UNIDAD ACADÉMICA DE CIENCIAS QUÍMICAS Y DE LASALUD

CARRERA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA

MACHALA2017

BENAVIDES LOJA CARLA JANETHBIOQUÍMICA FARMACÉUTICA

DISEÑO DE UNA SUSPENSIÓN ORAL PARA RECONSTITUIRSE DE USOPEDIÁTRICO DE AMOXICILINA 125 MG/ 5 ML

UNIDAD ACADÉMICA DE CIENCIAS QUÍMICAS Y DE LASALUD

CARRERA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA

MACHALA2017

BENAVIDES LOJA CARLA JANETHBIOQUÍMICA FARMACÉUTICA

DISEÑO DE UNA SUSPENSIÓN ORAL PARA RECONSTITUIRSEDE USO PEDIÁTRICO DE AMOXICILINA 125 MG/ 5 ML

UNIDAD ACADÉMICA DE CIENCIAS QUÍMICAS Y DE LASALUD

CARRERA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA

MACHALA22 de agosto de 2017

BENAVIDES LOJA CARLA JANETHBIOQUÍMICA FARMACÉUTICA

DISEÑO DE UNA SUSPENSIÓN ORAL PARA RECONSTITUIRSE DE USOPEDIÁTRICO DE AMOXICILINA 125 MG/ 5 ML

MACHALA, 22 DE AGOSTO DE 2017

GARCIA MIR VIVIANA

EXAMEN COMPLEXIVO

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3

U R K N DU

RESUMEN

DISEÑO DE UNA SUSPENSIÓN ORAL PARA RECONSTITUIRSE DE USO

PEDIÁTRICO DE AMOXICILINA 125 mg/ 5ml

Autora

Carla Janeth Benavides Loja Debido a la inestabilidad fisicoquímica que presentan ciertos principios activos en formulaciones acuosas, principalmente antibióticos es necesario desarrollarlos en polvos para su posterior reconstitución, además de poder enmascarar o minimizar el sabor amargo de los principios activos, ya que los componentes de una solución oral pueden ser muy variados, entre ellos los correctores de sabor y olor. El presente trabajo de investigación está orientado a la formulación y diseño de suspensiones orales tomando como principio activo la Amoxicilina para su uso en pacientes pediátricos, con una dosis en niños 40 mg/Kg/día divididos en 2 tomas. La amoxicilina es un medicamento de primera opción por su escasa toxicidad y amplio

margen terapéutico para el tratamiento de infecciones sistémicas o localizadas, producidas por bacterias Gram+ y Gram- sensibles, y realizando el cumplimiento de los parámetros establecidos en la metodología para garantizar la efectividad terapéutica de la suspensión oral una vez reconstituida para su debido uso. Palabras claves: amoxicilina, suspensión oral, uso pediátrico, principio activo, margen terapéutico.

SUMMARY

ORAL SUSPENSION DESIGN TO RECONSTITUTE FOR PEDIATRIC USE OF AMOXICILLIN 125 mg / 5ml

Author

Carla Janeth Benavides Loja

Due to the physicochemical instability that certain active ingredients present in aqueous formulations, mainly antibiotics, it is necessary to develop them in powders for later reconstitution, besides being able to mask or minimize the bitter taste of the active ingredients, since the components of an oral solution can be very Varied among them the taste and odor correctors. The present research work is oriented to the formulation and design of an oral suspension taking as an active ingredient Amoxicillin for use in pediatric patients, with a dose in children 40 mg / kg / day divided into two doses. Amoxicillin is a drug of first choice because of its low toxicity and wide therapeutic range for the treatment of systemic or localized infections produced by Gram + and Gram-sensitive bacteria and fulfilling the parameters established in the literature to guarantee the therapeutic effectiveness of The oral suspension once reconstituted for proper use. Key words: amoxicillin, oral suspension, pediatric use, active principle, therapeutic margin.

