efectos de sustancias toxicas en microrganismos

Pgina | 16

Contenido Introduccin2Metabolismo de los txicos (biotransformacin)3Exposicin4La farmacocintica4Posible afectacin severa de distintos niveles y sistemas4Absorcin y fijacin de los txicos (bioacumulacin y biomagnificacin)5Excrecin de sustancias txicas del organismo8Efectos no cancergenos9Efectos cancergenos13Conclusin16

Introduccin Los txicos son sustancias extraas que se encuentran en la mayora de productos que consumimos consciente o inconscientemente. Da a da nos vamos intoxicado con dichas sustancias a un nivel muy bajo, pero cada toxico que consumimos tiene un efecto esto quiere decir que cada producto que consumimos de igual manera nos puede llevar con el tiempo a una intoxicacin alta, ya sea con efectos crnicos o efectos permanentes daando principalmente los rganos diana. En esta unidad mencionar efectos de dichas sustancias txicas en un organismo.

Metabolismo de los txicos (biotransformacin)La mayora de los estudios del metabolismo de los txicos se inicia una descripcin toxicolgica descriptiva de los animales o seres humanos. Esto lleva a cuidadosas observaciones clnicas y de comportamiento. Exmenes de sangre de orina etc. Del cual se buscan si hay algunos signos o deterioro en los principales sistemas del cuerpo. Una evaluacin post-mortem de todos los sistemas orgnicos, mediante examen microscpico, para comprobar la lesin, En los humanos, y con la excepcin del examen post-mortem se realiza un examen fsico en hospitales en dos o tres das.Se dice que entender el metabolismo de los toxicos es un arte y la cincia de observacin y tcnicas para ensayar muchas hiptesis y de la integracin innovadora de signos y sntomas en una relacin causal.Los estudios mecanicistas se inician:

