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GONZLEZ MA.REVISIN DE TEMA 2004 - Vol. 19 N 4 Rev Colomb Cir

Palabras clave: cncer de mama, terapia de remplazo de hormonas, causalidad.

Fecha de recibo: Enero 22 de 2004Fecha de aprobacin: Septiembre 15 de 2004

Resumen

Ha sido difcil establecer la asociacin entre el cncermamario y las hormonas usadas para tratar las mani-festaciones de la menopausia. Sin embargo, estudiosrecientes permiten dilucidar un mayor riesgo en las pa-cientes tratadas; esta relacin es ms evidente cuandola combinacin es de estrgenos conjugados y acetatode medroxiprogesterona. Cuando se evala la terapiade remplazo hormonal dentro del concepto decausalidad, se encuentra que cumple con varios de losparmetros para incluirlo como un factor causal en eldesarrollo del carcinoma mamario.

Introduccin

La asociacin entre el cncer del seno y las hormonasusadas para la terapia de remplazo hormonal, estrgenossolos o asociados con progestgenos, ha tenido dificul-tad para demostrar estadsticamente una relacin clni-ca conocida desde el siglo XIX (1); por otro lado, varios

* Miembro de los Grupos de Seno de la Clnica San Pedro Claver,Hospital Central de la Polica y COMPENSAR EPS, Bogot,Colombia.

Terapia de remplazo hormonaly cncer mamario

MARIO ARTURO GONZLEZ MARIO, MD*

estudios aleatorizados han mostrado que tiene caracte-rsticas de asociacin causal.

Dentro del enfoque epidemiolgico para asignar unfactor como causal se han aceptado varios parmetros(2,3)

, que han sido evaluados en este trabajo desde la pers-pectiva de la asociacin entre este factor de riesgo y unaumento en la incidencia del cncer mamario.

El conocimiento de la relacin entre la terapia deremplazo hormonal y el cncer mamario es importantepara el cirujano, dada la frecuencia con que dicha tera-pia se realiza en los grupos etarios de mayor riesgo paracncer mamario, y el hecho prctico de correspondercon frecuencia a ste el enfoque de la patologa mamaria.

Enfoque causal

Relacin con el conocimiento

Los datos experimentales sugieren que los estrgenosestn comprometidos en el desarrollo y crecimiento delcncer mamario. Tambin en la clnica se evidencia estarelacin, con estudios que respaldan la asociacin en-tre la medicin directa de niveles altos de estrgenossricos y un mayor riesgo de cncer en la mujerpostmenopusica, o de manera indirecta, la asociacinentre estos niveles con una mayor densidad en lamamografa, cambio considerado como factor de ries-go para cncer de seno; adems del hecho de que las

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TERAPIA DE REMPLAZO HORMONAL Y CNCER MAMARIO

mujeres con mayor densidad mineral sea (un marca-dor de exposicin a estrgenos) tengan tambin unmayor riesgo de desarrollar esta neoplasia (4).

Coherencia de los hallazgos

Varios de los factores analizados y aceptados como deriesgo para el desarrollo del cncer de seno estn rela-cionados con eventos ginecolgicos o endocrinolgicos.As, la edad de la menarquia y la edad de la menopau-sia estn asociadas con el riesgo de una mujer de pre-sentar cncer de seno (5,6), lo cual se explica por elnmero de ciclos menstruales ovulatorios que puedantener estas mujeres; esta asociacin es directa. Edadesms tempranas de menarquia o ms tardas de meno-pausia conllevan mayor riesgo y lo opuesto tambin seprueba como cierto, dado que la menarquia tarda y lamenopausia temprana disminuyen el riesgo de cncerde seno en una magnitud semejante (6).