CONTENIDO 1 INTRODUCCIÓN..................................................................................................................5 2 DESARROLLO......................................................................................................................6 2.1 SUSPENSIONES ORALES................................................................................................6 2.1.1 Definición......................................................................................................................... 6 2.1.2 Componentes y presentación de las suspensiones orales .................................................6 2.1.3 Preparación de medicamentos por vía oral........................................................................7 2.2 POLVOS FARMACÉUTICOS............................................................................................7 2.2.1 Control de calidad: ensayos de polvos............................................................................. 8 2.2.1.1 Ensayos organolépticos.-............................................................................................... 8 2.2.1.2 Ensayo fisicoquímico.-...................................................................................................8 2.2.1.3 Ensayos químicos.-........................................................................................................ 8 2.2.1.4 Ensayos tecnológicos.-.................................................................................................. 8 2.2.2 Estabilidad como polvo.................................................................................................... 8 2.3AMOXICILINA....................................................................................................................9 2.3.1 Generalidades....................................................................................................................9 2.3.2 AMOXICILINA (ARDINE) PARA USO PEDIÁTRICO 125 MG/5 ML POLVO PARA SUSPENSIÓN ORAL AMOXICILINA......................................................................10 2.4 METODOLOGÍA .............................................................................................................10

2.4.1 Tipos de Investigación. .................................................................................................. 10 2.4.2 Técnica de Recolección de Información. ...................................................................... 10 2.4.2.1 Fuente de información primaria.................................................................................. 10 2.4.2.2 Fuente de información secundaria............................................................................... 10 2.4.3 Materiales y Métodos......................................................................................................11 2.4.4 Equipos Utilizados ........................................................................................................ 11 2.4.5 Ensayo de la amoxicilina……….....................................................................................11 2.4.6 Valoración de la amoxicilina…………………………………………………………...11 2.4.7 DISEÑO DE FORMULACIONES.................................................................................12 2.4.7.1 MÉTODO DE ELABORACIÓN................................................................................ 13 2.4.7.1.1 Propiedades físico químicas del granulado ............................................................. 14 2.4.7.1.2 Análisis granulométrico del granulado..................................................................... 14 2.4.7.1.3 Velocidad de flujo .................................................................................................... 14 2.5 EVALUACIÓN DE LA CALIDAD Y ESTABILIDAD TECNOLÓGICA DE LAS SUSPENSIONES.....................................................................................................................14 2.5.1 Índice de sedimentación ................................................................................................ 15 2.5.2 Reologia .........................................................................................................................15 3 CONCLUSIONES:...............................................................................................................16 4BIBLIOGRAFIA....................................................................................................................17

1 INTRODUCCIÓN En la actualidad gracias a los grandes avances en la tecnología y ciencias médicas el empleo de medicamentos se realiza con bases científicas acerca de por qué se produce la enfermedad y el adecuado tratamiento, disponiendo así de una gran variedad de medicamentos tanto en el principio activo como en las diferentes formas farmacéuticas disponibles en el mercado (1). Debido a las dificultades que se presentan al administrar ciertos medicamentos como tabletas, cápsulas, etc., a las poblaciones infantiles y a adultos mayores es preciso recurrir a las preparaciones líquidas para realizar un correcto tratamiento médico para contribuir en la mejoría de la salud del paciente. Por ende las preparaciones líquidas son formas versátiles ya que permiten formular sistemas de velocidad de disolución controlada (suspensiones o emulsiones) y también realizar un ajuste posológico sencillo en función del peso de cada paciente, lo que es indispensable en pediatría (2). Siendo de nuestro interés una suspensión de “amoxicilina”, que es un antibiótico análogo de la penicilina. Entre los efectos adversos más frecuentes incluyen diarrea, náuseas, etc (3) en donde se plantea el siguiente problema ¿Una vez reconstituida la suspensión, el sedimento que se forma durante el almacenamiento se puede resuspender fácilmente mediante una simple agitación manual?. Objetivo general:

- Diseñar una suspensión oral para reconstituirse de la Amoxicilina para uso pediátrico de 125 mg / 5ml

