TUBERCULOSIS TUBERCULOSIS PULMONAR:PULMONAR:HEPATOTOXICIDADHEPATOTOXICIDAD

Dr. Daniel Barajas Ugalde

Residente Neumología México, DF., Noviembre 2013

INTRODUCCION

INTRODUCCIÓN

• Hepatotoxicidad inducida por tratamiento Anti TB provoca incremento en la morbilidad, mortalidad y una disminución de la eficacia del tratamiento

• Elevación asintomática de transaminasas es común durante el tratamiento, pero puede ser fatal si no se reconoce de manera temprana, y no se suspende a tiempo el tratamiento.

 • Los efectos adversos disminuyen la eficacia del tratamiento, porque contribuyen

a la no adherencia, falla en el tratamiento, recaídas, o la aparición de TB MDR

• La mayoría de las reacciones hepatotoxicas son evidentes en el primer mes de tratamiento con H y R, pero pueden ocurrir hasta el tercer mes cuando existe Z.

OMS

TX RECOMENTADO2 meses• Isoniazida•Rifampicina•Pirazinamida•Etambutol*

Seguido de 4 meses• Isoniazida•Rifampicina

EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO

• Reacciones cutáneas

• Alteraciones Gastrointestinales

• Alteraciones neurológicas

• Hepatotoxicidad

Principales drogas hepatotoxicidad

• Isoniazida

• Rifampicina

• Pirazinamida

“

”

INCREMENTO RELACIONADO CON EL TRATAMIENTO, DE ALT MAYOR DE 3 A 5 VECES EL LIMITE SUPERIOR NORMAL, CON O SIN SÍNTOMAS DE HEPATITIS, RESPECTIVAMENTE.

DEFINICION

INCIDENCIA

•Durante tratamiento MDR se ha reportado entre el 2 al 28%

•Reportes de Europa, Asia y USA.

 

Elevación significativa de transaminasas

• Isoniazida – 0.5%

•Rifampicina – 1-2%

•Pirazinamida – 58% (40-70mg/kg) –

20-30mg/kg

PATOGENESIS

•El daño hepático resulta de toxicidad directa del componente primario, metabolito, o de la respuesta mediada inmunológica, afectando hepatocitos, células epiteliales biliares, y a la vasculatura hepática.

•Los radicales libres, causan necrosis en el hepatocito en zonas alejadas de las arteriolas hepáticas, en donde el metabolismo es mayor y la capacidad detoxificante antioxidante es menor.

 

•Liberación de TNF a, IL 12, IFN y promueven muerte hepatocelular, opuesto por IL4, IL10, IL13

MEDICION ENZIMAS HEPATICAS

PATRON DE DAÑO HEPATICO

ISONIAZIDA

•Esteatosis hepatocelular y necrosis

 

RIFAMPICINA

•Hiperbilirrubinemia transitoria

•Necrosis centrilobular (Colestasis)

DAÑO HEPATICO INDUCIDO POR DROGAS

ADAPTACION HEPATICA

• La exposición a ciertas drogas puede provocar respuestas fisiológicas adaptativas.

• Esta lesión puede estimular la proliferación hepática y una adaptación protectora

• Elevaciones transitorias de ALT pueden reflejar ligeras, lesiones no progresivas, de la mitocondria en el hepatocito, membrana celular u otras estructuras.

 

ADAPTACION HEPATICA

• Raramente llevan a inflamación, muerte celular o cambios histopatológicos significativos.

• Algunas toxinas, como el alcohol, interfieren con esta respuesta protectora

• Una excesiva y persistente respuesta adaptativa, puede volver vulnerables a los hepatocitos a nuevas agresiones.

LESION HEPATOCELULAR

• Pacientes con lesión aguda hepatocelular pueden ser asintomáticos, o presentar pródromos de fiebre, síntomas constitucionales, seguidos de nausea, vomito, anorexia y letargia.

• Los cambios histopatológicos pueden revelar necrosis focal hepática.  • Incremento en niveles de transaminasas, seguido de ictericia, implica enfermedad

hepática grave con un 10% de falla fulminante, “Ley de Hy” (Hyman Zimmerman)

• Se presenta coagulopatia de 24 a 36hrs posteriores al inicio, pudiendo resolverse.

• Si persiste por 4 días es un signo de pobre pronostico.