Relacin dosis respuesta

Dentro del enfoque causal, uno de los componentes esla relacin dosis-respuesta entre factor de riesgo y en-fermedad, cuando disminuye o aumenta dicho factor.

a. Inhibicin del factor de riesgo o reversibilidad

Se trata del enfoque que adopt accidentalmente GeorgeThomas Beatson, cuando en el ao de 1895 trat unamujer de 33 aos con cncer avanzado del seno, a quiense le haba descartado la reintervencin; en junio de esemismo ao le practic una anexectoma bilateral y ob-serv la desaparicin gradual del proceso. Posterior-mente public su experiencia acumulada con el nuevomtodo, la ooforectoma en cncer avanzado (1). Beatsonhaba suprimido la principal fuente de estrgenos yprogestgenos en la premenopausia, el ovario, con res-puestas que hasta entonces no se conocan. Este prece-dente, se confirm en aos ms recientes.

En un metaanlisis realizado por el GrupoColaborativo de Pruebas en Cncer Temprano de Seno(Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group,EBCTCG) se evaluaron los estudios aleatorizados so-

bre la ablacin ovrica iniciados antes de 1990, conclu-yendo que hay mejora de la sobrevida y del tiempolibre de enfermedad en ausencia de quimioterapia, enmujeres menores de 50 aos con cncer temprano deseno (7); el xito alcanzado es similar al obtenido cuan-do se da tratamiento con CMF (8). Este esquema de qui-mioterapia as como otros tratamientos adyuvantespueden ejercer su accin (cuando el tumor posee re-ceptores hormonales) por el efecto citotxico que cau-sa supresin ovrica (9) y lleva a la aparicin deamenorrea, til como factor predictor de mejora en lasobrevida (10).

Dentro de este mismo concepto de reversibilidad sesita el uso de medicamentos antiestrgenicos, de loscuales el tamoxifeno ha sido aceptado ampliamente enpacientes premenopusicas y postmenopusicas conreceptores estrognicos positivos. Asimismo, se ha do-cumentado la utilidad de los inhibidores de la aromatasaen la postmenopausia cuando los ovarios ya no produ-cen cantidades significativas de estrgenos, pero lostejidos perifricos como el msculo, la grasa, la piel, alhgado y al cerebro producen estrgenos mediante laconversin de los andrgenos adrenales. La enzimaaromatasa cataliza la conversin de androstenediona aestrona y de testosterona a estradiol. Por lo tanto la in-hibicin de esta enzima, disminuye los nivelesestrognicos y la estimulacin tumoral por estrgenosen las mujeres postmenopasicas, reforzando la deno-minada plausibilidad biolgica de la asociacin entreestrgenos y cncer de mama (11).

En el factor protectivo se puede probar una asocia-cin en el mismo sentido. Cuando se hace ooforectomaantes de la menopausia, en especial en menores de 40aos, se disminuye el riesgo de cncer de seno aproxi-madamente en dos tercios (5,6).

b. Aporte del factor de riesgoLa aparicin de varios estudios que indican un mayorriesgo de desarrollar cncer de seno con el uso de laterapia de remplazo hormonal y otros en los cuales nose evidenci este resultado, crearon un prolongadodebate sobre el beneficio o dao con el uso de estosmedicamentos.

Estudios con mayor soporte estadstico, han aclara-do el panorama. En un metaanlisis publicado en 1987,

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en el que se revisaron 51 estudios con datos de 52.705mujeres con cncer de seno y 108.411 sin carcinoma,se concluye que el uso de estrgenos (la mayora solos)aumenta el riesgo de cncer de seno en relacin directacon el tiempo de empleo. Segn este estudio, las muje-res que inician la terapia de remplazo hormonal a laedad de 50 aos y la continan durante cinco aos tie-nen un riesgo acumulado de dos si lo hacen durantediez aos, el valor del riesgo acumulado en exceso seeleva a seis y a los 15 aos es de 12 (IC, 95%: 1-3, 3-9y 5-20, respectivamente) (12).

En el Estudio de Salud de las Enfermeras (13), (NursesHealth Study), de tipo cohorte que incluy ms de69.000 mujeres menopusicas, se encontr un aumentoen el riesgo de cncer de seno entre quienes usanestrgenos solos con respecto a las que no los reciben(RR 1,46, por 5 a 9 aos de uso y 1,46 por 10 msaos de uso).