5 2 DESARROLLO 2.1 SUSPENSIONES ORALES 2.1.1 Definición Las suspensiones son mezclas heterogéneas formadas por un sólido en polvo (soluto) o pequeñas partículas no solubles (fase dispersa o interna) que se dispersan en un medio líquido (fase dispersante o externa) y presenta las siguientes características (4): contienen partículas de fármaco finamente divididas y distribuidas de manera uniforme en un vehículo en donde el fármaco es insoluble o presenta un grado de solubilidad mínimo (5). Las partículas de la suspensión tienden a depositarse en el fondo, por lo que es muy importante agitar con fuerza el envase antes de administrar este tipo de medicamento (6), y de esta manera pueda garantizar que el fármaco se disperse homogéneamente en el líquido. Las suspensiones de antibióticos con frecuencia requieren refrigeración y pueden tener una validez muy breve, tras la cual deben desecharse (7). El sabor de los antibióticos, han sido ampliamente citados como una razón común para la falta de apego y la deserción del tratamiento en forma anticipada como por ejemplo: azitromicina (sabor a cereza), cefprozil (goma de mascar con sabor), cefixima (sabor a fresa) y amoxicilina- ácido clavulánico (sabor a plátano) (8). 2.1.2 Componentes y presentación de las suspensiones orales Las suspensiones orales se presentan listas para su uso, o para ser preparadas de forma extemporánea en el momento de su administración. Para conseguir que las suspensiones orales tengan estabilidad galénica es necesario asegurar su estabilidad: química, física y microbiológica (5). En pediatría es habitual prescribir esta preparación de medicamentos por vía oral, por la facilidad de su administración (9).

Se denomina suspensiones extemporáneas aquellas suspensiones que se presentan listas para su administración, mientras que suspensión reconstituida se la realiza mezclando el producto sólido y el vehículo, y agitado hasta conseguir una suspensión homogénea (5).

6 Los componentes de una suspensión oral pueden ser muy variables como son : vehículo, tensioactivos, viscosizantes, conservantes antimicrobianos, antioxidantes y correctores de aroma y sabor (2). 2.1.3 Preparación de las suspensiones La formulación de una suspensión farmacéutica requiere el conocimiento de las propiedades fisicoquímicas tanto de la fase dispersa como del medio de dispersión. El material utilizado para prepararlas debe ser cuidadosamente seleccionado, teniendo en cuenta la vía de administración, el destino de la aplicación y los posibles efectos adversos(10). En el mercado farmacéutico existen principios activos que presentan inestabilidad fisicoquímica en formulaciones acuosas, por lo que es necesario desarrollarlos en polvos o granulados, los que luego de agregarles el agua se convierten en suspensiones o soluciones extemporáneas. Se trata de diversos fármacos entre los que se encuentran, principalmente antibióticos como: la cefalexina, la amoxicilina, la penicilina, la amoxicilina-clavulánico 2-6 y la claritromicina entre otros (9). 2.2 POLVOS FARMACÉUTICOS Los polvos farmacéuticos son preparaciones constituidas por partículas sólidas, libres, secas y más o menos finas, contienen uno o más principios activos, con adición o no de excipientes y, si es necesario, colorantes autorizados y aromatizantes (11). Los fármacos cuando son elaborados en forma de tableta o cápsulas , se pueden administrar en forma de polvo. Así, estos pueden resultar más aceptables para los niños y para los adultos mayores ya que ellos tienen dificultad para deglutir tabletas o cápsulas. Se administran generalmente disueltos o suspendidos con agua u otros líquidos apropiados. En algunos casos, pueden también ingerirse directamente (11). Los productos reconstituidos tienen una estabilidad limitada, en donde se deberá especificar una fecha de vencimiento a partir de su reconstitución siendo en la mayoría de los casos de 7-10 días y pueden requerir conservación en refrigeración.

