Universidad de Los AndesFacultad de CienciasDepartamento de QuímicaLaboratorio de Organometálicos

TOPISMOTOPISMOTOPISMOTOPISMO

I. Romero

• Concepto de proquiralidad.• Topismo: homotopía, enantiotopía y diasterotopía.• Reacciones de centros quirales y proquirales• Topismo y actividad biológica.• Topismo y síntesis asimétrica.• Topismo y RMN

TOPISMOTOPISMO

• Estereoisomería• Enantiómeros• Diasterómeros

fluoxetina

EstereoisomerEstereoisomerííaa

Isómeros

Estructurales

Espaciales –Configuracionales

Diasterómeros

Enantiómeros

Diasterómeros

Estereoisomería

Plano Especular

Glucosa - Fructosa

DiasterDiasteróómeromero

D-Eritrosa

D-Treosa

Isómeros espaciales que no son imágenes especulares entre si

OH

OH

COOH

H

H

COOH

OH

H

COOH

OH

H

COOHAcido Tartárico

CH2OH

H OHOH HH OH

H

H OH

O

Glucosa CH2OH

H OHOH HOH HH

OHH

O

Galactosa

Alosa – Altrosa - Glucosa

Manosa – Gulosa - Idosa

Galactosa - Talosa

Azúcares C6H12O6

Glucosa - Galactosa

O OH

OH

OH

OH

OH

P.F. 146°

O OH

OH

OH

OH

OH

P.F. 167°

EnantiEnantióómeromero

Isómeros espaciales que son imágenes especulares no superponibles entre si

D-Eritrosa

L-Eritrosa

L-Valina

D-Valina

EnantiEnantióómeromero(S)-(+)-Alanina

(R)-(-)-Alanina

Propiedades físicasPropiedades ópticas

Propiedades espectroscópicasPropiedades cromatográficas

Alanina

Configuración AbsolutaIsómero S

Isómero ROrdenamiento de grupos pioritarios

Interacción con la luz polarizada

(+)-Alanina (-)-Alanina

Plano de luzpolarizada

Plano desviado de luzpolarizada

Exceso enantiomérico vs racemización

Luz polarizada

Levo

Dextro

Producto único+

Luz polarizada

Levo

DextroMezclaCon un producto

mayoritario+ Exceso

EnantioméricoRotación del planode luz depende delproducto en exceso

Luz polarizada

Levo

Dextro

Mezcla 1:1+ Racemato

No se observarotación aparentedel plano de luz

polarizada

Separaciónenantiomérica

Enantiómero R Racemato R + S

Ácido R Ácido S

Amina Sópticamente activa

Sal o par iónicoácido R y amina S

Sal o par iónicoácido S y amina S

acidificar acidificar

Ácido R Ácido S

FluoxetineMezcla enantioméricaColumna: ULTRON ES-O 4.6 x 150mmF. móvil: 25/75 EtOH / 20mM KH2PO4

pH 5.5 (NaOH)Vel. flujo: 0.8 mL/min

Temp: ambienteDetector UV: λ máx 225 nm

Tiempo de retención (min)

Ciclodextrina

ProquiralidadProquiralidad

Moléculas proquirales Moléculas quirales

Proquiral

Quiral

ProquiralidadProquiralidad

Obtención de diasterómerosvs

Obtención de enantiómeros

Proquiral

*

Proquiral Proquiral

* *

Molécula Quiral

H →OH + H 2

TopismoTopismoRelación estereoquímica entre los átomos o grupos

sustituyentes en una molécula

Homotópico

Diasterotópico

Enantiotópico

HomotHomotóópicopico

Aquiral Aquiral

Metano

Cloroformo

H

H

H

H

H

H

HH

Metilbenceno

DiasterotDiasterotóópicopico

Su sustitución produce pares diasteroméricos

Diasterómero (S,S) Diasterómero (S,R)

1,3-dicloro-2-propanol (S)-1-cloro-2-propanol

EnantiotEnantiotóópicopico

Transformaciónasimétrica

Transformaciónasimétrica

Producto A Imagen especularProducto A

Grupos enantiotópicos

Su sustitución produce pares enantoméricos

Isómero S Isómero R

Reacciones de centros Reacciones de centros quiralesquirales y y proquiralesproquirales

