Tto farmacologico

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    13-Nov-2014
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  • 1. DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO Tratamiento farmacolgico de la hemorragia digestiva por lcera pptica 119.506 Javier P. Gisbert Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. Espaa. Se define como hemorragia digestiva alta la que se origina adems fluctuante del pH intragstrico20-23. Los IBP, sin em- en una lesin situada por encima del ngulo de Treitz. Clni- bargo, tienen una mayor potencia antisecretora, por lo que, camente se manifiesta en forma de hematemesis de sangre como a continuacin se revisar, podran desempear un fresca o en poso de caf, de melenas o, con menor fre- papel ms relevante en el tratamiento de la hemorragia di- cuencia, como hematoquecia. La lcera pptica gastroduo- gestiva por lcera pptica. denal es la etiologa ms frecuente de la hemorragia digesti- va alta no varicosa, y es la causa de alrededor del 40-70% Potencia antisecretora de los inhibidores de la bomba de los casos1-6. Esta complicacin representa una urgencia de protones mdica frecuente, con una incidencia anual que oscila en- tre los 50 y 150 casos por 100.000 habitantes, lo que se Como se ha comentado previamente, el cido gstrico es traduce en un elevado nmero de ingresos anuales y un capaz tanto de deteriorar los mecanismos de formacin del consumo muy alto de recursos sanitarios1,3,7. cogulo como de favorecer su destruccin, y los antagonis- tas H2 no son capaces de incrementar el pH intragstrico lo suficiente como para no interferir con esos procesos hemos- Base racional del tratamiento farmacolgico tticos. Por el contrario, la capacidad alcalinizante de los en la hemorragia digestiva IBP es considerablemente superior a la de los antagonistas La hemorragia que ocurre como complicacin de una lce- H2, lo que les permite reducir la acidez intragstrica hasta ra pptica se produce cuando sta alcanza una estructura cifras de pH superiores a 6 y optimizar los mecanismos he- vascular. Ello pone en marcha una serie de mecanismos mostticos en la lesin ulcerosa8,24-31. La ventaja teraputica hemostticos destinados a detener la hemorragia de forma de los IBP frente a los antagonistas H2, en cuanto al incre- inmediata y permanente1,3,8,9. El cido gstrico y la pepsina mento del pH intragstrico, se ha demostrado no slo en alteran el mecanismo normal de formacin del cogulo en sujetos sanos, sino tambin, especficamente, en pacientes la lesin sangrante y aceleran el proceso de fibrinlisis8,10-14. con hemorragia digestiva32. Adems, se ha descrito que el Un valor de pH gstrico de 6 prolonga el tiempo de forma- omeprazol cicatriza el 96% de las lceras resistentes a rani- cin del agregado plaquetario y del cogulo de fibrina, tidina23 y se han publicado varios casos clnicos en los que mientras que a un pH inferior o igual a 5 estos procesos he- la administracin de este frmaco por va intravenosa ha mostticos estn completamente abolidos10-13. El empleo de sido capaz de controlar la hemorragia digestiva secundaria frmacos antisecretores se basa en su capacidad de au- a lesiones ppticas que no haban respondido previamente mentar el pH intragstrico de forma ideal a un valor de pH al tratamiento con ranitidina33-37. superior a 6 de forma sostenida para optimizar los meca- nismos hemostticos en la lesin ulcerosa1,3,8,9. La necesi- Eficacia clnica de los inhibidores de la bomba dad de alcanzar este objetivo se basa no slo en observacio- de protones nes realizadas in vitro, sino tambin en que algunos estudios han demostrado que la tasa de recidiva hemorrgi- A continuacin se revisan los estudios que evalan el efecto ca en pacientes con hemorragia digestiva por lcera pptica de los IBP en el episodio agudo de hemorragia digestiva, la tratados con antisecretores es mayor en los que el valor me- prevencin de su recurrencia, la necesidad de ciruga y la dio de pH intragstrico es inferior a 615. mortalidad. Puesto que la demostracin de un pequeo be- Por tanto, con intencin de alcalinizar el pH intragstrico y neficio en una entidad clnica tan frecuente e importante controlar el episodio hemorrgico, se ha administrado diver- como la hemorragia digestiva puede ser relevante, los meta- sos frmacos antisecretores, entre los que destacan los an- anlisis, que combinan los diferentes estudios e incremen- tagonistas H2 y los inhibidores de la bomba de protones tan por tanto la potencia estadstica de stos, tienen aqu un (IBP). Aunque los antagonistas H2 se han empleado clsica- inters especial. Debido a que la mayora de los ensayos cl- mente en el tratamiento de la hemorragia digestiva alta, re- nicos que comparan IBP con placebo o antagonistas H2 tie- almente no hay evidencia cientfica slida que demuestre ne un tamao muestral relativamente pequeo por lo que que tengan un efecto beneficioso en el control o la recidiva carecen de la potencia necesaria para demostrar diferen- hemorrgica, la necesidad de ciruga o la mortalidad16-19, lo cias estadsticamente significativas entre las comparaciones que podra deberse a que la administracin intravenosa de efectuadas, la aglutinacin de los resultados de todos los estos frmacos causa un aumento que es slo discreto y estudios en un metaanlisis nos puede proporcionar una estimacin ms precisa sobre el efecto teraputico de estos antisecretores. Esta revisin se ha realizado en parte gracias a una beca concedida por el Instituto de Salud Carlos III (C03/02). Inhibidores de la bomba de protones frente a placebo Correspondencia: Dr. J.P. Gisbert. Playa de Mojcar 29. Urb. Bonanza. Recientemente se ha publicado una revisin sistemtica y 28669 Boadilla del Monte. Madrid. Espaa. un metaanlisis llevado a cabo por la Colaboracin Cochra- Correo electrnico: [email protected]es ne38,39 en que se han incluido todos los ensayos clnicos ale- Recibido el 17-6-2005; aceptado para su publicacin el 14-12-2005. atorizados en los que se comparaba el tratamiento con IBP66 Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75