7 2.2.1 Control de calidad: ensayos de polvos Entre ellos tenemos: 2.2.1.1 Ensayos Organolépticos.- Son ensayos rutinarios encaminados a reflejar la identidad y purezas de los polvos. En donde se observa las siguientes características : olor, color, sabor son las más estudiadas (12). 2.2.1.2 Ensayo Fisicoquímico.- Se desarrolla según la farmacopea americana con algunas adaptaciones: para polvo dureza peso, y desintegración de polvos. También analiza el punto de fusión, la solubilidad, la forma cristalina (determinable por rayos x, infrarrojo o resonancia magnética nuclear y otros métodos) (13). 2.2.1.3 Ensayos Químicos.- Informa la cantidad de principio activo que tiene un polvo o de qué principio se trata (estudio cuantitativo y cualitativo respectivamente) (12). 2.2.1.4 Ensayos Tecnológicos.- Se pueden clasificar en tres grandes grupos: a.- Ensayos Reológicos que a su vez se subclasifica en: ensayo de volumen, ensayo de densidad aparente y ensayo de capacidad de flujo, b.- Ensayos Granulométricos c.- Otros ensayos (12). 2.2.2 Estabilidad como polvo La estabilidad del producto es la capacidad de mantener la forma galénica, dentro de los límites especificados, pH, durante todo el período de almacenamiento y uso, de las propiedades y características que poseía en el momento de su fabricación (5), (14). Los estudios de estabilidad son para establecer la vida útil del producto en condiciones normales de comercialización (15) y corresponde al tiempo durante el que no se produce la pérdida de más del 10% del contenido inicial del fármaco.

8 2.3 AMOXICILINA 2.3.1 Generalidades La amoxicilina es un parahidroxiderivado de la penicilina y tiene la ventaja sobre ésta de tener mejor absorción a nivel del tracto digestivo y mayor actividad por vía oral (16). Tiene biodisponibilidad del 80%, es estable en medio ácido y alcanza el doble de concentración plasmática que la ampicilina cuando es administrada por vía oral (17). La fórmula de la amoxicilina se muestra en la figura 1, con su respectiva nomenclatura.

Figura 1. Formula y Nomenclatura de la Amoxicilina (2S, 5R, 6R)-6[(R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil) Acetamido]-3,3-dimetil-7-0x0-4-tio-1-azabiciclo [3.2.0] heptano-2-ácido <carboxílico (18) Existen ya preparaciones de amoxicilina como por ejemplo: Amoxicilina (Ardine) que se administra 5ml de suspensión oral de amoxicilina trihidratada equivalente a 125 mg de amoxicilina (25mg por ml).

9 2.3.2 AMOXICILINA PARA USO PEDIÁTRICO 125 mg/5 ml POLVO PARA SUSPENSIÓN ORAL AMOXICILINA La amoxicilina es un antibiótico derivado de la penicilina y es ampliamente utilizado para tratar una gran cantidad de infecciones causadas por bacterias (19). El nombre comercial es Amoxicilina , tiene “Especialidad Farmacéutica Genérica” (EFG), es muy efectivo contra Estafilococos y Gram+. Con una dosis en niños: 40 mg/Kg/día divididos en 2 tomas. Son estables en contacto con ácido gástrico. La Amoxicilina esta contraindicada cuando existe alergia a penicilinas, mononucleosis infecciosa, leucemia y sarcoma, así como en madres lactantes. La actividad bactericida de las penicilinas es antagonizada por los antibióticos bacteriostáticos, como las tetraciclinas, cloranfenicol y los macrólidos; sin embargo, estas interacciones no suelen ser clínicamente significativas si se respetan las dosis terapéuticas de cada agente,y se administran con varias horas de intervalo. Se presentan en polvo para preparar suspensión oral en 125 mg/5 ml (20).

2.4 METODOLOGÍA 2.4.1 Tipos de Investigación. Con el fin de cumplir el objetivo de este planteamiento de reactivo, se llevó a cabo una investigación inicial de Amoxicilina. 2.4.2 Técnica de Recolección de Información. 2.4.2.1 Fuente de Información Primaria La fuente de información primaria de este plan de reactivo fueron los datos obtenidos a través de pruebas de laboratorio. 2.4.2.2 Fuente de Información Secundaria La documentación de amoxicilina se la realizó con la recolección bibliográfica a partir de libros, textos y revistas científicas avaladas por los distintos organismos de control tanto

nacionales dependiendo de cada país de origen, como internacionales, que permiten ser fuentes fidedignas de conocimiento científico.