Adems, la aparicin de estudios, ya no de tipoobservacional sino experimental han permitido valorarel papel de las hormonas y su asociacin causal con lapatologa mamaria.

En una revisin sobre el estudio PEPI(Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions),primer estudio aleatorizado que evala los efectos a largoplazo de los estrgenos conjugados equinos solosy combinados con tres esquemas de progestgenossobre la densidad mamogrfica en las mujerespostmenopusicas, se evidencia un incremento en ladensidad desde el primer ao de uso; este incremento alos tres aos es del 8% en las usuarias de estrgenos ydel 19 al 24% con la terapia combinada. Este aumentoen la densidad se considera como un factor de riesgoindependiente para cncer mamario (14).

En un estudio aleatorizado de 16.608 mujeres contero en la postmenopausia y edades entre 50 y 79 aos,el llamado estudio WHI (Womens Health Initiative)(15)

, planeado para 8,5 aos, cuyo grupo de tratamiento(8.506 mujeres) fue estrgeno equino conjugado (0,625mg/da) y acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/da),se compar con el grupo placebo (8.102 mujeres); comoobjetivo primario de medicin se tuvo el desarrollo decarcinoma mamario invasivo. Durante el seguimiento,se suspendi el estudio por haber superado el lmiteestadstico esperado de cncer mamario y mostrar ma-

yor riesgo que beneficio en el ndice estadstico global,propuesto en el estudio para evaluar esta relacin. Elexceso de carcinoma mamario fue del 26% en un tiem-po de seguimiento promedio de 5,2 aos. Este es el pri-mer estudio aleatorizado que confirma y cuantifica elriesgo de la combinacin estrgeno-progesterona en elaumento del cncer de seno. En una revisin de estas pa-cientes se encuentra que las anormalidades mamogrficasaumentan desde el primer ao y el diagnstico de cn-cer es en estados ms tardos que en el grupo placebo,lo cual que la combinacin hormonal evaluada puedeestimular el crecimiento del cncer mamario y dificul-tar su diagnstico (16).

En un estudio observacional de tipo cohorte publi-cado posteriormente, con 1.084.110 mujeres, el estu-dio Million, se presentan resultados que confirman queel uso actual o reciente de la terapia de remplazo hor-monal aumenta el riesgo de cncer de mama y analizadiferentes esquemas de terapia de remplazo hormonal.A pesar de que es mayor el riesgo con la combinacinestrgeno-progestgeno, tambin se observa aumento conesquemas de estrgenos solos y por diferentes vas (17).

Tiempo-respuesta

Entre la exposicin al factor de riesgo y la aparicin dela enfermedad debe transcurrir un tiempo (2,3). Para elestudio WHI ya mencionado, en promedio el seguimien-to fue de 5,2 aos, siendo significativo el incrementoen el riesgo desde el cuarto ao del estudio (15).

En el estudio Million, el perodo promedio de segui-miento fue de 2,6 aos para el anlisis de la incidenciade cncer y de 4,1 para el anlisis de mortalidad. Duran-te el perodo de seguimiento se hallaron 9.364 nuevoscnceres invasivos de seno y 637 muertes por esta causa.Los cnceres se diagnostican en promedio a 1,2 aos delreclutamiento y las muertes a los 1,7 aos (17).

Consistencia

Entendida como la repeticin de la asociacin en va-rios estudios efectuados en el mismo sentido. La pre-sencia de mayor riesgo con los estrgenos solos o encombinacin con progestgeno son hallazgos reiterati-vos en varios estudios observacionales y en el estudioWHI, de diseo experimental (15).

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TERAPIA DE REMPLAZO HORMONAL Y CNCER MAMARIO

Analoga

Los estrgenos usados solos en la terapia de remplazohormonal estn asociados con un aumento del riesgode cuatro a ocho veces en el desarrollo de cncerendometrial (18).