  • 2. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR LCERA PPTICA IBP Control OR Peso OR Estudios (n/N) (n/N) (IC del 95%) (%) (IC del 95%) 01 IBP frente a antagonistas H2 Corragio 1998 5/24 5/24 4,19 1,00 (0,25-4,03) Desprez 1995 0/38 3/38 0,13 0,13 (0,01-2,64) Duvnjak 2001 1/31 4/31 1,90 0,23 (0,02-2,14) Fried 1999b 6/66 10/67 5,99 0,57 (0,19-1,67) Labenz 1997 3/20 2/20 2,54 1,59 (0,24-10,70) Lanas 1995 6/28 9/23 5,00 0,42 (0,12-1,45) Lin 1997 4/26 5/13 3,58 0,29 (0,06-1,36) Lin 1998 2/50 12/50 3,54 0,13 (0,03-0,63) Michel 1994 8/38 11/37 6,16 0,63 (0,22-1,80) Prez Flores 1994 0/38 1/43 0,98 0,37 (0,01-9,30) Sheu 2002 5/86 13/89 5,97 0,36 (0,12-1,06) Villanueva 1995 11/45 9/41 6,52 1,15 (0,42-3,14) Subtotal (IC del 95%) 490 476 47,51 0,53 (0,35-0,78) Episodios totales: 51 (IBP), 84 (control) Prueba de la heterogeneidad 2 = 10,23, gl = 11 (p = 0,51), l2 = 0% 02 IBP frente a placebo Daneshmend 1992 58/246 70/257 13,17 0,82 (0,55-1,23) Hasselgren 1997 5/159 4/163 4,47 1,29 (0,34-4,90) Javid 2001 6/82 18/84 6,70 0,29 (0,11-0,77) Kaviani 2003 2/71 9/78 3,49 0,22 (0,05-1,07) Khuroo 1997 10/110 37/110 8,77 0,20 (0,09-0,42) Lau 2000 8/120 27/120 8,00 0,25 (0,11-0,57) Schaffalitsky 1997 9/130 17/135 7,89 0,52 (0,22-1,20) Subtotal (IC del 95%) 918 947 52,49 0,41 (0,23-0,72) Episodios totales: 98 (PPI), 182 (control) Prueba de la heterogeneidad 2 = 18,66, gl = 6 (p = 0,005), l2 = 67,8% Total (IC del 95%) 1.408 1.423 100,0 0,46 (0,33-0,64) Episodios totales: 149 (IBP), 266 (control) Prueba de la heterogeneidad 2 = 28,91, gl = 18 (p = 0,05), l2 = 37,7% 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Mejor IBP Mejor controlFig. 1. Metaanlisis de los estudios que comparan inhibidores de la bomba de protones (IBP) con antagonistas H2 (panel superior) o con placebo (panel infe-rior) en la prevencin de la recidiva hemorrgica por lcera pptica. OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.frente a placebo. Se incluy 7 estudios que cumplieron es- tagonistas H2. Al analizar conjuntamente los 11 estudios in-trictamente los prerrequisitos establecidos, con un total de cluidos25-27,31,33,50-55 se constat la persistencia o la recurren-1.865 pacientes evaluados40-46. En resumen, como se repre- cia de la hemorragia en el 13% de los pacientes tratadossenta grficamente en la figura 1 (panel inferior), el trata- con antagonistas H2 y tan slo en el 6,7% de los que reci-miento con IBP se asoci con una reduccin de la tasa de bieron IBP (OR = 0,4; IC del 95%, 0,27-0,59). El empleo derecidiva hemorrgica (el 1,7 frente al 19,2% con placebo; IBP se asoci igualmente con una disminucin en la necesi-odds ratio [OR] = 0,41; intervalo de confianza [IC] del 95%, dad de ciruga y en la mortalidad, aunque en estos casos0,23-0,72). De igual modo, tambin se demostr una me- las diferencias no alcanzaron significacin estadstica.nor necesidad de ciruga (el 8,7 con IBP frente al 13,5% Ms recientemente, el metaanlisis publicado en la Libreracon placebo; OR = 0,52; IC del 95%, 0,32-0,84). Sin em- Cochrane previamente mencionado38,39 ha actualizado estosbargo, no se pudo demostrar efecto alguno en la mortali- resultados, incluido un total de 1.050 pacientes, en los quedad. Otros metaanlisis18,47, uno de ellos publicado en el se compar IBP y antagonistas H225-27,31,33,50,53-60. De nuevo,ao 2005, han confirmado la superioridad de los IBP frente no se pudo demostrar diferencias significativas entre los dosal placebo en cuanto a la reduccin de la recidiva hemorr- grupos al evaluar la mortalidad y la necesidad de ciruga,gica y la necesidad de tratamiento quirrgico48. pero el empleo de IBP s que se asoci con una menor tasa de hemorragia (el 10 frente al 18% con antagonistas H2; OR = 0,53; IC del 95%, 0,35-0,78), como se representa grfi-Inhibidores de la bomba de protones frente camente en la figura 1 (panel superior). Otros metaanli-a antagonistas H2 sis47, el ltimo de ellos publicado en 200548, han confirma-Se han publicado diversos estudios aleatorizados en los que do estos resultados.se ha comparado el tratamiento con IBP y con antagonistas A pesar de su indudable utilidad, es conveniente sealarH2, con resultados contradictorios. Hasta poca muy recien- que todos los metaanlisis previamente mencionados pre-te, no se haba llevado a cabo un metaanlisis que valorara sentan importantes limitaciones metodolgicas. En primerconjuntamente estos estudios. As, Gisbert et al49 realizaron lugar, la notable variabilidad existente entre los estudios in-en 2001 una revisin sistemtica y un metaanlisis de los cluidos hace que la combinacin de sus resultados no seaensayos clnicos aleatorizados que comparaban IBP con an- sencilla. Por ejemplo, hay una importante heterogeneidad Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75 67