ENFERMEDAD HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO

• Causada comúnmente por la obesidad, resistencia a la insulina, alteraciones en el metabolismo graso.

• Síntomas constitucionales como nausea, vomito, dolor abdominal son infrecuentes.

 

• Laboratorialmente• Hipoglucemia• Incremento de transaminasas• Prolongación de tiempos de coagulación

• Se presenta con regresión de la esteatosis si se suspende el agente casual.

HEPATITIS GRANULOMATOSA

• Los granulomas son hallazgos comunes, no específicos, y potencialmente relacionados con infecciones, procesos inflamatorios o neoplasias.

• Algunos fármacos que condicionan hipersensibilidad a estas drogas, son el alopurinol, quinidina, sulfonamida, y pirazinamida.

 

• Puede haber fiebre, letargia, mialgias, rash, linfadenopatias, hepatoesplenomegalia con incremento en ALT.

COLESTASIS

• Típicamente asociada a tratamiento con estrógenos

• Asintomático

• Usualmente reversible

• Con incremento en la FA y Bilirrubinas

• Provocado por una falla en el transporte de bilirrubina

• Ausencia de inflamación en tejido hepático.

DAÑO HEPATICO INDUCIDO POR FARMACOS ANTI TB

ISONIAZIDA

• Algunos pueden estar asintomáticos

• Nausea, vomito y dolor abdominal 50-75% • Fiebre 10%• Rash 5%• Ictericia, orina oscura, acolia • Coagulopatia, hipoalbuminemia y hipoglucemia implican riesgo potencial para la

vida.

• La regresión generalmente lleva semanas. • Existe una recuperación completa posterior a su descontinuación.

ISONIAZIDA

MECANISMO

• Hepatotoxicidad ocurre generalmente en semanas a meses en lugar de días o semanas de la aparición de reacciones de hipersensibilidad.

• Hasta 60% de la hepatotoxicidad ocurre en los primeros 3 meses y el 80% en los primeros 6 meses.

• Se ha encontrado asociación directa con la edad.

ISONIAZIDA

COFACTORES• Consumo de alcohol duplica el riesgo de aparición, consumo diario lo cuadriplica.

• Puede existir hepatotoxicidad asociada a la administración de drogas hepatotoxicas como:• Paracetamol• Metotrexate• Sulfasalazina• Carbamazepina

• HIV • No hay diferencias significativas vs No Infectados.

RIFAMPICINA

• Puede ocurrir interferencia con el metabolismo de bilirrubinas, resultando en ictericia subclínica, hiperbilirrubinemia indirecta sin daño hepatocelular

• Esto es transitorio y ocurre de manera temprana en el tratamiento, o en individuos con enfermedad hepática preexistente, usualmente en el 1er mes

• Nausea• Anorexia• Vomito• Fiebre• Elevación moderada de ALT, y bilirrubinas

RIFAMPICINA

MECANISMO

• Existe inhibición del intercambio de bilis

• Hiperbilirrubinemia asintomática puede resultar de competición directa de bilirrubinas para eliminación de la membrana sinusoidal

• Rara vez existe daño hepatocelular como consecuencia de una reacción de hipersensibilidad, siendo mas común con dosis mayores e intermitentes.

• Se acompañan de disfunción renal, anemia hemolítica.

PIRAZINAMIDA

• Se presenta con elevación de transaminasas mas de 4 veces el LIN

• Vida media de 10hrs, en pacientes con daño preexistente 15 horas.

 

• Puede presentar hepatotoxicidad idiosincrática y dosis dependiente

• Interacción con Alopurinol – Inhibe oxidasa xantina – metaboliza pirazinamida

ETAMBUTOL

• Aparición poco frecuente

• Se presenta como Ictericia colestásica

• De buen pronostico

FLUOROQUINOLONAS

• Relacionado con su metabolismo• Hepático (ciprofloxacino y moxifloxacino)• Renal (ofloxacino y levofloxacino)

• Se presenta elevación reversible de transaminasas de 2 a 3% de los casos.

• Daño hepatocelular grave y colestasis en menos de 1% de los casos.

