UNIDAD I BIOQ. CLIN II-016 · APUNTES DIGITALES Blog: ... proteínas, lípidos, minerales, hormonas...

BIOQUIMICA CLINICA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE CHIAPAS FAC. DE C. QUIMICAS. CAMPUS IV

Dra. en C. CONSUELO CHANG RUEDA 1

APUNTES DIGITALES Blog: https:consuelochangrueda.com

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Enero -Diciembre 2016

MATERIA DE BIOQUIMICA CLINICA II

MAESTRO TITULAR:

MC. CONSUELO CHANG RUEDA

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UNIDAD I.- HIGADO Y VIAS BILIARES Objetivos Específicos: • Describirá las diferentes funciones hepáticas, así como las pruebas de

funcionamiento hepático para valorarla.

• Describirá la fisiología de degradación de los pigmentos biliares.

• Explicará la significancia de la reacción directa e indirecta de va den Berg.

• Detectará las condiciones que nos conducirán a una hiperbilirrubinemia

conjugada y no conjugada, respectivamente.

• Mediante las pruebas de laboratorio y la aplicación de casos clínicos será

capaz de interpretar la existencia de daño hepático.

1.1 Fisiología y funciones del hígado.

1.2 Funcionamiento hepático.

A..- Fisiología de los pigmentos biliares.

1.2.1 Formación de Bilirrubinas.

1.2.2 Transporte y conjugación de Bilirrubinas.

1.2.3 Excreción.

1.3 Ictericias: Clasificación

1.3.1 Formación excesiva de Bilirrubinas.

1.3.2 Defecto de Captación de la bilirrubina

Indirecta

1.3.3 Defecto de Conjugación.

1.3.4 Defecto de excreción.

1.4 Pruebas de Laboratorio para el diagnóstico de Ictericias



UNIDAD I.- HIGADO Y VIAS BILIARES 1.1 Fisiología y funciones del hígado.

La unidad funcional básica del hígado es el lobulillo hepático, estructura cilíndrica de unos cuantos milimetros de longitud y 0.8 a 2 mm. de diámetro. El hígado humano contiene aproximadamente 50,000 a 100,000 lobulillos. El lobulillo hepático está dispuesto alrededor de una vena central que se vacia en las venas suprahepáticas y por ellas a la vena cava. El lobulillo está compuesto principalmente de varias placas celulares hepáticas (dos de las cuales podemos ver en la figura 1) que se extienden en dirección centrífuga desde la vena central a modo de rayos de una rueda. Cada una de las placas hepáticas suele tener espesor de dos células; entre las células vecinas hay pequeños canalículos biliares que se vacían en conductos biliares terminales situados en los tabiques entre lobulillos hepáticos vecinos. En los tabiques también hay pequeñas vénulas portales que reciben su sangre de las venas portas. Desde estas vénulas la sangre pasa a los sinusoides hepáticos ramificados y aplanados situdos entre las laminas hepáticas y de allí a la vena central. Así pues todas las células hepáticas quedan expuestas en uno de sus lados al flujo de sangre portal. Además de las vénulas portales, en los tabiques interlobulillares también hay arteriolas hepáticas. Estas arteriolas proporcionan sangre arterial a los tabiques; muchas arteriolas pequeñas también se abren directamente en los sinusoides hepáticos, casi siempre vaciándose en ellos al tercio aproximadamente de distancia de los tabiques interlobulillares, como se observa en la figura 1 Los sinusoides venosos están revestidos de dos tipos de células: 1.- CELULAS ENDOTELIALES TIPICAS 2.- CELULAS DE KUPFFER, voluminosas células reticuloendoteliales, capaces de fagocitar bacterias y otras materias extrañas presentes en la sangre. El revestimiento endotelial de los sinusoides venosos tiene poros extraordinariamente amplios, algunos de casi una micra de diámetro. Por debajo de esta capa, entre las células endoteliales y las células hepáticas, se encuentra un estrecho espacio llamado espacio de DISSE. Como existen grandes poros en el endotelio, la substancia del plasma que llegan fácilmente a los espacios de Disse. Incluso gran parte de las proteínas plasmáticas difunden fácilmente a estos espacios.



En los tabiques interlobulillares se encuentran también muchos linfáticos terminales. Los espacios de Disse están unidos directamente con estos linfáticos, de modo que el exceso de líquido en dichos espacios se evacua por los linfáticos.