  • 3. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR LCERA PPTICA en diversas variables clnicamente relevantes, como la defi- el momento del diagnstico67. La clasificacin endoscpica nicin de recidiva hemorrgica, la comparacin con placebo de la lcera pptica basada en los estigmas de hemorragia o con antagonistas H2, la localizacin de la lcera (gstrica generalmente evaluados mediante la clasificacin de Fo- o duodenal), la dosis y el esquema de administracin de los rrest68 podra ser til para seleccionar qu pacientes se be- IBP (bolos o perfusin continua), la clasificacin endoscpi- neficiaran ms del tratamiento con IBP. As, los pacientes ca de la lcera sangrante o el empleo de tratamiento endos- con lesiones de bajo riesgo (lceras con fondo fibrinoso o cpico adyuvante. En segundo lugar, el nmero de estudios con cogulo negro embebido, es decir, Forrest IIc o III) relativamente reducido (y de pacientes en cada estudio) in- suelen evolucionar favorablemente aun sin tratamiento es- cluido en los metaanlisis impide la realizacin fiable de su- pecfico y tienen, por tanto, un riesgo de resangrado muy banlisis en funcin de algunas variables. Por ltimo, la de- bajo que no es probable que ningn tratamiento pueda re- ficiente calidad metodolgica de algunos estudios incluidos ducir todava ms. Es en las lesiones de alto riesgo de re- en los metaanlisis hace que las conclusiones finales de s- sangrado en las que es ms probable que el tratamiento an- tos deban tomarse con cautela. tisecretor potente desempee un papel ms relevante. En En resumen, a partir de los estudios previamente revisados este sentido, en uno de los metaanlisis previamente men- se puede concluir que los IBP son ms eficaces que el pla- cionados49 se observ que el beneficio de los IBP frente a cebo y que los antagonistas H2 para prevenir la recidiva he- los antagonistas H2 era mayor cuando nicamente se consi- morrgica de la lcera pptica o para evitar la ciruga. Sin deraban las lesiones endoscpicas de alto riesgo, es decir, embargo, cabe destacar que los IBP no hayan demostrado las clasificadas como Forrest Ia, Ib y IIa (hemorragia activa una reduccin de la mortalidad8,18,38,39,47-49,61. En este senti- o vaso visible no sangrante). De modo similar, en otro meta- do, una reciente revisin cualitativa sobre los estudios aleato- anlisis se comprob el beneficio de los IBP nicamente en rizados que han comparado la eficacia de los IBP con diver- las lesiones ulcerosas clasificadas como de alto riesgo de sos tratamientos (antagonistas H2, somatostatina y otros) o resangrando48. No obstante, un metaanlisis adicional ha placebo en pacientes con hemorragia digestiva debida a l- demostrado que la ventaja teraputica de los IBP (frente al cera pptica evidenci que 4 de los 16 estudios incluidos placebo o a los antagonistas H2) parece mantenerse incluso demostraban una reduccin significativa en la tasa de recidi- en las lesiones con un menor riesgo de recidiva hemorrgi- va hemorrgica, 4 estudios constataron tambin una reduc- ca38,39. cin en la necesidad de ciruga, pero ninguno de ellos pudo En resumen, las lceras clasificadas endoscpicamente demostrar una disminucin significativa en la mortalidad62. como de alto riesgo de resangrado son las que con ms La ausencia de efecto en la mortalidad de los pacientes con probabilidad se beneficiarn del tratamiento con IBP, mien- hemorragia digestiva puede deberse sencillamente a la esca- tras que la ventaja teraputica de estos frmacos en las le- sa potencia estadstica (y el consiguiente error tipo beta), siones de bajo riesgo (que suelen evolucionar favorable- consecuencia del reducido tamao muestral de los estudios. mente de forma espontnea) es ms controvertido. As, debido en parte al limitado nmero de pacientes inclui- dos en cada estudio y a la reducida incidencia del episodio Asociacin de tratamiento endoscpico e inhibidores mortalidad, es posible que diferencias pequeas pero cl- de la bomba de protones nicamente relevantes en esta variable no alcancen significa- cin estadstica. De este modo, se ha estimado que un estu- Al plantearse la existencia de una sinergia entre el tratamien- dio debera incluir al menos 1.000 pacientes de alto riesgo to endoscpico y los IBP es importante tener en cuenta el (en el grupo de tratamiento y en el grupo control) para poder efecto de confusin que puede existir si no se valora separa- demostrar diferencias estadsticamente significativas en la damente la influencia de la gravedad de la lesin endoscpi- mortalidad63. Apoyando esta hiptesis, Barkun et al64 han re- ca y la del tratamiento endoscpico hemosttico; aunque ac- visado el registro canadiense de pacientes con hemorragia tualmente este ltimo se emplea rutinariamente en los casos digestiva alta y el de endoscopia, con un total de 1.869 pa- de alto riesgo, esto no era as hace relativamente poco tiem- cientes incluidos, y han demostrado que el consumo de IBP po5,69,70. A modo de ejemplo, en el estudio de Villanueva et y el tratamiento endoscpico hemosttico se asocian de for- al53 se realiz el tratamiento endoscpico en las lesiones de ma independiente con un descenso en la mortalidad; este alto riesgo (Forrest Ia, Ib y IIa) y no se logr demostrar un ltimo estudio es especialmente interesante porque tiene la beneficio del omeprazol frente a los antagonistas H2, lo que particularidad de evaluar en la prctica en el mundo real contrasta con los hallazgos descritos por otros autores (en la utilizacin y los beneficios de los IBP64. los que no se haba realizado un tratamiento endoscpico Por ltimo, es posible que la mortalidad dependa funda- adyuvante). As, algn otro estudio ha puesto de manifiesto mentalmente de la edad y de la comorbilidad del paciente, que la adicin del tratamiento farmacolgico con IBP a la es- como se ha demostrado en mltiples estudios3,65,66. As, se clerosis endoscpica no se asocia con beneficio alguno71. ha estimado que ms de dos tercios de las muertes de los Ms an, la ventaja teraputica de los IBP frente a los anta- pacientes con hemorragia digestiva se deben a las enferme- gonistas H2 demostrada en uno de los metaanlisis previa- dades asociadas, mientras que tan slo un tercio sera con- mente mencionados se observ fundamentalmente en au- secuencia de la recurrencia hemorrgica per se48. De este sencia de esclerosis endoscpica