, citopenias…

Micofenolato Mofetil


• Resultados esperanzadores (NEJM02)

– Alternativa CFM en tratamientos a corto-medio plazo

• Resultados a 6 meses en 2007: ni más efectivo (56% respuestas MMF vs 53% CFM; 4.9% mortalidad vs 2.8% CFM), ni menos tóxico (24% efectos adversos vs 26% CFM)como terapia inductora de reemisión de nefritis lúpica

• Subgrupo de descendientes africanos e hispánicos, mejores resultados (60% vs 39% con CFM)


Otros fármacos• Talidomida• Sulfonas• Danazol• Inmunoglobulinas• Dehidroepiandrosterona

– “…beneficios modestos…calidad vida…”• Cochrane Database Syst Rev. 2007 17;:CD005114.

Crosbie D, et al.

Otros tratamientos


•Prótesis osteoarticulares•Diálisis

•TX renal - tratº ideal de la IRC– de donante vivo, mejor– supervivencia y rechazo: similares

resultados a largo plazo que en no lúpicos


Tratamientos Nuevos• LES resistentes tratº convencional adecuado

– Son tratamientos experimentales

• Tx médula ósea (libre de Linfocitos T memoria)– Burt et al. JAMA06.50 pts (GN,SNC,mielitis, SAF,vasculitis);

84% sobrevivieron a los 5 a. y 50% a los 5 a; mortalidad 4%– Jayne et al. Lupus 04. 33 remisiones/50 casos; 10 recaídas y 12

exitus-7 atribuidas al Tx

• Inmunoablación aislada: eficaz en algunos enfermos– Petri et al. A&R 03. Estudio, no controlado, en 14 pts.: CFM-50

mg/Kg/día/4 días seguida de F.E.Colonias: mejorías en evaluación global del médico y SLEDAI, sin muertes o infecciones graves

Tratamiento complejo, de riesgo y costoso

J Autoimmun. 2008 May;30:145-50. Will hematopoietic stem cell transplantation cure human

autoimmune diseases?. Marmont AM.


– … 1,000 have been transplanted– Autologous transplantation, the most widely

utilized because of its safety, has been shown to possess a powerful disease-arresting effect, …will finally lead to cure is not demonstrated.

– The experience with allogeneic transplantationis too limited to draw even tentative conclusions.

– Unexpected relapses in spite of full donor chimerism have been published. Further experience and studies are necessary.


Factores GenéticosFactores HormonalesFactores Ambientalesfármacos, UV, tóxicosinfecciones, estrésFactores endógenos(defecto apoptosis)

LINFOCITOS B

Autoanticuerpos

lesión Alt. funcional

LINFOCITOS TT supressor <

T helper >

citocinas

inmunocomplejos

IL1, 4, 6, 10TNFα

genes

genes

Enfermedad lúpica

estrógenos IL-1

DNAn antiH L PQ

AnakinraTozilizumabInfliximab

AdalimumabEtanercept


Rituximab, Ocrelizumab

EpratuzumabAbetimusAbatacept Abetimus

BelimumabAtacicept


• Fármacos contra las citocinas proinflamatorias– TNF α (infliximab, etanecrcept, adalimumab), IL-1 (anakinra),

IL-6 (tocilizumab), IL-10, IL-18

• Fármacos contra los linfocitos B– Rituximab y ocrelizumab (anti CD20) y epratuzumab

(antiCD22)• Fármacos que modulan la interacción LT-LB

– Abatacept (bloque receptor CLA4)– Belimumab (bloqueo Blys-BAFF)– Atacicept (bloqueo APRIL)

• Diana de los tolerágenos– Moléculas que actúan los AutoAcs. -AntiDNAn


Fármacos contra TNFα• Infliximab

– estudios-abiertos (artritis, nefritis; neumonía-AVC)

– Reaparece actividad tras suspensión tratamiento– En curso un estudio en NL

• Etanercept y Adalimumab: casos aislados.– problema LE inducido

• Son necesarios más estudios-bien diseñados

se suelen publicar los pacientes que responden


Arthritis Rheum. 2007;56:274-9. Effects of short-term infliximab therapy on autoantibodies in systemic lupus erythematosus.

Aringer M et al.

• open-label safety study, 7 patients with SLEwere treated with infliximab at weeks 0, 2, 6, and 10 in

combination with azathioprine or methotrexate

• TNF blockade was clinically effective, the

majority of SLE patients treated with infliximab showed an

increase in autoantibodies to nuclear antigens and phospholipids… transient and were not associated with disease flares.

• Increased availability of apoptotic antigens after TNF blockade may play a role in the autoantibody formation induced by TNF blockade.


Medicine (Baltimore). 2007;86:242-51. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of 233 cases.

Ramos-Casals M, et al.

