31

UNIDAD 2QUÍMICA

Heterocíclos aromáticos de 5 miembros

32

Aromaticidad

O es el átomo más electronegativo. Efecto atrayente de electrones menor

cesión del par a la deslocalización aromática.

Compuestos representativos

33

Resonancia en los heterociclos de 5 miembros

34

Momentos dipolares. Polarización molecular

35

La retrosíntesis

36

La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de heterocíclos. Igualmente tanto a nivel laboratorio como en las rutas que ocurren en matrices alimentarias.

37

Pueden existir más de una ruta retrosintética.

38

Construcción de anillo por ciclación iónicaANILLOS DE 5 MIEMBROS

IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS

39

FURANOS

40

Síntesis de Furanos

El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscarasde avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,como mazorcas de maíz y paja

41

La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol

42

CHO

C OHH

C HHO

C OHH

CH2OH

Cl H

12% HCl

CHO

C OHH

C HO

C OHH

CH2OH

H

H

CHO

C OHH

C H

C OHH

CH2OH

H2O

CHO

C OH

CH

C OHH

CH2OH

CHO

C O

CH2

C OHH

CH2OH

H Cl

CHO

C O

C

CH

CH2OH

HH

H2O

O

H

H2C

C C

O

CHO

H HH Cl

O

H

H2C

C C

O

CHO

H H

H

OOH

CHO

H

H

H

Cl

O

CHO

H

H

O

CHO

Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa

D-xilosa

Síntesis de Paal-Knorr de FuranosCalentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.

43

Ejemplo

Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos

44

Esta reacción es más favorable en presenciade ácido sulfúrico o fosfórico que HCl

Síntesis de Furanos por la reacción de FEIST-BENARY

Reacción entre una αααα-haloacetona o aldehído con un ββββ−−−−cetoéster o ββββ-dicetona en condiciones básicas

45

46

Mecanismo de Feist-Benary

Ejemplo

Primero condensación

aldólica seguido de ataque

nucleófilo intramolecular

de tipo C-alquilación

Mecanismo competitivo en Feist-Benary

47

• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida de una reacción tipo Paal-Knorr (1).

• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).

• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en αααα−−−−halocarbonilo) ) ) )

Cl

OMe

COOEt

O Me

Me

O

Me

O

COOEt

Cl

Me

OH COOEt

O

Me

O

O

Me

Me

COOEt

Me

COOEt

Me

(COOH)2

-H2O

-HCl

-H2O

-HCl

EtONa/EtOH

NaOH, H2O

Condiciones más suaves

ataque a C a carbonilo

Condiciones más f uertes

Condensación aldólica

Típicamente Feist-Benary

H

(1)

(2)

Reacción tipo Paal-Knorr

Pirroles

48

Síntesis comercial de Pirroles

Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite dehueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobrecatalizador de alúmina a 400 °C.En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y seobtiene Pirrol N-sustituido

49

Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles

Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de amoniaco o amina primaria

50

51

Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles

52

Ciclocondensación entre αααα-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico en presencia de base. Seguido de deshidratación

Síntesis de Knorr de Pirroles

R1O

NH2

R2

COOEt

R3

O

NH

COOEt

R3

R1

R2

COOEt

R3

O

B

NR3

O

COOEtR1

R2

H

H

OH

NR3

OH

COOEtR1

R2

H

OH

Mecanismo

53

Otra posible ruta de mecanismo sugiere la presencia de un intermedio ββββ-enaminona. Seguida de adición nucleófila intramolecular catalizada (asistida) por base y eliminación.

Síntesis de Knorr de Pirroles

Síntesis de Hantzsch

54

• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + αααα-halocarbonilo• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)• Seguido de N-alquilación a αααα-halógeno carbonilo• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo catalizado por base

Mecanismo secundario en Hantzsch

55

Esta ruta es menos factible porque la amina es más propensa

a N-alquilación que ataque a C carbonilo

R1 R2

O NH2

X

OR3

XR1R2

O

N

enamina

N

R3

R2

H

O

R1

H2O

-H/+H

R3

OH

XHO

NH

R3

R2

O

R1

TIOFENOs

56

TiofenoLa síntesis comercial de tiofenos se realiza con H2S o fuentes de

azufre mayormente pentasulfido de fosforo o el trisulfuro de fósforo.