FIGURA 1. Estructura básica del lobulillo hepático que muestra las placas celulares hepáticas, los vasos sanguíneos, los conductos biliares y el sistema de circulación linfática formado por los espacios de DISSE y los espacios interlobulillares.



FUNCIONES DEL HIGADO El hígado es el más importante órgano de biosíntesis, catabolismo y destoxificación en todo el cuerpo. todas las substancias absorbidas de los alimentos (salvo las que pasan por la linfa al conducto toráxico) atraviesan el hígado, donde en general son modificadas o utilizadas para sintetizar moléculas esenciales; que luego se distribuyen por la sangre a los tejidos que las necesitan. El resto de las substancias de los alimentos pueden ser almacenadas por el higado, o en tejidos periféricos. La sangre arterial lleva al hígado muchas substancias biológicas y productos de desecho de otros tejidos; algunas; por ejemplo el ácido láctico se aprovecha para volver a fabricar moléculas utiles; otras se inactivan (es el caso de las hormonas), destoxifican, eliminan o preparan para su eliminación renal. Las reacciones que tienen lugar en el hígado son tan numerosas y abarcan tantos sistemas, muchas veces interrelacionados, que tentativamente pueden clasificarse en cinco grupos principales: 1.- FUNCIONES CIRCULATORIAS Y DE ALMACENAMIENTO: Transporte de la sangre porta a la circulación general; almacenamiento de sangre (regulación del volumen sanguíneo); actividad de su sistema reticuloendotelial (células de Kupffer) en los mecanismos inmunitarios. 2.- FUNCIONES EXCRETORAS Y SECRETORAS: Formación de ácidos biliares y su secreción como sales biliares. Entre las funciones especilizadas del hepatocito se encuentra la formación de bilis y excreción de la misma en el intestino donde facilitan la digestión de las grasas por diversos mecanismos, incluyendo emulsión; secreción con la bilis de productos provenientes de la actividad de las células hepáticas, por ejemplo: conjugados de la bilirrubina, colesterol, ácido cólico bajo la forma de sales biliares; excreción de substancias retiradas de la circulación por la actividad hepática, por ejemplo, metales pesados, colorantes como la bromosulfaleína. 3.- FUNCIONES METABOLICAS Y PROCESOS SINTETICOS: Metabolismo de carbohidratos, proteínas, lípidos, minerales, hormonas y vitaminas. Con excepción de los túbulos renales, el hígado es el único lugar en donde se desaminan los aminoácidos y se transforma el amoniaco en urea, que es excretada por la orina; la necrosis hepática aguda y las faces terminales de la insuficiencia hepática se acompaña a menudo de aumento del amonio y de los aminoácidos en sangre, y de desaminación de urea; en la atrofia amarilla del hígado, la concentración de tirosina puede elevarse tanto que aparecen en la orina cristales de este aminoácido.



La transformación de algunos aminoácidos en glucosa (gluconeogénesis) es función del hígado, como también lo son la glucogenésis (transformación de glucosa en glucógeno) y la glucogenólisis (liberación de glucosa por degradación de glucogeno). Los metabolismos de proteínas, carbohidratos y grasas estan íntimamente relacionados en el hígado merced a las funciones hepáticas. El colesterol, cuerpo de naturaleza lipoidea, es sintetizado y esterificado en el hígado; este órgano también lo degrada a ácidos biliares para su excresión. Las proteínas del plasma, como albúmina, fibrinógeno y la mayoría de las globulinas, con excepción de globulina gamma, son sintetizadas por el hígado. La desaminación y transaminación de aminoácidos, sisntesis de protombina y de la inmensa mayoría de las proteínas plasmáticas, dependen de la función hepática normal, de tal manera que la producción de la enorme variedad de enzimas en el hígado, involucradas en estos procesos es fundamental para la conservación de la vida. El metabolismo hepático de las proteínas, que consta de reacciones tanto catabólicas como anabólicas regula cualitativa y cuantitativamente el acervo de ácidos aminados del organismo. 4.- FUNCIONES PROTECTORAS Y DE DESTOXIFICACION: Actividad de las células de Kupffer para remover cuerpos extraños de la sangre (fagocitosis); destoxificación por conjugación, metilación oxidación y reducción de sustancias tóxicas (tanto endo como exógenas) en compuestos inocuos que pueden ser excretados por la bilis o la orina, por ejemplo destoxificación de drogas, substancias extrañas y naturales potencialmente tóxicas. 5.- FUNCIONES HEMATOLOGICAS (HEMATOPOYESIS Y COAGULACION): Normalmente durante parte de la vida embrionaria y en algunos estados patológicos en el adulto, se forma sangre en el hígado. Además, el hígado es el principal órgano de la hemostacia bioquímica; gran número de factores de la coagulación son sintetizados en el hígado, tales como fibrinógeno, protombina, factores V, VII, IX y X. Se requiere vitamina K para que el hígado pueda sintetizar varios de estos factores, indispensables en la coagulación sanguínea. El hígado también intervine en la eliminación de estos compuestos, pues las células de Kupffer son uno de los lugares donde se destruyen. El hígado se encarga así de mantener niveles circulantes óptimos de dichos precursores proteínicos de la coagulación sanguínea.