concomitante, por lo que modo, algunos autores han demostrado que el tratamiento se ha llegado a sugerir que cuando se realiza tratamiento en- con IBP se asocia con una disminucin de la mortalidad de- doscpico la eficacia de ste es tan alta que deja poco mar- bida especficamente a las complicaciones hemorrgicas de gen de mejora adicional al tratamiento antisecretor49. la lcera pptica, aunque este efecto no es suficiente para Sin embargo, otros autores han evaluado el efecto de los IBP modificar la mortalidad global de los pacientes48. frente a los antagonistas H2 o del placebo en pacientes con hemorragia digestiva por lcera pptica tras conseguir la he- mostasia con el tratamiento endoscpico y han demostrado Clasificacin endoscpica de la lesin y eficacia una disminucin significativa en la incidencia de recidiva he- de los inhibidores de la bomba de protones morrgica26,45,46 y en la necesidad de ciruga45,46. De este El factor pronstico ms importante para predecir el resan- modo, al efectuar un subanlisis a partir de la revisin siste- grado de una lcera pptica es su aspecto endoscpico en mtica de la Colaboracin Cochrane38,39,48, y considerar ni-68 Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75
  • 4. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR LCERA PPTICAcamente los estudios en los que se haba aplicado algn tipo Teniendo en cuenta que estas bombas de protones se acti-de tratamiento endoscpico, se pudo demostrar igualmente van continuamente y que la vida media plasmtica de estosuna reduccin significativa en la tasa de resangrado y de in- frmacos es corta, tericamente sera necesario mantenertervenciones quirrgicas. En este sentido, como se ha men- una administracin continuada del frmaco para conseguircionado previamente, algunos autores han revisado el regis- un aumento marcado y sostenido del pH intragstrico1,8.tro canadiense de pacientes con hemorragia digestiva alta y As, diversos estudios farmacolgicos llevados a cabo en in-han demostrado que el consumo de IBP y el tratamiento en- dividuos sanos y en pacientes con enfermedad ulcerosadoscpico hemosttico se asocian de forma independiente han evidenciado que, en lo que se refiere a la capacidadcon un mejor pronstico del episodio hemorrgico64. antisecretora, la infusin continua de IBP es superior a suUna de las pruebas ms slidas de la eficacia del tratamien- administracin en forma de bolos30,74-76, si bien algn estu-to complementario con IBP, tras el tratamiento endoscpico dio ha indicado que se puede obtener cifras similares de pHde la hemorragia por lcera gastroduodenal, es el estudio intragstrico con ambas pautas de omeprazol28.publicado recientemente por Lau et al45. En l se incluy a Como se ha comentado previamente, si tenemos en cuenta la240 pacientes con hemorragia activa o vaso visible no san- base racional para el tratamiento farmacolgico de la hemo-grante que, tras conseguir la hemostasia mediante inyec- rragia digestiva, nuestra meta debe ser conseguir un aumentocin de adrenalina asociada a termocoagulacin, se los rpido y mantenido del pH gstrico hasta valores superiores aaleatoriz a recibir omeprazol (bolo inicial de 80 mg seguido 6. Diversos estudios han confirmado que el omeprazol pauta-de infusin intravenosa continua de 8 mg/h durante 3 das) do en forma de un bolo intravenoso seguido de una infusino placebo a doble ciego. Se observ una menor incidencia continua consigue un pH superior a 6 durante ms del 90%de recidiva hemorrgica en el grupo tratado con omeprazol del tiempo de administracin23,29,31,77-80. Sin embargo, la pauta(el 4,2 frente al 20%), lo que se asoci a una menor necesi- intravenosa de bolos repetidos de omeprazol ocasiona un au-dad de transfusin y de ciruga, as como a una menor mor- mento variable y oscilante del pH que difcilmente alcanza va-talidad (aunque esta ltima diferencia no alcanz significa- lores superiores a 4 durante 24 h79,81-86.cin estadstica). Por su parte, Sung et al72 aleatorizaron a Adems, la administracin de IBP en forma de bolos pauta-un grupo de pacientes con hemorragia digestiva por lcera dos se ha asociado con marcadas variaciones individualespptica con estigmas endoscpicos de alto riesgo de recidi- en la respuesta del pH intragstrico81,83,87,88. Por el contrario,va (vaso visible no sangrante o cogulo adherido protru- la perfusin continua parece compensar la variacin interin-yente) a recibir omeprazol por va intravenosa a altas dosis dividual en la masa de clulas parietales y la oscilacin cir-o este mismo tratamiento asociado a hemostasia endoscpi- cadiana de estas clulas por el efecto de la acetilcolina, loca, y demostraron que esta ltima estrategia se segua de que permite asegurar, prcticamente en todos los indivi-una menor tasa de recidiva hemorrgica. duos, un pH superior a 4 en cerca del 90% del da2,8. En unEn resumen, los datos previamente mencionados indican que estudio dosis-respuesta que comparaba diversos regmeneslos IBP reducen la incidencia de recidiva hemorrgica tanto de omeprazol intravenoso, se observ que la mejor pauta,en los pacientes a los que no se realiza tratamiento endoscpi- entre las ensayadas, para reducir la secrecin cida gstricaco adyuvante como en los que precisan hemostasia endosc- era la que inclua un bolo inicial de 80 mg seguido de unapica por tener una lcera pptica con alto riesgo de recidiva. perfusin continua a 8 mg/h, con la que se logr aumentar el pH gstrico a ms de 6 en 20 min y mantenerlo as du- rante ms del 80% del da24. Otros autores han demostradoAdministracin oral frente a intravenosa de los inhibidores que la administracin de un bolo de omeprazol o pantopra-de la bomba de protones zol seguido de su infusin continua es ms eficaz que laEn el metaanlisis publicado