Txico + Sustancia Receptiva Estmulo Dao

Exposicin En los estudios mecanicistas, la ruta de exposicin suele ser la misma que en la exposicin humana. La ruta es importante porque puede haber efectos locales en el lugar de la exposicin y adems efectos sistmicos una vez que la sustancia ha sido absorbida en la sangre y distribuida por todo el cuerpoLa farmacocinticaDescribe el marco temporal de la absorcin, distribucin, metabolismo (transformaciones bioqumicas en el organismo) y eliminacin o excrecin de las sustancias qumicas. Estas variables farmacocinticas pueden tener mucha importancia en relacin con los mecanismos de toxicidad, y en algunos casos pueden determinar si se produce o no toxicidad.Posible afectacin severa de distintos niveles y sistemasLa toxicidad puede describirse a diferentes niveles biolgicos. La lesin puede evaluarse en la totalidad de la persona (o animal), en los sistemas orgnicos, en las clulas o en las molculas. Los sistemas orgnicos son los siguientes: inmunitario, respiratorio, cardiovascular, renal, endocrino, digestivo, msculo esqueltico, sanguneo, reproductivo y nervioso central. Son rganos decisivos el hgado, el rin, el pulmn, el cerebro, la piel, los ojos, el corazn, los testculos u ovarios y otros rganos principales. Entre los efectos adversos a nivel celular/bioqumico se encuentran: la interferencia de la funcin protenica normal y de la funcin de los receptores endocrinos, la inhibicin del metabolismo energtico y la inhibicin o induccin de enzimas por xenobiticos (sustancias extraas). Entre los efectos adversos a nivel molecular figuran las alteraciones de la funcin normal de la trascripcin ADN-ARN, de la unin de receptores especficos citoplasmticos y nucleares, y de los genes o productos gnicos. Absorcin y fijacin de los txicos (bioacumulacin y biomagnificacin)Es el ingreso del xenobitico en la sangre, atravesando las distintas barreras biolgicas. Estudia el paso de los XBsa travs de las membranas biolgicas hasta llegar a la circulacin.Condiciones que exige el paso de los XBsa travs de una membrana biolgica: Pequeo radio atmico o molecular. Alto coeficiente de particin lpido/agua de la forma no ionizada. El XB debe estar en la forma no ionizada o molecular.Factores que afectan: Grado de lipofilia Concentracin txico en medio externo Superficie intercambio Volumen total organismo Masa grasa del organismo Penetracin por la piel: propiedades Fisicoqumicas (liposolubilidad, pH, ionizacin molecular, tamao molecular, temperatura, flujo sanguneo,...); Especie animal e integridad tejido epidrmico Penetracin vas respiratorias: presin parcial gases; concentracin txico en pulmones y sangre; capacidad del txico de enlazar con protenas de sangre; solubilidad en lpidos sanguneos Penetracin va oral: actividad enzimas digestivas, interaccin con alimentos ingeridos, actividad bacterias intestinalesEl tracto gastrointestinal la absorcin dependiente del lugar. Depende del tipo de clulas, tiempo de permanencia, pH del estmago o del intestino. El pH de 1-3 esto quiere decir Poca absorcin. Bases dbiles Mucha absorcin: cidos dbiles Ruptura qumica de algunas sust. Presencia de comida.El tracto respiratorio depende de regin nasofarngea, regin traqueo bronquial, regin pulmonar que es la que tiene mayor absorcin. Esto depende del estado de la partcula (solido, gas) y solubilidad. La Absorcin de partculas slidas (Depende del tamao) > 5 m. Se depositan en regin nasofarngea (poca absorcin), 2-5 m. Penetran a la regin traqueobronquial y < 1 m. Penetran en sacos alveolares, se depositan y se absorben. Y en La solubilidad esta los que son solubles al agua (absorcin ms efectiva que GI y cutnea) y los Solubles en lpidos (distribucin a travs de las membranas o depsitos de grasa). La ruta drmica ms impermeable a iones y disoluciones acuosas Epidermis (estrato crneo: capa ms importante; regula la entrada) Dermis Tejido subcutneo. El Estrato crneo. Eficiencia de penetracin inversamente proporcional a espesor: Palma de la mano y pies (400-600 m) Brazos, espalda, piernas, abdomen (8-15 m) Movimiento de txicos por difusin pasiva Estrato crneo (humedad: 7% peso). Hidratacin adicional aumenta 3-5 veces capacidad de penetrar la epidermis de un compuesto polar.La fijacin o retencin del toxico. Los xenobiticos se pueden acumular en algunos tejidos y rganos (afinidad por estructura, solubilidad, transporte activo, etc.) aumentando su concentracin: En punto donde provocan efecto txico (CO afinidad por hemoglobina) y En lugar diferente a donde ejerce su accin txica (Pb se acumula en tejido seo y daa tejidos blandos) como Hgado y Rin: rganos donde ms se concentran xenobiticos debido a presencia de protenas enlazantes, Grasas corporales: compuestos altamente lipoflicos: DDT, PCBs y Tejido seo: Pb, F, Sr.PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIN DE TXICOSREACCIONES DE FASE I. Reacciones oxidacin, reduccin o hidrlisis. Objetivo: Adicionar o desenmascarar algn grupo polar en la estructura qumica. REACCIONES DE FASE II. Reacciones de conjugacin para incrementar la solubilidad en agua de molculas con grupos polares y facilitar excrecinREACCIONES FASE I. SISTEMAS ENZIMTICOS OXIDACIN o Microsomales: Monooxigenasas de funcin mixta (citocromo P450 y monooxigenasas con FAD) y sistemas aminooxidasas No microsomales: Alcohol-deshidrogenasa, aldehdo deshidrogenasa REDUCCIN: Nitrorreductasas, azorreductasas HIDROLTICOS: Esterasas, amidasas.

REACCIONES IMPLICADAS EN LA FASE II DE LA BIOTRANSFORMACIN DE XENOBITICOS Son reacciones de conjugacin, catalizadas por enzimas citoslicas Su objetivo: hacer ms hidrosoluble la molcula xenobitica y facilitar su excrecin Tienen lugar sobre la estructura 1aria y principalmente sobre metabolitos formados en la fase I. El proceso tiene lugar con conjugantes de origen endgeno, mediante enlaces covalentes (poco reversibles). Son reacciones biocinticas. Necesitan e suministrada por activacin de cofactores o del sustrato.

Excrecin de sustancias txicas del organismoProcesos que conducen a eliminacin de la estructura 1aria o de sus metabolitos por la va ms congruente con sus propiedades qumicas Influye en t1/2 del compuesto dentro del organismo y duracin de actividad txica Dificultad en eliminacin: incremento tiempo permanencia y riesgo de daos Tipos: Urinaria, biliar, pulmonar, glndulas mamarias, sudor, saliva.