1.2 Funcionamiento hepático.

A..- Fisiología de los pigmentos biliares. El conocimiento del metabolismo normal de los pigmentos biliares es indispensable para la comprensión del problema de la ICTERICIA que comprende varias etapas como son: La formación de bilirrubinas, transporte desde el plasma hasta las células hepáticas, conjugación, transporte desde las células hepáticas hasta los canículas biliares y excreción de los pigmentos.

1.2.1 Formación de Bilirrubinas. La vida media de los eritrocitos es de 80 a 120 días con un promedio de 90, al termino de este periodo los glóbulos rojos son destruidos en el Sistema Retículo Endotelial (SRE) de médula ósea, bazo, hígado (células de Kupffer) y algunos ganglios linfáticos. La Hb liberada se desdobla y cada uno de sus componentes sufre un destino diferente. La globina pasa a formar parte de el fondo común de los aminoácidos, el Fe vuelve a ser utilizado por la médula y la fracción heme se separa experimentando diferentes degradaciones hasta un pigmento relativamente insoluble en agua: LA BILIRRUBINA. En esta fase la bilirrubina se llama "LIBRE" o "INDIRECTA" o no conjugada. El 80% de la bilirrubina que se excreta proviene de la hemoglobina de Glóbulos Rojos Viejos. El 20% restante se excreta de fuentes diversas como Glóbulos Rojos jóvenes o inmaduros. La mioglobina, citocromos, peroxidasas y catalasas. Previa pérdida de globina y hierro, la hemoglóbina origina hematina y protoporfirina IX que al ser oxidada abre el ciclo originando primero la biliverdina y luego la bilirrubina.

1.2.2 Transporte y conjugación de Bilirrubinas. Desde el foco de producción (SRE), la bilirrubina es transportada en el plasma firmemente combinada con la albumina (1 mol de albumina por 2 mol de bilirrubina) al llegar a los sinusoides para pasar al hepatocito pierde la albumina conjugación dentro de las células hepaticas, la enzima transferasa glucoronilo transfiere el ácido glucorónico a la bilirrubina a nivel de los grupos carboxilos en las cadenas laterales del ácido propionico, transformandose en un compuesto hidrosoluble conocido como diglucuronilo de bilirrubina o BILIRRUBINA CONJUGADA (BILIRRUBINA DIRECTA).



1.2.3 Excreción. La bilirrubina conjugada es excretada del hepatocito a los canículos biliares por un proceso activo. La conjugación transformo a la molécula inicialmente no polar en una variedad mixta polar y no polar que puede atravezar la capa de lípidos de la membrana celular y dispersarse libremente en los medios porosos. Se concentra la bilirrubina conjugada en los canículos biliares que desembocan en los conductos biliares intrahepáticos, despues a los extrahepáticos y así llega la bilirrubina como integrante de la bilis al intestino. La molécula de bilirribina conjugada debido a su tamaño y polaridad no puede ser reabsorbida por el intestino y transita sin modificación alguna hasta llegar al intestino grueso, donde por una serie de reducciones del metabolismo bacteriano se transforma en muchos urobilinógenos fecales muy semejantes e incoloros, también conocidos como estercobilinógeno, que se oxída ulteriormente a urobilinas o estercobilinas, responsables del color pardo de las heces. Ver. Fig. 2 donde se esquematiza la fisiología Normal de la Bilirrubina. En el adulto promedio llegan al duodeno alrededor de 300 mg. de bilirrubina al dia y la eliminación de urobilinógeno fecal es de 40 a 280 mg. ya que el resto o un 10 % se absorbe y regresa al hígado que lo vuelve a excretar por la bilis sin ningun cambio (circulación intrahepática del urobuilinogeno) una pequeña porción escapa a la circulación general y es filtrada por los glómerulos renales eliminandose de 0.5 a 2.5 mg. diarios por la orina. La cantidad de urobilinógeno urinario aumenta en los siguientes casos: 1.- Mayor formación de bilirrubina. 2.- Extreñimiento. 3.- Desarrollo bacteriano excesivo en el intestino. 4.- Enfermedades hepáticas que impiden la excresión biliar.