en la Librera Cochrane previa- prescripcin de estos frmacos en bolos repetidos paramente mencionado38,39, se realiz un subanlisis en funcin mantener el pH gstrico por encima de 6 ms all de lasde la va de administracin de los IBP, y se demostr que el primeras 12 h79,89. En consonancia con lo anterior, un meta-tratamiento oral y no slo el intravenoso se asociaba tam- anlisis que comparaba IBP con antagonistas H2 para el tra-bin con una reduccin significativa en la tasa de resangra- tamiento de la hemorragia digestiva demostr, en uno dedo y de intervenciones quirrgicas, observacin que se ha sus subanlisis, que cuando ambos frmacos se prescribanconfirmado en otros dos metaanlisis48,73. Por ello, se ha su- en forma de bolos segua observndose una cierta ventajagerido que en las reas geogrficas donde no est disponible de los primeros frmacos frente a los segundos en cuanto ala presentacin intravenosa de los IBP, su administracin la prevencin de la recidiva hemorrgica, aunque esta dife-oral podra representar una alternativa vlida38,39. Tambin se rencia ya no alcanzaba significacin estadstica49.ha propuesto que podra ser apropiado el uso oral de los IBP Por otra parte, sin embargo, algn ensayo clnico aleatoriza-en los pacientes en los que la endoscopia demuestre la pre- do ha comparado directamente la administracin de IBPsencia de signos endoscpicos de bajo riesgo de recidiva y mediante perfusin continua y en forma de bolos y ha cons-que, por tanto, no requieran tratamiento endoscpico he- tatado resultados comparables con ambas estrategias90,mosttico38,39. En resumen, la recomendacin de administrar aunque es preciso destacar que en este estudio el 25% deIBP por va intravenosa en todos los casos parece excesiva, los pacientes incluidos tena estigmas endoscpicos de bajopero, puesto que an no hay estudios publicados en forma riesgo (lo que podra dificultar la demostracin de diferen-completa que comparen directamente ambas vas de admi- cias estadsticamente significativas). En este sentido, un re-nistracin, no conocemos todava con precisin cundo pue- ciente metaanlisis ha demostrado que el efecto beneficiosode ser suficiente el empleo de estos frmacos por va oral. sobre el resangrado, la necesidad de ciruga o la mortali- dad era semejante independientemente de la forma de ad- ministracin (perfusin continua o bolos)91.Bolos frente a perfusin continua de inhibidores Estos resultados contradictorios probablemente indican quede la bomba de protones la administracin de IBP en perfusin continua no es siem-Tras su administracin oral o intravenosa, los IBP se unen pre necesaria. Ms bien, esta forma de administracin po-de forma irreversible a las bombas de protones que estn dra reservarse para los casos en que fuera crtico conseguiractivas en ese momento en las clulas parietales gstricas. un efecto antisecretor potente, como en los pacientes de Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75 69
  • 5. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR LCERA PPTICA alto riesgo de resangrado; ste sera el caso, por ejemplo, mayor efecto antisecretor en presencia de este microorga- de los pacientes con hemorragia activa o un vaso visible no nismo98,99. Por ltimo, ciertos polimorfismos del citocromo sangrante visualizado durante la gastroscopia, o con una P450 que caracterizan a los metabolizadores lentos de los puntuacin elevada en el sistema de clasificacin predictivo IBP se han descrito con ms frecuencia entre la poblacin que se haya empleado (p. ej., el de Rockall65,66). De este asitica100. modo, la pauta de perfusin continua de IBP se utilizara en tan slo aproximadamente un tercio de los pacientes con Experiencia con otros inhibidores de la bomba hemorragia digestiva por lcera pptica. de protones, diferentes de omeprazol, administrados En resumen, aunque mltiples estudios farmacolgicos han por va intravenosa demostrado una mayor potencia antisecretora con la infu- sin continua de IBP en comparacin con su administra- Hasta hace relativamente poco tiempo, el nico IBP dispo- cin en forma de bolos, el beneficio clnico en cuanto a la nible para su administracin por va intravenosa era el ome- prevencin de la recidiva hemorrgica de la primera pauta prazol, pero ms recientemente se han publicado diversos con respecto a la segunda no se ha establecido claramente. estudios que confirman la potencia antisecretora y los bue- Por el momento, una opcin razonable consistira en reser- nos resultados con otros IBP administrados por esta va, var la administracin en perfusin continua para los pacien- como lansoprazol86,101,102, pantoprazol79,103-110 o esomepra- tes con alto riesgo de resangrado. zol111,112. A modo de ejemplo, y en pacientes con hemorra- gia digestiva en concreto, algunos autores han empleado pantoprazol con una pauta de administracin en perfusin Dosis recomendada de inhibidores de la bomba continua similar a la evaluada previamente con el omepra- de protones zol107. Por su parte, Hsu et al110 incluyeron en su estudio a Como se ha comentado previamente, la pauta de IBP ms pacientes con hemorragia digestiva (y hemorragia activa o eficaz para reducir la secrecin cida gstrica consiste en signos endoscpicos de alto riesgo) y, tras lograr la hemos- un bolo inicial de 80 mg de omeprazol seguido de una per- tasia endoscpica, administraron aleatoriamente pantopra- fusin continua a 8 mg/h24. Sin embargo, no est bien esta- zol o ranitidina y demostraron una mayor reduccin de la blecido que el empleo de estas dosis tan elevadas suponga tasa de recidiva hemorrgica con el primero. un beneficio desde el punto de vista clnico. As, por ejem- plo, en el metaanlisis de la Colaboracin Cochrane38,39 se Coste-beneficio de la administracin de inhibidores