FACTORES DE RIESGO DE HEPATOTOXICIDAD DURANTE

TRATAMIENTO ANTI TB

FACTORES DE RIESGO DE HEPATOTOXICIDAD

Se encuentra con un riesgo que oscila del 5 al 33%

• Desnutrición

• Hipoalbuminemia

• Enfermedad extensa

• Edad mayor de 35 años,

• Mujer

• Uso de Alcohol

• Niveles anormales de Transaminasas

RECOMENDACIONES RESPECTO AL TRATAMIENTO DE TB

EVALUACION CLINICA

1. HC con factores de riesgo para hepatotoxicidad

2. EF incluir signos de hepatopatía (ascitis, hepatoesplenomegalia, ictericia, red venosa, telangiectasias, edema)

3. Pruebas de función hepáticas previas

4. Serologías para Hepatitis y VIH

EVALUACION DE BASE

1. Exámenes laboratoriales generalmente no se recomiendan en pacientes sanos en tratamiento con Isoniazida o Rifampicina

2. PFH basales y de seguimiento en pacientes con posible patología hepática, aquellos con antecedente de enfermedad hepática crónica, uso de alcohol, Infección por VIH, Embarazadas, 3 meses posparto

3. Estudios basales en pacientes recibiendo tratamiento concomitante4. Pacientes sanos mayores de 35 años, estudios seriados, 1 mes, 2 meses, 1, 3, 6 meses en un

régimen de 9 meses5. ALT preferido para detectar e identificar daño hepatocelular6. AST, bilirrubinas, FA utilizados para monitorizar enfermedad hepática crónica, colestasis, o daño

hepatocelular grave7. LSN ajustado para edad en niños, y mayores de 60 años8. Niveles ALT 3 veces LSN, valoración con bilirrubinas, serología viral, consumo de alcohol, drogas, (2

a 4 semanas por los primeros 2 a 3 meses)9. Monitorizar transaminasas en pacientes con uso de pirazinamida y fluoroquinolona o etambutol

EVALUACION CLINICA PRETRATAMIENTO (TB

LAT)

INTERVENCIONES POR HEPATOTOXICIDAD

1. Se deberá suspender Isoniacida si ALT es 3 veces LSN c/Ictericia o síntomas o ALT 5 veces LSN asintomático

2. Incremento rápido de ALT, indicación seguimiento cada 2 semanas

3. Si Isoniazida al inicio (3 veces LSN), suspender incremento mayor a 2 a 3 veces de su basal o cambios psiquiátricos, ictericia, elevación bilirrubinas o INR

BUSCAR OTRAS CAUSAS DE HEPATITIS

1. Hepatitis viral y uso de drogas hepatotoxicas

2. Serología para IgM Hepatitis A, AgS Hepatitis B, Anti Hep B IgM Core y Anti VHC Anticuerpo

3. En casos específicos Anti-VHE, Anti VHD (IgG y IgM) en uso drogas, RNA VHC replicación en +, Anti-VEB, Anti CMV y Herpes simplex

4. En casos de no mejoría posterior a suspender TX: ANA, Anticuerpo anti musculo liso, anticuerpo anti hígado riñón, inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA

5. Valoración por gastroenterología en hospitalizados o muy graves

RECHALLANGE

1. El riesgo de reintroducir Tx TB puede ser peligroso y debe ser considerado vs beneficio

2. Reexposicion se considera cuando es incierto cual TX

3. Cuando incremento de Trans no fue superior al LSN

4. Pacientes retados que alcanzan LSN, monitoreo 2 a 4 semanas

5. Detener Tx síntomas hepatitis

TRATAMIENTO DE TB

SELECCION DE REGIMEN

1. Tx sin Pirazinamida - H, R, 9 meses c/E hasta cultivos

2. Cirrosis hepática, R y E, con LX, MX o CLS por 12 a 18 meses

3. Encef Hepat, E con Fluoroq, CLS, Capreo o Aminogluc por 18 a 24 meses

4. Evitar Aminogluc en falla hepática grave (sangrado)

RETRATAMIENTO

1. ALT menor a 2 veces LSN, R puede reiniciar con o sin E

2. Posterior a H, de 3 a 7 días (ALT)

3. Si ALT incrementa, o síntomas persisten se suspende ultimo fármaco

4. Si se presento Hepatotoxicidad grave, y se tolero R, H no se prueba P

ALGORITMO TERAPEUTICO

MONITORIZACION DE HEPATOTOXICIDAD (TB)

GRACIASGRACIAS…… Dr. Daniel Barajas Ugalde Dr. Daniel Barajas Ugalde

Noviembre 2013Noviembre 2013