Fig. 2: Representación esquemática de las transformaciones de los pigmentos derivados del hemo. (Fisiología Normal).



1.3 Ictericias

Desde al punto de vista clínico, se acostumbra dividir los casos de ictericia en tres grupos: 1.- Ictericia pre-hepática. 2.- Ictericia hépatica. 3.- Ictericia post-hepática.

En la ictericia Pre-hepática, la patogenia más importante esta dada por anemias hemolíticas, justamente a través de excesiva formación de bilirrubina indirecta; por lo regular no es una bilirrubinemia exclusivamente indirecta; también se observa un aumento de bilirrubina directa, por deficiente excreción de la mísma debido a daño hepatocelular concominente. La diferenciación debe realizarse con entidades que dan bilirrubinemia indirecta de tipo no hemolítica. Los procesos que pueden cursar con bilirrubinemia indirecta no hemolítica son:

PATOGENIA

1.- Ictericia fisiologica del Deficiente conjugacion.

recien nacido. 2.- Extravasación de sangre en Exceso de formación. tejidos o cavidades. 3.- Ictericia no hemolitica Deficiente conjugación. congenita familiar. (sindrome de Crigler/Najjar) 4.- Sindrome de Gilbert. Deficiente captación. (Colemia simple Familiar) 5.- Causada por medicamentos Deficiente Conjugación. (Sync-Avit, Novobiocina) Todos son observables en el recién nacido y la única que se puede calificar de prehepatica es la extravasación de sangre en tejidos o cavidades, donde son destruidos los heritrocitos. La ictericia fisiolofica del recien nacido es muy frecuente; los otros cuadros son muy raros y no merecen mayor comentario. En la Icericia hepática la patología más frecuente da lugar a bilirrubinemia de predominio directo en virtud de que existe un trastorno grave de la excresión de bilirrubina directa asociado con alteriación moderada de la captación y conjugación de bilirrubina indirecta, el mejor ejemplo esta dado por las hepatopatias difusas (hepatitis diversas, cirrosis, etc) en las que existe principalmente lesión del hepatocito. El diagnostico diferencial debe hacerse con los problemas obstructivos que ocurren en las vias biliares extrahepáticas y dan tambien bilirrubinemia de predominio directo (Ictericia post-hepática).



Existen por lo menos cuatro mecanismos fisiopatológicos que pueden

causar bilirrubinemia: 1.- Excesiva formación de Bilirrubina Indirecta. 2.- Deficiente captación de Bilirrubina Indirecta. 3.- Deficiente conjugación de Bilirrubina Indirecta. 4.- Deficiente excresión de Bilirrubina Directa. 1.- FORMACION EXCESIVA DE BILIRRUBINA: a) Procedente de eritrocitos circulantes sujetos a destrucción masiva. b) Procedentes de eritrocitos de la médula ósea, así como hemoproteínas diferentes a la hemoglóbina. De acuerdo con le figura .3 en donde se puede observar las alteraciones de los pigmentos biliares derivados del hemo en la ictericia hemolítica (esquemáticamente) .- El incremento en la destrucción de los glóbulos rojos produce una cantidad de bilirrubina que pasa al plasma lo que provoca un aumento de su nivel en sangre y como esta bilirrubina es transportada en el plasma unida a la albúmina (bilirrubina indirecta) forma un complejo macromolecular que no puede ultrafiltrar en riñón Por lo tanto, no se encuentra bilirrubina en orina a pesar de su aumento en sangre circulante. Sin embargo existe una oferta de bilirrubina en el hígado que se conjuga para formar la bilirrubina directa que se vierte en la bilis en cantidades mayores que las normales , su llegada de éste al intestino determina una mayor producción de estercobilinógeno e incremento de pigmentos en materia fecales, que adquieren coloración muy intensa. Debido a la resorción enterohepática aumenta también la cantidad de estercobilinógenos a través del sistema porta que pasa a la circulación general y se excreta por la orina De halli que la eliminación de Urobilinógeno y urobilina estén aumentados en esta patología.