demostr que tanto las dosis elevadas referidas como otras de la bomba de protones en la hemorragia digestiva ms bajas se asociaban con una reduccin de la recidiva hemorrgica, si bien el beneficio en la necesidad de ciruga Diversos estudios han demostrado que la administracin de slo se observ con las dosis ms altas de IBP. Por tanto, se IBP por va intravenosa y a dosis elevadas es una estrategia podra concluir que, aunque la ventaja de emplear dosis al- coste-efectiva para reducir la recurrencia de hemorragia y la tas de IBP tpicamente en perfusin continua a 8 mg/h tras necesidad de ciruga en pacientes con hemorragia digestiva un bolo inicial de 80 mg no est definitivamente aclarada, por lcera pptica, tras haber obtenido la hemostasia ini- la evidencia proveniente de los estudios farmacodinmicos cialmente por mtodos endoscpicos113-116. En otro estudio y el posible beneficio en alguna de las variables evolutivas en el que se compar diversas estrategias teraputicas en la (como la necesidad de ciruga) constituyen argumentos a hemorragia digestiva se demostr, a partir de un modelo de favor de su empleo, al menos en los pacientes con un ma- anlisis de decisin, que la administracin de tratamiento yor riesgo de recidiva hemorrgica. intravenoso con IBP (tras conseguir la hemostasia con m- todos endoscpicos) era una estrategia coste-efectiva, a condicin de que la tasa de recidiva hemorrgica con estos Duracin del tratamiento con infusin continua frmacos fuera menor del 9% y el coste del tratamiento no de inhibidores de la bomba de protones sobrepasara los 10 dlares al da117. Puesto que la mayora entre el 80 y el 97% de las recidi- Por ltimo, diversos estudios han evaluado la relacin coste- vas hemorrgicas tienen lugar durante los primeros 3 das beneficio de administrar sistemticamente IBP (por va in- tras el episodio de hemorragia inicial45,92, y que pasadas las travenosa) ante un episodio de hemorragia digestiva, antes primeras 96 h el riesgo residual de recidiva es menor del incluso de realizar una gastroscopia y confirmar con ella 1%93, parece sensato mantener, en los casos en que la le- que la causa de la hemorragia es una lcera pptica118. Es sin causante de la hemorragia sea de alto riesgo, la perfu- sta una prctica frecuente entre los mdicos que atienden sin continua de IBP durante 3 das. las urgencias hospitalarias, entre otros motivos porque la ex- ploracin endoscpica no est siempre disponible en el mo- mento inmediato, por lo que en no pocos casos debe diferir- Efecto de la etnia en la eficacia antisecretora se unas cuantas horas119,120. Parecera que, al menos de los inhibidores de la bomba de protones tericamente, esta actitud no estara claramente justificada, La realizacin de subanlisis en funcin del origen tnico de ya que la lcera pptica es la causa aproximadamente de los pacientes ha permitido demostrar que los estudios lleva- slo el 50% de los episodios de hemorragia digestiva y, de dos a cabo en pases asiticos evidencian un mayor benefi- stos, slo un tercio tendr estigmas endoscpicos de alto cio de los IBP que los realizados en Europa, e incluso se ha riesgo3. Por tanto, a priori, menos de la mitad de los pacien- llegado a observar una reduccin de la mortalidad en los tes que experimentan una hemorragia digestiva se benefi- primeros, a diferencia de los segundos38,39,94. Esta observa- ciaran del tratamiento intravenoso con IBP. A pesar de ello, cin se ha pretendido explicar por la menor masa de clulas diversos estudios han demostrado que esta estrategia de parietales gstricas de los pacientes asiticos95, lo que per- prescripcin temprana de IBP es coste-eficaz118,121, lo que mitira una inhibicin cida (con los IBP) ms profunda que apoya la recomendacin de administrar empricamente es- la observada en los europeos32,95-97. Por otra parte, la preva- tos frmacos por va intravenosa a todo paciente con hemo- lencia de infeccin por Helicobacter pylori es ms elevada rragia digestiva, especialmente cuando la gastroscopia no en Asia que en Europa y, como se sabe, los IBP inducen un pueda realizarse tempranamente o el paciente sea de alto70 Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75
  • 6. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR LCERA PPTICAriesgo (por la edad, la comorbilidad o la cantidad de la he- la luz, no han sido capaces de demostrar beneficio algunomorragia)3,5,8,122,123. Ms adelante, una vez practicada la ex- del octretido como tratamiento adyuvante tras la obten-ploracin endoscpica, y en funcin de sus hallazgos, se cin de la hemostasia por mtodos endoscpicos en pa-decidir si debe mantenerse la va intravenosa, se puede cientes con hemorragia activa o con estigmas de alto riesgoemplear ya la va oral o si incluso es adecuado suspender de recidiva hemorrgica148. En otro estudio se concluy quelos IBP por no estar indicados. En este sentido, es impor- la somatostatina era ms efectiva que la ranitidina para con-tante recalcar que el mantenimiento de los IBP, cuando tras trolar el episodio de hemorragia en los pacientes con hemo-la realizacin de la gastroscopia se demuestra que no estn rragia activa, pero no se asociaba con efectos beneficiososclaramente indicados, es una de las causas fundamentales en aquellos con lesiones clasificadas como Forrest II149.del uso inapropiado de estos frmacos, por lo que debe evi- En resumen, la utilidad de la somatostatina en el tratamien-tarse119,120. to de la hemorragia por lcera pptica gastroduodenal es controvertido150, por lo que antes de poder recomendar su utilizacin de forma sistemtica deberamos disponer deSomatostatina y octretido ms estudios controlados y aleatorizados que incluyan unLa somatostatina se ha utilizado en el tratamiento de la