• … all reports of autoimmune diseases developing after TNF-targeted therapy found through a MEDLINE search of articles published between January 1990 and December 2006.

• 233 cases of autoimmune diseases (vasculitis in 113, lupus in 92, interstitial lung diseases in 24, and other diseases in 4) secondary to TNF-targeted therapies in 226 patients.

• ….92 reported cases of lupus following anti-TNF therapy (infliximab in 40 cases, etanercept in 37, and adalimumab in 15).


Bloqueo de IL• Bloqueo IL-1ra (Anakinra)

– 4 pts.-estudio abierto: eficaz en artritis, efecto desapareció en 2 pts. a las 6 s. y 8 m. Ostendorf B et al. Ann Rheum Dis. 2005.

- No hay más publicaciones posteriores!

• Bloqueo IL-6 (Tocilizumab)– 13 LES: disminución actividad linfocitaria, sin bajar

AutoAcs. No se analizaron parámetros clínicos Shirota et al. A&R05

– No más publicaciones posteriores; estudios en curso!

• Bloqueo IL-10

– 6 LES: mejoría cutáneo-articular, bajada actividad Llorente et al. A&R 00

Fármacos contra los Linfocitos B


• AntiCD20 (rituximab y ocrelizumab)• AntiCD22 (epratuzumab)

• Posible asociación de anti-CD20 (rituximab) con leucoencefalopatía multifocal progresiva

• rituximab-CFM y altas dosis GC (similar linfomas):90 LES refractarios/3-40 meses: 80% redujeron actividad;90% buena tolerancia; 10% hipersensibilidad al ac. quimérico (Sfikakis, Curr Opin Rheumatol 2005)


(Looney et al. A&R 04)

18 LES: 100-375 mg/m2/1 vez o 375 mg/m2 semanal/4 dosis; con PDN o MMF.

Deplección CB 6-12 meses

–Mejoría mucositis, cutáneas , alopecia–No reducción niveles Ac antiDNAn–No mejoría niveles Complemento–Altos niveles Acs. Anti-quiméricos (hasta

1/3)= menos deplección LB y menos efectos clínicos

Hughes G. Rituximab: an update. Lupus 2007 (I)


• D´Cruz: 18 LES. 8 respuestas “buenas” y mantenidas. 5 recaídas y 5 “fallos” (GN).Media recuperación CB 3-6 meses.

• Gordon: 11 LES graves, refractarios, media recuperación CB 5.3 meses. Gran mejoría BILAG. Una mielitis transversa y SNC respuesta “dramática”; afectación pulmonar: respuesta media.

Hughes G. Rituximab: an update. Lupus 2007 (II)


• Isenberg: 45 LES. De los seguidos más de 6 meses, 12 permanecieron bien tras un ciclo de RTX. 19 recidivaron a los 10 meses. Mejoría de todos los órganos afectados, caída de AntDNAn y antinucleosomas (no de Anti Ro, La y RNP). 12 pts. recibieron 2 ciclos y 4, 3.

• Bruce: 5 LES. Respuestas irregulares, un exitus por Vasculitis cerebral.

• LIghstone: 12 GN “4 y 5”. Mejorías en 10, con 2 ciclos 1 g RTX, separados por 2 s y ninguno requirióGC a 6 meses…

Lindholm Cet al. J Rheumatol. 2008;35:826-33. Longterm clinical and immunological effects of anti-CD20 treatment in patients with refractory

systemic lupus erythematosus.


– retrospectivoy in 31 SLE with nephritis or cytopenias refractory to conventional IS.

– Median followup 22 months

–Complete B cell depletion in all patients. – 11 of the 17 nephritis complete or partial responses

– Highly effective in thrombocytopenia

–The anti-CD20 treatment was followed by a significant reduction of autoantibodies against dsDNA and platelets


Albert Det al. Ann Rheum Dis. 2008. Variability in the biological response to anti-CD20 B-cell depletion in SLE.

• active 24 SLE and failure IS. followed 1 year.• 18 received the full lymphoma dose of rituximab. • In general, rituximab infusions were well tolerated.• 17 had effective CD19+ B-cell . 6 of the depleted

patients showed B-cell return before 24 weeks. • The degree of CD19+ B-cell depletion was

correlated with SLEDAI • One-third developed human anti-chimeric antibody

(HACA) titers, which correlated with poor B-cell depletion.

• Most patients (9 of 14) did not respond to immunizations with Pneumovax and tetanus toxoid.

• The variability of responses in SLE patients may be related to HACA formation.

• The failure to respond to immunizations is surprising, in view of the apparently low risk of infections.

similar


- BIOGEAS – http://www.biogeas.org- 28 LES a dic 07 tratados con rituximab- Respuesta terapeútica: 80%- Efectos adversos 19%- Complicaciones infecciosas 9%- Mortalidad 0%

- Rituximab: series de casos: utilidad en LES refractarios a inmunosupresoresy con escasos efectos 2ºs.