FIG. 3: Alteraciones de los pigmentos biliares derivados del hemo en la ictericia hemolítica



1.3.2 Defecto de Captación de la bilirrubina Indirecta

Está se debe principalmente a la deficiencia de las Ligandinas Y y Z como se puede observar en la Figura 4

1.3.3 Defecto de Conjugación. las alteraciones de los pigmentos biliares derivados del hemo por insuficiencia funcional hepática: La producción de bilirrubina indirecta en el SER es normal, sin embargo si el hígado tiene disminuida su capacidad funcional, no puede procesar toda la bilirrubina que le llega y sólo parte de esta es conjugada por la enzima glucuronil-transferasa, el remanente de bilirrubina no modificada vuelve a la sangre, lo que explica el aumento de la bilirrubina indirecta en el plasma, por otro lado los procesos que producen este tipo de ictericia, es muy común la existencia de alteraciones en el parénquima hepático y puede producirse reflujo de bilis hacia los capilares sanguíneos. Esto explica el aumento de bilirrubina directa (diglucoronido de bilirrubina en plasma esta bilirrubina directa se elimina por el riñón y da color oscuro a la orina. Hay disminución de la producción y excresión de bilis hacia el intestino, lo cual determina disminución en la cantidad de estercobilinógeno estercobilina en heces y de Urobilinógeno-urobilina en orina como se puede observar esquemáticamente en la figura 4.

Fig.4: Alteraciones de los pigmentos biliares derivados del hemo por insuficiencia funcional hepática:



1.3.4 Defectos de la excreción.

La excresión defectuosa de la bilirrubina puede deberse principalmente a :

a) Defecto de transporte dentro del Hepatocito. b) Lesión Hepatocelular. c) Colestasis Intrahepática. d) Obstrucción de las Vías Biliares extrahepáticas, neoplásicas o no

neoplásica. En este tipo de alteraciones de los pigmentos biliares derivados del hemo

por obstrucción de vias biliares.La producción de bilirrubina en el SER y el nivel de Bilirrubina indirecta en el plasma sanguíneo son normales. El hígado forma el diglucurónido de bilirrubina, pero la obstrucción de vías biliares no permite su excresión hacia el intestino. El estancamiendo en los conductos biliares va produciendo alteraciones en la estructura de los lobulillos hepáticos que llegan hasta permitir el pasaje de bilis hacia los capilares sanguíneos. El nivel de bilirrubina en plasma aumenta, principalmente la de tipo directo (diglucurónido) , soluble que puede filtrar en glomérulos renales y es excretada por la orina dandole un color caoba. Como no llega a la bilis al intestino no se formará estercobilinógeno, por lo tanto las heces no presentan su color normal sino que tienen un aspecto de "masilla" de tinte gris claro. No puede haber resorción por el ciclo enterohepático por lo que tampoco se excretará urobilinógeno-urobilina por la orina. Ver. Fig. 5

Los primeros tres causan elevación de la Bilirrubina Indirecta; el último

provoca Bilirrubinemia Directa. Los ejemplos de Bilirrubinemias exclusivas para una u otra bilirrubina son raros; en las diversas patologías que ocasionan Ictericia

Fig. 5: alteraciones de lospigmentos biliares derivados del hemo por iobstrupción de vias biliares.



suelen combinarse y provocar elevación de ambas. Aunque lo habitual es que uno de ellos sea el más afectado y por ende exista predominio de uno sobre el otro de las bilirrubinas, lo cual es de suficiente actividad diagnóstica general.

EJEMPLO: En hepatopatías difusas como la hepatitis viral es casí una regla que la bilirrubinemia sea de predominio directo, mientras que en la anemia hemolítica lo que predomina es la Bilirrubinemia Indirecta. Una ictericia debida principalmente a elevación de la Bilirrubina Directa es más notable que la debida a elevación de la Bilirrubina Indirecta a causa de que los tejidos en general tienen mayor afinidad por la primera. En cambio la Bilirrubina Indirecta tienen efectos por las células del sistema nervioso central, particularmente las de los núcleos grises de la base del cerebro.