Conclusiones

La terapia de remplazo hormonal y en particular la com-binacin estrgeno-progestgeno, posee varios atribu-tos para ser incluida como un factor causal en el

desarrollo del carcinoma mamario. Esta asociacin estenmarcada dentro de lo que se conoce como complejocausal, en el cual la terapia de remplazo hormonal yprincipalmente la combinacin de estrgeno y acetatode medroxiprogesterona se conjuga con otros factorespara el desarrollo del cncer mamario. Como este es unfactor prevenible se deben buscar alternativas terapu-ticas para los casos en que se hace necesaria una inter-vencin farmacolgica en la menopausia, y en el casode estar indicada la terapia de remplazo hormonal conla combinacin de estrgeno y progestgeno, se sugie-re obtener un consentimiento informado en el cual seprecise el aumento en el riesgo de cncer mamario exis-tente con su uso.

Referencias

1. MONTERO RJ, PRATS EM. Diccionario ilustrado de senologa ypatologa mamaria. Barcelona, Espaa. Ediciones Doyma2001;16.

2. FLREZ JA, MAZUERA DEL H MARA E. Proceso causal. En: Cursomodular de Epidemiologa. Flrez JA, Mazuera del H Mara E(editores). Medelln Facultad Nacional de Salud Pblica, se-gunda edicin, 1994;99-102.

3. LONDOO FJL. La investigacin epidemiolgica. En: Metodolo-ga de la investigacin epidemiolgica. Editorial Universidadde Antioquia, 1996;19-23.

4. CLEMONS M, GOSS P. Estrogen and the risk of breast cancer. NEngl J Med 2001;344:276-284.

5. ABANZA H. Cancer mamario: factores de riesgo. Rev ColombCir 1993; 8: 2-6.

6. VOGEL VG. Management of the high- risk patient. Surg ClinNorth Am 2003;733-751.

7. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Ovarianablation in early breast cancer: overview of the randomized trials.Lancet 1996;348:1189-1196.

8. Scottish Cancer Trials Breast group, Guys Hospital. Adjuvantovarian ablation versus CMF chemotherapy in premenopausalwomen with pathological stage II breast carcinoma: The ScottishTrial. Lancet 1993;341:1293-1298.

9. COLEMAN RE. Current and future status of adjuvant therapy forbreast cancer. Cancer 2003;97:880-886.

10. POWLES T. Prognostic impact of amenorrhoea after adjuvantchemotherapy. Eur J Cancer 1998;34:603-605.

11. BUZDAR AU. Endocrine therapy in the treatment of metastaticbreast cancer. Semin Oncol 2001;28:291-304.

12. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer.Breast cancer and hormonal replacement therapy: Collaborativereanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705

Hormonal replacement therapy and breast cancer

Abstract

It has been difficult to establish the association between mammary cancer and hormones utilized to control menopausalsymptoms. However, recent studies allow us to dilucidate a higher risk in patients so treated. This relationshipappears more evident with the combination of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate. In evaluatingtherapy of hormonal replacement within the concept of causality, one finds that it fulfills several parameters, so asto include it as a causal factor in the development of mammary cancer.

Key words: breast cancer, estrogen replacement therapy, causality.

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women with breast cancer and 108411 women without breastcancer. Lancet 1997;350:1047-1059.

13. COLDITZ GA, ROSNER B. Cumulative risk of breast cancer to age70 years according to risk factor status. Data from the Nursesshealth Study: Am J Epidemiol 2000;152:950-964.

14. GREENDALE GA, REBOUSSIN BA, SIE A, et al. Effects of estrogen-progestin on mammographic parenchimal density. Ann InternMed 1999;130:262-268.

15. Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthypostmenopausal women. JAMA 2002;288:321-333.

16. CHLEBOWSKI RT, HENDRIX SL, LANGER RD, et al. Influence ofestrogen plus progestina on breast cancer and mammography inhealthy postmenopausal women. JAMA 2003;289:3243-3253.

17. Million Women Study Collaborators. Breast cancer andhormone-replacement therapy in the Million Women Study.Lancet 2003;362:419-427.

18. BAKARAT RR. Contemporary issues in the management ofendometrial cancer. CA Cancer J Clin 1998;48:299-314.

Correspondencia:MARIO ARTURO GONZLEZ MARIO, MDmarioar90@hotmail.comBogot, Colombia