Gª Hdez et al. Med Clin 2007Callejas JL et a. Med Clin 2008

Estudio EXPLORER


Resultados preliminares: No beneficios clínicos a 52 semanas en LES moderados

Problemas?: BILAG, tamaño muestra (257)En otoño datos definitivos

En 2009 estudio LUNAR (nefritis)


Actualmente

•Seguir recomendaciones BIOGEAS– criterios clasificación– falta respuesta tratº estándar (> 3 m. GC/>0.5mg/Kg/d y fracaso 2 IS)

– intolerancia/efectos 2º a GC o IS

•Parece un avance relevante en el tratº de manifestaciones graves de enfermos de LES refractarios

– problemas con diseño estudios– intereses a diversos niveles– criterios exclusión vs pacientes reales…


2ª generación anti-CD20

• Ocrelizumab: Estudios BEGIN con 423 pts.

y BELONG con 469 pts. Dificultades de N ¿?

anti-CD22• Epratuzumab: (miembro superfamilia Ig)

– 22 citas PubMed. Pocos ensayos-revisiones…– 14 LES, no-controlado-12 semanas: mejorías y buena

tolerancia (Dörner et al. A&R&Th 06– No parece superior a RTX; pendientes de estudios

ALLEVIATE A (LES graves) y B (LES moderados)– Especulación: se podría asociar a RTX como en linfomas ?


Tolerágenos de Células B


Tolerágenos de células B

• moléculas sintéticas que reaccionan con receptores de las CB - Anti AntiDNAn

•Abetimus-LJP 394-Riquent:– Alarcón-Segovia et al A&R03: eficaz en nefritis con niveles

elevados de AntiDNAn – muy buena tolerancia

– Cardiel 2005: 13 ensayos clínicos – 800 pts. En 10 años: reducción AntiDNAn y mejorías clínicas. Útil en asintomáticos con DNAn ?

– No se confirman estos datos en estudio posterior

– inmunosupresores en grupo placebo!– Hay un estudio en marcha: 600 pts. 100 centros…

• Edratida (HCDR1): est. experimentales

Fármacos sobre interacción LT y LB


• Bloqueo CD40:CD40L– ruplizumab (TVP-IAM!) y E6040/IDEC-a3a

(ineficaz)..no datos nuevos relevantes!– inmunodepresión generalizada (experimental)

• Abatacept – CTLA-4Ig (bloqueo interacción CD28-B7)

– est. Nefritis lúpica murina prometedores.– inmunodepresión generalizada

– estudios humanos en curso

Fármacos sobre interacción LT y LB


•Atacicept (bloqueo Blys y APRIL- diana “familia TNF”-BLys)

– Dall`Éra et al. A&R 07: estudio controlado con placebo en 32 LES, diseñado para evaluar efectos en seis semanas sobre Igs y efectos adversos, pero no sobre su eficacia clínica

– ensayo actual 500 pts….

•Belimumab (bloqueo Blys-BAFF)

– bloqueo citocina esencial para el LB– 2 estudios previstos aparecer en 2009

» BLISS (810 pts.)- mediados 2009» Otro para el otoño 2009

Semin Arthritis Rheum. 2008. B-Cell-Directed Therapies in

Systemic Lupus Erythematosus. Tieng AT & Peeva E.

resumen


•Seventeen completed clinical trials enrolling 973 patients and 5 ongoing studies with anticipated enrollment of 785 patients were reviewed

•rituximab and epratuzumab have shown good therapeutic results.

•B-cell tolerogen LJP 394 has not demonstrated much clinical benefit.


Semin Arthritis Rheum. 2008. B-Cell-Directed Therapies in

Systemic Lupus Erythematosus. Tieng AT & Peeva E.

• Anti-CD40L antibody were terminated TEP-IAM

• Anticytokine agents against B-lymphocyte stimulator (BLyS), interleukin (IL)-10, IL-6, and interferon alpha (IFN-alpha) are the newcomers that need further evaluation

• In contrast to general immunosuppressants,novel treatments that interfere with specific aspects of B-cell functions create the possibility of developing targeted therapeutic approaches for specific subpopulations of lupus patients

Futuro


• Esperar resultados de los estudios en curso –imprescindible

• Posibles nuevas “dianas biológicas”– Receptor Fcγ– Moléculas apoptóticas– Receptores toll-like– Fracciones del complemento– CD79– Integrinas– Selectinas– Calcio señales-LB y T: de la ciclosporina a R788, inhibidor Kv

1.3, lanthanum-CRAC, inhibición canales de K+… (A&R08)

• Terapia génica – Tratamiento etiológico

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