he- nmero suficiente de pacientes y nos permitan obtener con-morragia digestiva por lcera pptica por sus potenciales clusiones vlidas.efectos beneficiosos desde el punto de vista fisiopatolgico.As, la somatostatina es un pptido endgeno con accin Agentes antifibrinolticosantisecretora y vasoconstrictora de la circulacin esplcni-ca, es capaz de inhibir la secrecin cida y la motilidad gs- El cido tranexmico es un inhibidor del plasmingeno, y setrica, y tiene un efecto citoprotector124-128. El octretido, un ha descrito la presencia de activadores del plasmingeno enanlogo sinttico de larga duracin de la somatostatina, po- la mucosa gstrica y duodenal151. Por otra parte, el cidosee un perfil teraputico similar129-132. Algunos estudios pu- tranexmico tiene la capacidad de inhibir la accin fibrinol-blicados hace ya unos aos han demostrado un efecto be- tica de la pepsina152. Un metaanlisis153 publicado hace yaneficioso de la somatostatina, ya sea por conseguir el ms de 15 aos evalu seis estudios aleatorizados en loscontrol de la hemorragia133-139 o por reducir la necesidad de que el cido tranexmico se comparaba a placebo en el tra-ciruga136,140 y transfusin134,137,139. No obstante, la mayora tamiento de la hemorragia digestiva alta154-159. La mayora dede ellos se caracterizan por incluir un nmero reducido de los pacientes incluidos en este metaanlisis tena una lcerapacientes y por presentar importantes limitaciones metodo- gstrica o duodenal como causa de la hemorragia. Este tra-lgicas, lo que dificulta la obtencin de conclusiones vli- tamiento se asoci con un 20-30% de reduccin en la tasadas. Otros estudios, con un nmero adecuado de pacientes de recidiva hemorrgica, un 30-40% de disminucin en lao publicados ms recientemente, no han mostrado diferen- necesidad de ciruga y un 40% de reduccin en la mortali-cias entre la somatostatina y el placebo o los antagonistas dad153. No obstante, los estudios incluidos en el menciona-H2141-143. En este sentido, Somerville et al141 publicaron en do metaanlisis fueron bastante heterogneos, lo que limita1985 el estudio que ha incluido un mayor nmero de pa- considerablemente sus conclusiones. Por ejemplo, el cidocientes evaluables, de los que se trat a 265 con somatosta- tranexmico se administr, dependiendo de cada estudio, atina y 269 recibieron placebo. Los autores no pudieron de- una dosis que oscilaba entre 3 y 6 g/da por va intravenosamostrar diferencias significativas en la incidencia de durante 2-3 das, seguido de su prescripcin por va oralrecidiva hemorrgica entre ambos grupos (el 23 frente al durante 3-5 das ms153. Adems, es posible que los resul-30%). tados de este metaanlisis estn sesgados (a favor del cidoEn el ao 1997 se public un metaanlisis de los 14 estu- tranexmico) por la inclusin de un estudio con un elevadodios controlados y aleatorizados133-146, que incluan un total nmero de pacientes en el que la mortalidad en el grupode 1.829 pacientes, que comparaban la somatostatina o el control fue sorprendentemente alta, lo que plantea la posibi-octretido, por una parte, con el placebo o los antagonistas lidad de que las diferencias encontradas pudieran deberseH2, por otra, en el tratamiento de la hemorragia digestiva meramente al azar158. En este ltimo estudio, el empleo depor lcera pptica gastroduodenal147. Este metaanlisis de- cido tranexmico se asoci con una disminucin en lamostr un efecto beneficioso de la somatostatina, pues sta mortalidad del 50%, pero, curiosamente, no se demostrdisminuy la persistencia o recurrencia de la hemorragia, una reduccin paralela en la tasa de recidiva hemorrgicacon un riesgo relativo de 0,53 (IC del 95%, 0,43-0,63) en ni en la necesidad de tratamiento quirrgico158.comparacin con el tratamiento de control. Por otra parte, el Un inconveniente del cido tranexmico es su ausencia deanlisis de subgrupos puso de manifiesto que la eficacia de efecto en la cicatrizacin ulcerosa, de modo que requerira lala somatostatina quedaba limitada a la hemorragia debida a administracin concomitante de un frmaco antisecretor conlcera pptica (en cuyo caso el riesgo relativo era de 0,48, este fin. Por otra parte, su perfil de seguridad no est biencon un IC del 95%, 0,39-0,59)147. Es preciso destacar, no establecido, y se ha indicado que podra facilitar la aparicinobstante, que los resultados del mencionado metaanlisis de fenmenos tromboemblicos (en pacientes con hemorra-fueron heterogneos y que la calidad metodolgica de mu- gia subaracnoidea se ha asociado a la aparicin de infartochos de los estudios incluidos fue deficiente. A modo de cerebral160).ejemplo, la duracin de la infusin de somatostatina oscil En resumen, es evidente que se precisan ms estudios yentre las 48 y las 120 h, segn los diferentes protocolos. que se diseen mejor antes de poder recomendar el empleoPor otra parte, al realizar un subanlisis en funcin de la ca- del cido tranexmico como tratamiento sistemtico de lalidad metodolgica, se observ que, cuando nicamente se hemorragia digestiva por lcera pptica.incluan los estudios con un diseo doble ciego, la eficaciade la somatostatina para prevenir la recidiva hemorrgica Resumen y recomendaciones prcticasera menor (aunque todava era estadsticamente significati-va) y el efecto en la necesidad de ciruga no era ya demos- El empleo de frmacos antisecretores se basa en su capaci-trable. Finalmente, algunos estudios publicados muy recien- dad de aumentar el pH intragstrico para optimizar los me-temente, despus de que el mencionado metaanlisis viera canismos hemostticos en la lesin ulcerosa. Los antagonis- Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75 71