Excrecin Urinaria Eliminacin molculas hidrosolubles, por: o Filtracin glomerular (Pm < 60.000 D) o Difusin tubular pasiva o Secrecin tubular activa Velocidad filtracin regulada por intensidad de enlace xenobitico-protena plasmtica. Slo filtra disociados. cidos dbiles: eliminacin mejor con orina alcalina Bases dbiles: eliminacin favorecida con orina cida.Excrecin biliar El hgado: Elimina xenobiticos absorbidos en tracto gastrointestinal a travs de la bilis (sustancias Pm > 300D) Depende del animal estudiado (ratas y ratones buenos excretores biliares) Segn [bilis]/[plasma]: [bilis]/[plasma] = 1. Clase A (Hg, Tl, Cs, Co, ...) [bilis]/[plasma] > 1. Clase B (Pb, AS, Mn, ..) [bilis]/[plasma] < 1. Clase C (Zn, Fe, Cr,...) Sustancias polares excretadas por la bilis, vuelven a intestino y se arrastran con heces. Hidrolasas producidas por bacterias intestinales hidrolizan y devuelven carcter lipoflico primario. En ese caso las molculas se reabsorben por la mucosa intestinal: Ciclo enteroheptico.Efectos no cancergenosConcepto de tolerancia. Como ya se present anteriormente, para que el txico llegue en forma activa a su blanco y cause un efecto permanente tiene que vencer una serie de obstculos que le impone el organismo. Existe un nivel de dosis suministrada abajo del cual no se manifiestan los efectos txicos no-cancergenos. Como resultado de esto, existe un rango de valores de exposicin, desde cero hasta un valor finito determinado, en el que el organismo puede tolerar la exposicin sin manifestar ningn dao. El dato importante, en este caso, es el lmite superior del rango de tolerancia para poblaciones sensibles. Dosis de Referencia (DdR) DdR es el ndice de toxicidad que ms se utiliza en la evaluacin de riesgos por exposicin a substancias no-cancergenas. Es el nivel de exposicin diaria que no produce un riesgo apreciable de dao en poblaciones humanas, incluyendo las subpoblaciones sensibles. Derivacin de DdR.- La DdR se calcula en base al NOAEL. El primer paso es obtener el valor de NOAEL de la substancia para la va de exposicin, tipo de efecto y perodo de exposicin para la cual se desea calcular la DdR. Se selecciona el NOAEL como base para calcular la dosis de referencia bajo el supuesto de que si se evita el efecto txico crtico, entonces se previenen todos los efectos txicos. Si no se ha determinado el NOAEL se usa el LOAEL. En algunas ocasiones, en los estudios dosis-respuesta se observan efectos que no son de significancia toxicolgica. Estos datos no se toman en cuenta para determinar el NOAEL. Se pueden calcular varios valores de DdR para una substancia. Se calculan diferentes DdR dependiendo de la va de entrada del txico, perodo de exposicin evaluado y de tipo de efecto agudo observado. Es decir se puede obtener el valor de la dosis de referencia para exposiciones crnicas orales(DdRco), de la dosis de referencia para exposiciones crnicas por inhalacin(DdRci), de la dosis de referencia para exposiciones subcrnicas orales(DdRso), de la Dosis de Referencia para efectos sobre el desarrollo (DdRd), etc. 38 El nivel de incertidumbre puede ser muy alto, y este ndice no se puede tomar como una lnea de demarcacin entre una concentracin txica y una no txica. La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL aplicando en forma consistente una serie de Factores de Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador (FM). Cada uno de los FI representan una rea de incertidumbre inherente a la extrapolacin de los datos disponibles. Las bases para la aplicacin de los FI son las siguientes: Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales y se quiere extrapolar los resultados para determinar los niveles protectores para el hombre. Este factor tiene por objeto tomar en cuenta las diferencias interespecies entre el hombre y los animales de estudio, Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la poblacin general. Tiene por objeto proteger a las subpoblaciones ms sensibles (nios, ancianos) Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrnico y se desea estimar la DdRc Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta considerar la incertidumbre asociada con la estrapolacin de LOAEL a NOAEL El FM se aplica como sigue: Se aplica un FM entre 0 y 10 para reflejar una evaluacin cualitativa profesional de las incertidumbres adicionales en el estudio crtico y en la base de datos que no se hayan mencionado entre los FI precedentes. El valor normal del FM es 1. Para calcular la DdR se divide el NOAEL (o LOAEL) por el producto de todos los FIs y FM. DdR = NOAEL/FIs x FM Donde FIs es el producto de todos los FI, FM es el factor modificador Consideraciones sobre el tiempo de exposicin. Las DdR crnicas (DdRc) se calculan para proteger de las exposiciones continuas durante todo el perodo vital. Como una gua general, este ndice se utiliza para evaluar efectos no- cancergenos por exposiciones por perodos mayores de 7 aos (10% de la expectativa de vida ). 