10 2.4.3 Materiales y Métodos Se utilizó materia prima como principio activo (trihidratado) y sustancias auxiliares (21). 2.4.4 Equipos Utilizados Los equipos que se utilizaron para la elaboración fueron: balanza analítica, agitador mecánico, vaso de precipitados, sistema de producción de calor. 2.4.5 Ensayos de la amoxicilina La Amoxicilina contiene no menos de 900 ug y no más de 1050 ug de fórmula C16H19N3O3S por mg, calculado en la base anhidra. Entre los ensayos tenemos: Diluyente: 6,8 g / L de fosfato de potasio monobásico en agua y ajustar con una disolución al 45% de hidróxido de potasio a un pH de 5.0 +/- 0.1. Una fase móvil: Acetonitrilo y diluyente con una disolución estándar: 1.2mg/ml de USP Amoxicilina RS en diluyente (Nota: Utilizar esta solución dentro de 6h.). Disolución muestra: 1.2 mg/ml de Amoxicilina en diluyente (Nota: Utilizar esta solución dentro de 6h.) (22). 2.4.6 Valoración de la amoxicilina Preparación del Ensayo: Diluir un volumen amoxicilina medida con precisión para suspensión oral, constituida según se indica en el etiquetado, recién mezclada y libre de burbujas de aire, cuantificada y paso en diluyente para obtener una disolución que contiene aproximadamente 1 mg de amoxicilina anhidra por ml (22).

11 2.4.7 DISEÑO DE FORMULACIONES Con todos los datos obtenidos se elaboraron cinco diseños de formulaciones tomando como principio activo la Amoxicilina que se muestra en la tabla 1:

Tabla 1. Diseño de las Formulaciones

Amoxicilina cada 100 ml suspension 125 mg/5 ml contiene 2.5 g de amoxicilina.

COMPONENTES 1 2 3 4 5

Amoxicilina 2500 mg 2500 mg 2500 mg 2500 mg 2500 mg

Carboximetilcelulosa 40 mg 36 mg 39 mg 32 mg 36 mg

Anhídrido silícico coloidal (Aerosil)

150 mg 149 mg 145 mg 150 mg 149 mg

Cloruro de sodio 90 mg 91 mg 90 mg 91 mg 89 mg

Ciclamato de sodio

Benzoato de sodio

Amarillo ocaso

Esencia frutal

Sacarosa

350 mg

80 mg

3 mg

200 mg

25000 mg

349 mg

79 mg

5 mg

204 mg

25000 mg

345 mg

76 mg

3 mg

205 mg

25010 mg

344 mg

85 mg

5 mg

202 mg

25004 mg

348 mg

87 mg

3 mg

200 mg

25001 mg

Para preparar 100 ml de suspensión usamos un peso de polvo 28413 mg equivalente a 28.413 g. En esta formulación para preparar 45 ml de suspensión usamos un peso de polvo de 12.79 g.

12 Entre los excipientes tenemos:

- Carboximetilcelulosa es un agente suspensor que tiene como objetivo evitar la aglomeración de las partículas insolubles y aumentar la viscosidad del medio, evitándose de este modo la rápida sedimentación.

- El anhídrido silícico coloidal (Aerosil), es un excipiente muy empleado en la

formulación de polvos debido a su propiedad lubricante.

- El cloruro de sodio, floculante proporciona el máximo volumen de sedimento posible.

- El ciclamato de sodio es un edulcorante sustancia sintética desarrollada para su utilización en medicamentos.

- La sacarosa actúa como un saborizante que sirve para facilitar la administracion del

farmaco en minimas cantidades.

- Amarillo ocaso es un colorante que sirve para aumentar la aceptación del jarabe en función del saborizante utilizado.