  • 7. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR LCERA PPTICA recidiva hemorrgica. Puesto que la mayora de las recidi- vas hemorrgicas tienen lugar durante los primeros 3 das Hemorragia digesiva alta tras el episodio de sangrado inicial, parece lgico mantener, en los casos en que la lesin causante de la hemorragia sea de alto riesgo, la perfusin continua de IBP durante este pe- rodo. Otros IBP diferentes de omeprazol, como lansoprazol, IBP i.v. empricamente1 pantoprazol o esomeprazol, se han empleado tambin por va intravenosa y han demostrado una potencia antisecreto- ra similar. La administracin de IBP (por va intravenosa y a dosis ele- vadas) es una estrategia coste-efectiva para reducir la recu- Gastroscopia rrencia de hemorragia y la necesidad de ciruga en pacien- tes con hemorragia digestiva por lcera pptica, tras haber obtenido la hemostasia inicialmente por mtodos endosc- picos. La administracin emprica de IBP (por va intraveno- Riesgo de hemorragia Riesgo de nueva sa) ante un episodio de hemorragia digestiva, antes incluso reducido2 hemorragia elevado3 de realizar una gastroscopia y confirmar que la causa de la hemorragia es una lcera pptica, es tambin una estrate- gia coste-efectiva, lo que apoya la prescripcin sistemtica IBP v.o. Tratamiento endoscpico de IBP en todo paciente con hemorragia digestiva, especial- (y alta hospitalaria temprana) hemosttico mente cuando la gastroscopia no pueda realizarse precoz- + IBP i.v. mente o el paciente sea de alto riesgo. En la figura 2 se resume la estrategia de tratamiento farma- colgico ante una hemorragia digestiva. Tras la prescripcin Fig. 2. Estrategia de tratamiento farmacolgico ante una hemorragia digestiva emprica de IBP se debera realizar una gastroscopia lo an- no varicosa. IBP: inhibidores de la bomba de protones. tes posible, para as poder establecer con precisin el ori- gen de la hemorragia y el riesgo de recidiva hemorrgica. Si en la endoscopia se identifica una lcera pptica y se esta- tas H2 no parecen ser suficientemente eficaces en el control blece que el riesgo de resangrado es muy bajo, tanto por de la acidez intragstrica y, por tanto, en el tratamiento de criterios endoscpicos (al tener estigmas de bajo riesgo, la hemorragia digestiva secundaria a lcera pptica. Sin como un fondo ulceroso con fibrina o con cogulo negro embargo, la capacidad alcalinizante de los IBP es conside- embebido) como clnicos (segn el mtodo de puntua- rablemente superior a la de los antagonistas H2, lo que esta- cin predictivo empleado), podra ser suficiente la adminis- blece la base racional para que estos frmacos s puedan tracin oral de IBP y el alta hospitalaria temprana o incluso ser eficaces en el tratamiento de la hemorragia digestiva. inmediata. Puesto que los estudios que han empleado IBP As, diversos metaanlisis han confirmado la superioridad orales han utilizado estos frmacos a dosis ms elevadas de los IBP frente al placebo y a los antagonistas H2 en que las habitualmente prescritas en la enfermedad ulcerosa cuanto a la reduccin de la recidiva hemorrgica y la nece- no complicada, se recomienda que en caso de emplear la sidad de tratamiento quirrgico. Aunque los IBP no han de- va oral se prescriban los IBP a dosis doble. Por otra parte, mostrado, en general, una reduccin de la mortalidad en los en el subgrupo de pacientes con elevado riesgo de resan- pacientes con hemorragia digestiva, esto puede deberse al grado (lcera con hemorragia activa, vaso visible no san- reducido tamao muestral de los estudios realizados o a grante o cogulo adherido protruyente), tras el tratamien- que la mortalidad dependa fundamentalmente de la edad y to endoscpico hemosttico parece adecuado administrar de la comorbilidad del paciente. IBP por va intravenosa, inicialmente en bolo (80 mg de Los pacientes con lceras clasificadas endoscpicamente omeprazol o equivalente de otro IBP) y posteriormente en como de alto riesgo de resangrado son los que con ms perfusin continua (8 mg/h) durante 3 das aproximada- probabilidad se beneficiarn del tratamiento con IBP, mien- mente. tras que la ventaja teraputica de estos frmacos en las le- siones de bajo riesgo no est tan clara. Los IBP parecen ser eficaces para reducir la recidiva hemorrgica no slo en los REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS pacientes a los que no se realiza tratamiento endoscpico, 1. Feu F, Brullet E, Calvet X, Fernndez-Llamazares J, Guardiola J, More- sino tambin en los que precisan hemostasia endoscpica. no P, et al. Recomendaciones para el diagnstico y el tratamiento de la hemorragia digestiva alta aguda no varicosa. Gastroenterol Hepatol. La administracin de IBP por va intravenosa en todos los 2003;26:70-85. pacientes con hemorragia digestiva parece excesiva y es 2. 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  • 8. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR LCERA PPTICA 9. Metz DC. Potential uses of intravenous proton pump inhibitors to con- 37. Gabbrielli M, Pennati P, Trallori G, Vannozzi G. Use of intravenous trol gastric acid secretion. Digestion. 2000;62:73-81. omeprazole in emergency cases of gastroduodenal hemorrhage. Am J10. Green FW Jr, Kaplan MM, Curtis LE, Levine PH. Effect of acid and pep- Gastroenterol. 1992;87:1229. sin on blood coagulation and platelet aggregation. A possible contribu- 38. Leontiadis GI, McIntyre L, Sharma VK, Howden CW. Proton pump inhi- tor prolonged gastroduodenal mucosal hemorrhage. Gastroenterology. bitor treatment for acute peptic ulcer bleeding. Cochrane Database 1978;74:38-43. Syst Rev. 2004:CD002094.11. Chaimoff C, Creter D, Djaldetti M. The effect of pH on platelet and coa- 39. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Systematic review and meta- gulation factor activities. 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