Los daños en el hígado pueden ser de 3 tipos: PREHEPATICOS, HEPATICOS Y POSTHEPATICOS, como se pueden observar esquematicamente en los esquemas anteriores y de manera resumida podemos concretarlas en la siguiente tabla de acuerdo a mecanismo fisiopatológico: CLASIFICACION FISIOPATOLOGICA RECOMENDADA DE LA ICTERICIA CLASIFICACION DEFECTO FISIOLOGICO POSIBLE ETIOLOGIA

NO CONJUGADA

--PREHEPATICA PRODUCCIÓN EXCESIVA DE BILIRRUBINA.

HEMOLISIS

--HEPATICA TRANSPORTE DEFECTUOSO DE BILIRRUBINA DEL SINUSOIDE AL HEPATOCITO.

SINDROME DE GILBERT

CONJUGACION DEFECTUOSA DE LA BILIRRUBINA.

SINDROME DE CRIGLER-NAJJAR

DEF. DE LA ENZIMA ICTERICIA NEONATAL

CONJUGADA

HEPATICA Lesion Hepatocelular Hepatitis Virica, o Tóxica o Cirrosis.

HEPATOCANALICULAR (Colestásis intrahepática)

Enfermedad hepática con secreción defectuosa de bil. En el canalículo.

Cirrosis biliar primaria.Formas de ictericia por farmacos.

Posthepática Obstrucción Mécanica del arbol biliar.

Carcinoma del páncreas o calculos del colédoco



1.4 Pruebas de Laboratorio para el diagnóstico de Ictericias La dosificación de la bilirrubina en el suero es una prueba sencilla y

confiable. El laboratorio reporta la cantidad de bilirrubina directa (la que reacciona en forma rápida con el diazo-reactivo de Erlich, sin necesidad de tomar alcohol) y la cantidad de bilirrubina total (la que reacciona 15 minutos despues del agregado de alcohol metílico). La diferencia entre ambas representa la bilirribina indirecta.

En el suero la bilirrubina se encuentra en dos diferentes estructuras, conjugada ( directa) y no conjugada ( Indirecta).

La determinación en suero del nivel de la bilirrubina total es útil para medir la intensidad y progreso de la Ictericia. La determinación de las fracciones de bilirrubina directa e indirecta son de valor para la diferenciación del diagnóstico del tipo de ictericia.

La bilirubina total debe ser menor de 1 mg. por 100 ml. de suero en circunstancias normales; los niveles de bilirrubina directa varian de 0.2 a 0.4 mg. El término bilirrubinemia califica a una bilirrubina total mayor que 1 mg. Cuando esta cifra está por encima de 2.5 mg. puede ser apreciada la pigmentación amarilla pardo de la piel, escleróticas y membranas mucosas que se conoce con el nombre de ICTERICIA. La cual resulta del metabolismo anormal o de retención de bilirrubina.



• BIBLIOGRAFIA:

Carl A. Burtis Edward R. Ashwood, David E Bruns. TIETZ FUNDAMENTAL OF CLINICAL CHEMESTRY, 6ª. Ed. (2012). Gonzalez Hernández A. PRINCIPIOS DE BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR Ed El Sevier (2012) Alba Lucía Salamanca BIOQUÍMICA CLÍNICA. Aproximación Al Análisis Básico-Clínico De Las Enfermedades Editorial: Universidad Del Rosario. (2011) Jacobo Diaz Portillo. BIOQUIMICA CLINICA 3ª. Ed Ed. Ergon, ( 2010 ) M.A. Castaño López, J, Díaz Portillo, F.BIOQUÍMICA CLÍNICA: DE LA PATOLOGÍA AL LABORTORIO. Ed. Ergon. (2008) Susan King Strasinger. LIQUIDOS CORPORALES Y ANALISIS DE ORINA. Editorial El Manual Moderno (2007). Perán Mesa, Salvador (Servicio de Publicaciones de la Universidad de Málaga. UMA INTRODUCCIÓN A LA BIOQUÍMICA CLÍNICA (2007) 1ª. Ed Richard A. Harvey, Pamela C. Champe “ BIOQUÍMICA 3a. Ed. (2006) ed. McGrawHill

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