- Esencia frutal es el olor que tiene la suspensión cuando es preparada.

- El benzoato de sodio utilizado por sus propiedades antibacterianas y antifúngicas

como, conservante en formulaciones farmacéuticas. 2.4.7.1 MÉTODO DE ELABORACIÓN Para realizar el método de elaboración se diseñaron varios ensayos que contienen el principio activo y sustancias auxiliares de uso común en la industria farmacéutica para la elaboración de sólidos orales como son: pesada de las materias primas, estas se las realiza en cabinas de pesadas bajo flujo laminar. - Granulados/ mezcla para ello se dispone de mezcladores amasadores, y lechos fluidos de alta tecnología (23).

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2.4.7.1.1 Propiedades físico químicas del granulado Las propiedades físico-químicas que condiciona la elección de una sustancia para su empleo como aglutinante, lo habitual es trabajar con sustancias de punto de fusión en torno a 50-80oC, porque el empleo de aglutinantes con punto de fusión más bajo puede ocasionar problemas y el agente aglutinante fundirá, si se trabajaría con temperaturas de fusión mayores implican someter la mezcla a una mayor temperatura, lo que contribuiría a posibles problemas de inestabilidad. especialmente con sustancias termolábiles (24). 2.4.7.1.2 Análisis granulométrico del granulado El análisis granulométrico sirve para separar las partículas constitutivas del agregado según

tamaños, de tal manera que se pueda conocer el peso total, para lo cual se utiliza mallas de diferentes aberturas (25). 2.4.7.1.3 Velocidad de flujo En esta prueba se evalúa la fluidez de los granulados, a través de un embudo y se calcula la velocidad de flujo. Si la velocidad es muy alta, esto permitirá la compresión en máquinas de alta velocidad, y si es muy baja, su utilización derivaría en una alta variación de masa de los comprimidos obtenidos, además que debe ser regular esta velocidad, por lo tanto una velocidad de flujo puede hablarnos de un exceso de lubricantes o polvos finos (26). 2.5 EVALUACIÓN DE LA CALIDAD Y ESTABILIDAD TECNOLÓGICA DE LAS SUSPENSIONES. Los parámetros que nos definen la calidad y estabilidad tecnológica son: pH, índice de sedimentación y reología. La amoxicilina 125mg/5ml polvo para suspensión oral se acondiciona en frascos de vidrio tipo II color topacio con un volumen nominal de 118 ml ( para una presentación de 45 ml) cerrados con cierres de cápsula de aluminio tipo “Pilfer proof”. Estos frascos se acondicionan en estuches de cartón con una cucharilla dosificadora doble. El periodo de validez del polvo seco de amoxicilina tiene una vida de 3 años, y suspensión reconstituida 7 días en nevera.

14 2.5.1 Índice de sedimentación La sedimentación es una consecuencia de la acción de la gravedad sobre la fase dispersa y la diferencia de densidad entre las dos fases que constituyen el sistema y para poder controlarla se deben conocer los factores físicos que afectan a la velocidad de sedimentación de las partículas en condiciones ideales y no ideales (10). 2.5.2 Reologia Se definen en función de la fuerza aplicada y su efecto resultante en el sistema: deformación o flujo (10).

15 3 CONCLUSIONES: A. Con referente a las formulaciones he elegido la primera formulación ya que este contiene el valor próximo a los máximos valores permitidos según la USP. B. Las características físico-químicas y farmacotécnicas del antibiótico son los factores relevantes del medicamento, basándonos en la bibliografía revisada principalmente en libros y revistas científica nos indica que no se presenta ningún inconveniente en la suspensión reconstituida y que el sedimento que se forma durante el almacenamiento se resuspende fácilmente mediante agitación manual. C. En el correcto tratamiento de infecciones bacterianas en pacientes pediátricos y personas adultas mayores se hace indispensable el uso de las suspensiones orales, como es el caso de Amoxicilina unos de los antibióticos de primera elección y por ende uno de los más usados.

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