39 Las DdR subcrnicas (DdRs) son tiles para caracterizar efectos no-cancergenos en exposiciones de corta duracin, entre dos semanas y siete aos. Las exposiciones de corta duracin suceden cuando una actividad determinada se lleva acabo por un nmero limitado de aos o cuando la substancia se degrada hasta alcanzar niveles insignificantes en un lapso relativamente corto. Hay muy pocos valores de DdRs homologados como ndices de toxicidad verificados. En el clculo de DdR de desarrollo (DdRd) se obtiene evidencia referente a la potencialidad de una substancia para causar efectos adversos en organismos en desarrollo, como resultado de la exposicin de cualquiera de los padres antes de la concepcin, de la madre durante el perodo de gestacin o del individuo desde el perodo postnatal hasta la maduracin sexual. Los efectos adversos pueden incluir la muerte, anormalidades estructurales, crecimiento alterado y deficiencias funcionales. La evidencia se pondera y se le asigna a la substancia una designacin de peso- de-evidencia. Se establecen tres niveles que indican el grado de confiabilidad en la informacin: evidencia definitiva, evidencia adecuada y evidencia inadecuada. Las categoras de evidencias definitivas y adecuadas se subdividen para indicar si la evidencia demostr que s se producen o que no se producen efectos adversos. Despus de asignar la clasificacin por peso de la evidencia, se selecciona un estudio para la identificacin del NOAEL. El NOAEL se transforma, si es necesario, en dosis equivalente humana y se divide por FI similares a los descritos anteriormente. Las DdR de desarrollo estn basadas en exposiciones de corta duracin, porque an una exposicin nica en perodos crticos (v.g.., durante la gestacin) puede ser suficiente para producir efectos adversos de desarrollo. Consideraciones sobre la va de exposicin. La filosofa detrs del clculo de la DdR es la misma, independientemente de cual sea la va de exposicin, sin embargo, la forma de calcularla es diferente. Si en los estudios experimentales la exposicin fue intermitente, la DdR se calcula ajustando los valores observados de tal manera que reflejen exposiciones continuas. El procedimiento de clculo de las dosis de referencia orales es el descrito anteriormente. Los valores tabulados de las DdRco estn expresados en mg de substancia por Kg de masa corporal por da. Cuando la va de exposicin es el aparato respiratorio, la extrapolacin de datos obtenidos con animales debe de considerar: Las diferencias anatmicas entre el animal de estudio y el hombre. Estas diferencias pueden afectar el patrn de deposicin, salida y redistribucin de los contaminantes. Consecuentemente, las diferentes especies, no recibirn la misma dosis de contaminante en los mismos lugares del aparato respiratorio, aunque hayan estado expuestos a las mismas concentraciones de partculas o gases. Las dosis calculadas en animales se convierten a dosis equivalentes en humanos sobre las bases de consideraciones de fisiologa comparada, v.g., parmetros de ventilacin y superficie de las diferentes regiones pulmonares. Las diferencias en las caractersticas fsicoqumicas de los contaminantes, tales como tamao y forma de las partculas, o si el contaminante es un aerosol o un gas, tambin influyen en los patrones de deposicin, salida y redistribucin. Los valores de DdRci tabulados se expresan en funcin de la concentracin del txico en el aire en mg por metro cbico para una exposicin continua de 24 horas por da. Otros ndices. Adems de las DdR se han calculado y publicado otros ndices de toxicidad que se denominan HA1 y HA10 para exposiciones de corta duracin. Son concentraciones de contaminantes en agua potable, a las cuales no se presentan efectos adversos si la exposicin es de una duracin especificada, un da o 10 das respectivamente. Estos ndices de toxicidad no-cancergena se obtienen dividiendo el NOAEL por los FI y FM adecuados. Se basan en que un nio de 10 Kg. ingiere 1 litro de agua por da y se incluye un margen de seguridad para proteger a los miembros ms sensibles de la poblacin. Los HAs no incluyen ningn riesgo cancergeno an si la substancia es un cancergeno potencial. Efectos cancergenosLa mayora de los estudios experimentales para determinar la capacidad de una substancia para inducir cncer, se hace con animales de laboratorio a concentraciones del cancergeno mucho ms altas de las que se podran presentar en las exposiciones a txicos ambientales. Esto se hace porque, a concentraciones bajas se necesitan lotes experimentales muy grandes en experimentos de larga duracin. Se han hecho experimentos con decenas de miles de roedores con duracin de varios aos. Para obtener datos a ms corto plazo y con un nmero ms reducido de animales se tienen que hacer experimentos en los que la concentracin del txico sea varias rdenes de magnitud mayores que las que el hombre pueden encontrar en el medio ambiente. En los estudios de carcinognesis experimental se utilizan dosis similares a la mxima dosis tolerable, que es la dosis que el animal de laboratorio puede tolerar sin que presente sntomas de intoxicacin que induzcan estados de enfermedad diferentes al cncer. Concepto de no-tolerancia. La carcinognesis es un fenmeno para el cual no se considera apropiado el concepto de tolerancia. Se supone que un nmero reducido de eventos a nivel molecular puede producir cambios en una clula que pueden conducir a una proliferacin descontrolada y eventualmente a un estado clnico de enfermedad. Por lo tanto, no existe un nivel de exposicin en el que un cancergeno no presente una probabilidad, no importa que tan pequea, de originar un cncer. Esto quiere decir que no hay dosis que se considere libre de riesgo. Lo anterior, se aplica a los cnceres formados por el mecanismo de genotoxicidad. Los cnceres inducidos por mecanismos diferentes al anterior, como podra ser la elevacin de la incidencia de cncer debido a que el txico acelera la reproduccin celular sin afectar la integridad del ADN, presentan un comportamiento similar al de los txicos no cancergenos y el ndice de toxicidad ms adecuado en este caso es la dosis de referencia DdR. Peso de la evidencia. Esto quiere decir que se evala por medio de la informacin para verificar si dicho compuesto es cancergeno o no para los humanos se caracteriza en forma separada, la proveniente de estudios humanos y animales, como suficiente, limitada, inadecuada, inexistente o evidencia de no efecto. En base a esta informacin la substancia se asigna a uno de los grupos que aparecen en la Tabla que sigue:

La clasificacin de peso de la evidencia que se presenta en esta tabla, se basa fundamentalmente en la demostracin experimental de que la substancia produce tumores. En la actualidad se ha propuesto una alternativa diferente para clasificar los cancergenos en funcin de la informacin experimental disponible. En esta clasificacin las substancias se agrupan en tres grandes categoras: 1.-Cancergeno Comprobado/Probable. 2.-No se ha probado que sea cancergeno 3.- No es probable que sea cancergeno. Se propone que se le de peso a los resultados obtenidos en estudios de genotoxicidad in vitro y que no se dependa exclusivamente de los resultados de estudios de tumorognesis. Despus de asignar la substancia a cualquiera de los 3 grupos, se hace una descripcin resumida de la base experimental para clasificar la substancia en esa categora.

Conclusin En este texto se logra apreciar los efectos que pueden ocasionar los txicos a nuestro sistema nervioso, de igual manera se trata de comprended la complejidad de dichos estudios toxicolgicos desde las tcnica del metabolismo de los txicos hasta lograr la deteccin y la intervencin de la farmacocintica. Los txicos que los absorbemos por medio de la penetracin por vas orales, por vas respiratorias y por la va oral. Estamos en pocas donde tanta contaminacin y productos tecnolgicos etc. Nos estn daando por ejemplo los efectos cancergenos y los no cancergenos es decir en este trabajo se leer un poco sobre cmo se llega a una determinacin ya sea que sea cancergena o no.