57

El tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno

derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se donominó tiofeno para resaltar su aparente similitud con el benceno

Síntesis de Paal-Knorr

58

R1 O

R2

O

+ H2S

-2 H2OS

R1 R2

1,4-dicarbonilo

Ejemplo

C6H5

O

O

COOCH3

H2S

95 °C C6H5

S O

COOCH3

H

H

catalizada en medio ácido

S

(CH2)2CO2CH3

OH

C6H5

S

(CH2)2CO2CH3

C6H5

1,4-dicarbonilo reacciona con fuente de azufre seguido de ataque nucleófilo interno

Síntesis de Hinsberg de Tiofenos

Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)

59

Mecanismo de Hinsberg

60

UNIDAD 2 QUÍMICAReactividad de anillos

de 5 miembros con un heteroátomo

61

Reacción de Diels-Alder. Dieno rico en electrones reacción favorecida

Diels Alder en tiofenos. Dieno activado

63

S

R

C

C

R

O

O

O

160 °C

CH

2 Cl2

S

O

O

O

Exo y Endo

S

R

R

OJO! Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N. pKa = 17.51

64

Reacciona con reactivos de Grignard o litiados

65

La sustitución electrófilaaromática (SEAr)

La adición en C-2 es la más probable!

66

X

E

X XX

X

X XX

E

H

E

H

E

H

E

H

E

H

E

- H

- H

E

X

E

Complejo

Arriba es más ef iciente que abajo

Más estructuras resonantes

Mayoritario

Complejos

67

DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS

68

Reactividad frente a SEAr

Azufre es menos electronegativo su par e- más cedido a la aromaticidad mayor ER menor SEAr

PUEDE TENER EXPLICACIÓNEN LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)

Energía de resonante (ER)/Estabilidad aromática

¿Por qué pirrol es más reactivo que furano frente a SEAr?

69

ER de pirrol > furan: Tendría que ser al revés pero pasa lo contrario debido a estabilidad adicional del intermedio

N estabiliza mejor la carga positiva que O. Analogía con ión amonio +NH4

EJEMPLOS(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)

Acilación

Nitración

70

Metalación

Reacción de adición 1,4. Los furanos actuan como 1,3-dienos conjugados

71

O

Me O

H

Br Br

HBr

OMeO

Br

Acilación a tiofeno

Metalación y SNAr

72

SEAr en Pirroles

73

HN C NH

R

HCl

R C N

HN

C

H

O

R

HN

NH2

R

HN

O

R

H2O

Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos

Hidroximetilación

74

75

SEAr con heterociclos de 5 miembros con un

heteroátomo sustituidos

Cuando posición C2 y C4 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4

X

R

SEAr

RX

R

SEAr

R

76

En sustitución C2 y C5 asimétrica siemprehay una posición más favorecida para SEAr

mayoritario

minoritario

X

Gr Electrodonador

SEArX

Gr Electrodonador

SEAr

77

O

CH3

i) HCN, HCl

ii) H2OO

CH3

CHO

S

Br

HNO3

(CH3CO)2O

S

Br

S

Br

S

Br

S

Br

NO2

NO2

H

NO2

H

etc...NO2

H

H

Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2

Cuando en C3 hay un electroatractor

Mayor número de estructuras resonantes y más estables

78

C5

Con electroatractor en C3

79

Con electrodonador en C2

80

C5

81

OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos

En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo electrodonador.

Con electroatractor en C2

El azufre y nitrógeno son menos electronegativos

Menor efecto orientador

82

C5 o C4

ONO2

SNO2

NH

NO2

ONO2

SNO2 S

NO2

NH

NO2 NH

NO2

O2N

O2N

O2N

O2N

O2N

HNO3

HNO3

HNO3

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(85%) (15%)

(80%) (20%)

83

Con electroatractor en C2

O

O

OC

SC

NH

C

OC

SC

SC

NH

C NH

C

O2N

O2N

O2N

O2N

O2N

HNO3

HNO3

HNO3

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(50%) (50%)

O

O

O O

OO

(67%) (33%)

El O es el mas electronegativo luegotiene mayor efecto orientador.

No hay mezclas

Esquemageneral

84

85

Polimerización y apertura de anillo

85

Igualmente polimerización en pirrol

En furano o tiofeno