UNIDAD II
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ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS
Mayo 2011
Agresin Tisular
Dao Tisular
Emigracin Linfocitarias Proliferacin Celular
Liberacin de Mediadores
Disfuncin Vascular local
Exudacin
Estimulo receptores - Dolor
Sudoracin Enrojecimiento Hipotermia Disfuncin Dolor
Evento Nocivo Dao en tejido Liberacin de: H+ (pH < 6) K+ (< 20 mmol/L) Acetilcolina Serotonina Histamina Formacin de Quininas (Bradiquininas)
Prostaglandinas
Dolor Inicial
Estmulo receptor Dolor Crnico
Pirgeno Exgeno Fagocitos Interleucina - 1 Centro Regulatorio Prostaglandina AMPc Produccin de Calor Fiebre Liberacin de Calor
Las drogas analgsicas antipirticas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de estructura qumica diferente que tienen como efecto primario inhibir la sntesis de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la enzima cicloxigenasa. Estas drogas comparten acciones Farmacolgicas y efectos indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la cual los distintos agentes son comparados. Debido a esto tambin son llamadas drogas tipo aspirina; otra denominacin comn para este grupo de agentes es el de AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) o drogas anticicloxigenasa debido a que inhiben esta enzima, responsable de la sntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la produccin de fiebre, dolor e inflamacin.
1. 2. 3. 4. 5.
ANTIINFLAMATORIO ANTIPIRTICO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO ANALGSICO ANTIREUMTICO
INHIBICIN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA COX-1: (Constitutiva) presente en todos los tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos en el sistema GI. COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de inflamacin. Adicionalmente: 1. RL y superxido 2. Inhiben las molculas de adherencia, quimiotxis y sntesis de citoquinas. 3. produccin citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT) 4. Interfiere eventos cell mediados por Ca++ 5. Modifican actividad fagocitaria
2. MECANISMO ANTIPIRTICO Citocinas: IL-1, IL-6, interferones y , TNFsintesis de PGE2 periventriculares cerebrales AMPc Estimula el hipotlamo para temperatura corporal FIEBRE 3. MECANISMO ANTIAGREGANTE: INHIBICIN DE LA SNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBTICA CARDIOPROTECTOR: Aspirina unin irreversible a las plaquetas. Inhibe la formacin de TxA2. Efecto acumulativo con dosis repetida. 8 12 das en recuperarse. (t1/2 de las plaquetas).
DOLOR TNF- , IL-1, IL-8 Liberan PG y otros mediadores hiperalgesia: sustancia P a nivel medular umbral nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C
1. 2. 3. 4.
5. 6. 7. 8. 9. 10.
Antipiresis (acetaminofn, dipirona, aspirina.) Analgesia (dolor moderado y dolor leve) dolor postoperatorio y postraumtico. Anti-inflamatorio y antirreumtico. Profilaxia del tromboembolismo en infarto al miocardio, accidente cerebrovascular isqumico. Dismenorrea primaria. Ductus arterioso persistente.(Indometacina) Tocoltico ( Indometacina ) Mastocitosis generalizada: Aumento de PgD2 Sndrome de Batter: Alcalosis metablica hipoclormica Quimioprevencin del cncer (salicilatos)
CLASIFICACIN
Segn
su estructura qumica:
Aines bsicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida. Aines enlicos y cetnicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam. Aines cido carboxlicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenmico, Ac Niflmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno.
CLASIFICACION DE LOS AINEsPueden dividirse en 8 grupos en base a su grupo qumico: 1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs ms txicos, oxifenbutazona, propifenazona y dipirona (metamizol). 2. Fenamatos (derivados del cido antranlico): cido mefenmico y meclofenamato, cido flufenmico, Niflmico, Flufenamato de aluminio, Talniflumato, Floctafenina, Glafenina, cido tolfenmico, cido meclofenmico, Tolfenmico (Flocur) 3. Derivados del cido actico: a) Indolactico: indometacina, sulindaco y etodolaco. b) Arilactico: tolmetn, diclofenaco y ketorolaco.
4. Derivados del cido arilpropinico: ibuprofeno, naproxeno, indoprofeno, procetofeno, fenbufen, piroprofeno, suprofeno fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, carprofeno y oxaprozina. 5. Derivados del cido enlico (Oxicames): piroxicam, tenoxicam, sidoxicam, isoxicam y meloxicam. 6. Derivados del cido salicilco (Salicilatos): Aspirina, salicilato sodico, trisalicilato de colina magnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil saliclico, Sulfasalazina, Olsalazina. 7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol (acetaminofn), analgsico y antipirtico, pero con poca actividad antiinflamatoria 8. Otros: alcanonas (nabumetona), nimesulida; Coxibs (Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib). Nota: El Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son analgsicosantipirticos pero no antiinflamatorios.
Grupo Farmacolgico ACIDOS Saliclico Pirazolonas Enlicos Pirazolidindionas Oxicams Indolactico Actico Pirrolactico Fenilactico
Frmaco prototipo cido acetilsaliclico Metamizol Fenilbutazona Piroxicam y meloxicam Indometacina Ketorolaco Diclofenaco Naproxeno cido mefenmico Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol
Piranoindolactico Etodolaco Propinico Antranlico Nicotnico NO ACIDOS Sulfoanilidas Alcalonas Paraaminofenoles
1. CLASIFICACIN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE) < 5 horas 5 15 horas > 15 horas1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. cido acetil saliclico Acetaminofen Ibuprofen Diclofenac cido Mefenmico Ketoprofeno Indometacina Nimesulide 1. 2. 3. 4. 5. 6. Diflunisal Flurbiprofen Naproxeno Sulindac Calecoxib Metamizol 1. 2. 3. 4. 5. Piroxicam Tenoxicam Nuevos AINES Oxicanos Rofecoxib
2. CLASIFICACIN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA Analgsicos pero Analgsicos y antiinflamatorios Analgsicos y antiinflamatorios insignificante moderados potentes antiinflamatorio1. Paracetamol 1.Derivados de c propinico: ibuprofeno 2.Derivados de c antranlico: mefenmico 3.Derivados de c arilactico: diclofenac 1.Salicilatos 2.Derivados de pirazolonas: dipirona 3.Derivados indlicos: etodolac 4.Indometacina
3. CLASIFICACIN DE AINES POR SU ACCIN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE COX Inhibidores no selectivos Inhibidores Selectivos COX-2 Nuevos AINES1. Derivados de cido saliclico 2. Paracetamol 3. Derivados ceticos 4. Derivados de cido propinico 5. Derivados de cido antranlico (fenamatos) 6. Derivados enlicos Coxibicos: Rofecoxib, celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib Nimesulide Meloxicam / Diclofenaco Etodolac Selectividad exclusiva: Celecoxib, Rofecoxib Selectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco
RELACIN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD
COOH
OCOCH3
Aspirina
Necesario para la act. antiinflamatoria Parte activa de la molcula que se une al COX
COOH OH
Parte activa de la molcula
F
F
Aumenta la t 1/2
Diflunisal
CO N CH3
Cl
H3CO
CH3COOH
En la indometacina, el carboxilo es necesario para la actividad antiinflamatoria. Es uno de los aines de mayor potencia. El grupo arilacilo es clave para el incremento de su actividad, y es mucho mayor con la presencia del cloro en posicin para.
COOH
NH Cl Cl
En el acido meclofenmico, el Nitrgeno potencia la actividad antiinflamatoria, y as mismo el cloro y el metilo adyacente le da mayor actividad general a la molcula
CH3
CH3 (CH)3CHCH2 CHCOOH
El Ibuprofeno, adems del grupo carboxilo presenta un metilo en posicin alfa, lo cual eleva considerablemente su potencia antiinflamatoria
CH3 CHCOOH
En el Naproxeno, el grupo metoxi incrementa su actividad antiinflamatoria y el tiempo de vida media
H3CO
OH
NHCOCH3
No es considerado AINEs propiamente dichos, porque su accin antiinflamatoria es mnima o nula, Solo presentan accin analgsica y antipirtica. El Paracetamol, el grupo acetilo es el sitio de accin farmacolgica y el oxhidrilo es importante para la solubilidad.
H3C H3C N CH2
C C
H N N C O
SO 3Na
En el Metamizol, se postula que el tomo de Nitrgeno terciario que est unido al fenil, es el lugar de accin farmacolgica. Por ser insoluble, se asocia a sales como el sodio a travs del grupo sulfato, para aumentar la solubilidad y de esta manera ser utilizado por va parenteral
SALICILATOS:
ASPIRINA:SINTESISCOOH COOH
+OHAcido Saliclico
(CH3CO) 2O -CH3COOH OCOCH 3Aspirina
Anhidrido actico
SALSALATE:SINTESISCOOH OH HOOC OH SOCl2Cloruro de tionilo Acido Saliclico 2 moles
COOH O
O C
OH
+
-H2O
Salsalate
SALICILATO DE SODIO:SINTESIS
COOH
COONa Na2CO3
2OHAcido Salicilico
+
2OH
+Salicilato de Sodio
H2O
+
CO2
DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL:PARACETAMOL (ACETAMINOFEN):
SINTESISOHReduccin
OH (CH3 CO) 2OAnhidrido actico
OH
+CH 3COOHAcido actico glacial
NO 2p-Nitrofenol
NH2p-aminofenol
NHCOCH 3Paracetamol
DERIVADOS DEL ACIDO ACETICOINDOLACETICO: SINTESIS DE LA INDOMETACINANH2 NaNO2/HCl H3COp-anisidina
N
+
N.Cl Na2SO 3 H3CO
NHNH2
0 - 5 H3COSulfito de Sodio (Reduccin) p-metoxi-fenil-hidracina
p-metoxi-fenil-cloruro de diazono
NH NH2 NH2 H3CO CH2A Examina Reorganizar
N C
Metil levulinato
CH3 Sintesis Indol-Fisher
CH3
H3CO
CH2 CH2 COOHA Hidrazona
COOCH3 H N CH3
(i) Hidrolisis (ii) Esterificacin para el ester t-butil (iii) Aciclacin con cloruro de benzoilo p-cloruros derivados
Ciclacin
-NH3
H3CO
CH3COOH
(iv) Desbutilacin
CO N CH3
Cl
H3CO
CH3COOH
Indometacina
ARILACETICO:
O NaOC CH2 NH ClTolmetin Diclofenac Sodico
Cl O H3C C CH3 N CH2COOH
O N COOHKetorolac
Sintesis del Diclofenac SdicoO H N Cl Cl ClCOCOCl Et3N, CH2Cl2 Cl COCOCl N
AlCl3 Cl
O N Cl
Cl 1, 2 - dicloroetano
1) NH2NH2/KOH Etilenglicol / ( 2) H3O+
CH2COO Na O N Cl Cl NaOH H2O / ( N Cl Cl H
-
+
Diclofenac Sdico
Sintesis del Diclofenac SdicoNH2 Cl Cl Ac 2O Cl NHAc Cl Bromobenceno K2CO3 / ( SNRAr, Cu Cl Ac N Cl NaOH H2O / (
H N Cl Cl
ClCH2COCl Et3N, CH2Cl Cl N
COCH 2Cl Cl
AlCl3 160 C 2h Cl
O N Cl
CH2COO Na NaOH H2O / ( Cl H N Cl
-
+
Diclofenac Sdico
DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICOCH3 CH3 (CH)3CHCH2 CHCOOH CH3OIbuprofeno Naproxeno Fenoprofeno
CHCOOH O CH3 CHCOOH
O C CH3 CHCOOHKetoprofeno Oxaprozina
O CH2CH2COOH N O
F
H3C CH COOH
Flurbiprofeno
SINTESIS DEL NAPROXENOO C (CH3CO)2O H3CO6-Metoxinaftaleno Acilacin
CH3 (i) Reaccin Kindler Wilgerodt
H3CO2-Acetil-6-metoxi-naftaleno
(ii) Esterificacin (iii) Alquilacin (iv) Hidrolisis CH3 CHCOOH
H3CO (+-)-Naproxeno
Sintesis del IbuprofenoCOOEtCH3 H3C CH 2 COOHEtOHH 2SO 4
CH3 H3C
CH 2 COOEt
H CH3 H3CCOOH CH3 CH3 H
COO3 Et 2
COOEt
EtO; EtOHCOOEt CH3
IbufenacEtO - , EtOH MetilH3C CH3
COOEt
H3O+ / ( - CO2H3C
Ibuprofeno
PIRAZOLONAS: SINTESIS DIPIRONA
O
N N
CH3
O HOCH2SO2NaBisulfito de Sodio y formaldehido
N N
CH3 (CH3)2SO 4Dimetilsulfato
O H 3C N
N N
CH3
H2N
CH3
NaSO2CH2NHMelubrin
CH3 NaSO2CH2
CH3
Dipirona
DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANLICO:
CO2H
CO2H
NH CH3
NH CH3
CH3Acido Mefenmico Acido Flufenmico
CF 3
SINTESIS DEL ACIDO MEFENMICO
COOK COOH H2N H3Co-cloro-acido benzoico 2,3-Xyledina Condensacin
Cl
+
NH H3C CH3
K2CO3 CH3 -HCl
Sal potsica del cido mefenmico
COOH NH
HClCH3
H3CAcido Mefenmico