Generación de mezclas racémicas

Se generan ambos enantiómeros en igual proporción

Reacción de sustitución SN1 – Via carbocatión

**

*

**

*

*

Reacción de sustitución SN1 – Via carbocatión

Reacción de sustitución SN2

Reacción de sustitución SN2

Inversión deWalden

Retención

Inversión

Quiralidad a partir de “centros planares”

Cara Re Cara Si

Cara Re Cara Si

Vista lateral

Isómero RIsómero S

Ataque cara Re

Ataque cara Si

Proyección Newman

Estereoselectividad y esteroespecificidad

enantioselectivavs

enantioespecífica

diasteroselectivavs

diasteroespecíficaSíntesis

Dieno

Dienofilo

Aducto

DiasteroespecíficaY

Eantioselectiva

Diels-Alder

Topismo Topismo --Actividad BiolActividad Biolóógicagica

Actividad enzimática - estereoespecífica

Actividad Biológica – estereoquímicamente específica

Glicina

Alanina

ValinaCisteína

Metionina

Lisina

Todo los aminoácidos

naturalesOcurren en su forma

LEVO

Timina

Adenina

Guanina

Citosina

Biocatálisis – estereoquímicamente específica

hidrolasa

Mezcla racémica

Monoaminaoxidasa

E. ColiBuffer de fosfato a pH 7

99% ee luego de 24 horas a 37 °

Actividad Biológica – estereoquímicamente específica

TalidomidaS-talidomidaTeratogénica

R-talidomidaInduce el sueño

Disminuye efectostempranos del embarazo

Talidomida

Isómero (-) : beta bloqueador – Tratamiento enfermedades cardíacasIsómero (+) : Anticonceptivo

Quinina

Estricnina

La estricnina es un alcaloide de la nuez vómica

y de otras especies del género Strychnos.

Estimulación de todo el sistema nervioso central, agitación, dificultad para respirar, orina oscura y

convulsiones, fallo respiratorio, muerte cerebral.

TopismoTopismoSSííntesis Asimntesis Asiméétricatrica

WilliamKnowles

BarrySharpless

RyojiNoyori

2001

MeO

AcO

H CO2H

NHAc

MeO

AcO

CO2H

NHAcH

MeO

AcO

CO2H

HAcHN+

OH

OH

CO2H

NHAcH

H2

ClRh(PPh3)3

H3O+H2

P P

Ar

Ph

Ph

Ar Rh

97.5 % (S)+

2.5 % (R)

(S) (R)

DOPA

50:50

(S)-naproxeno97% ee

(+)-(S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid

Epoxidación enantioselectiva del propeno

Topismo Topismo -- RMNRMNHidrógenos homotópicos

Magnéticamente equivalentesHidrógenos enantiotópicos

Magnéticamente equivalentes

Metanol

2-metilpropanol

2-butanol

( c) 1.46ppm

Hidrógenos diasterotópicos

Hidrógenos diasterotópicosMagnéticamente NO equivalentes

Producen acoplamientos geminales

(a) 3.39 ppm(d) 0.92 ppm

2-metil-1-propanol

HOHO Me

HH

OHOHMe

H HOH

OHMe

H H

HH

HH

H

OHOHMe

Ha Hb

Excesos enantioméricos

NO2

O2NNH

O

(S)-(+)-3NO2

O2NNH

O

(R)-(-)-3

Exceso R Exceso SRacemato

Determinación de laestereoespecificidad de una RX

NH 2

CHO

NH

+ + CH3CN

TFA

Condensación Grieco – Bahsas de tres componentes

Mecanismo concertado via Diels – AlderVs

Mecanismo en etapas via Mannich

* **

NH

O

H

H

NH

O

H

H

NH

O

H

H

NH

O

H

H

NH

O

H

H

NH

O

H

H

NH

O

H

H

NH

O

H

H

ZXU

ZXD ZNU

END

ENUEXD

EXU ZNDDA DA DA DA

***

***

***

***

***

***

***

***

Tres centros quirales = 2n = 23 posibles isómeros

NH

O

[A][B]

[C]

[D]

[E] [F] [G]

[H] [I][J]

[K]

[A] [B]

[C]

[D]

[D1]

[E]

[E1]

[G][F]

[F1]

[G1]

[H] [I]

[J] [K]

[D]

[D1]

[E]

[E1]

[G][F]

[F1] [G1]

[H]

[H1]

[I]

[J] [K]

NH

O

[A][B]

[C]

[D]

[E] [F] [G]

[H] [I][J]

[K]

[D][E]

[G][F] [H] [J] [K]

[E]

[G][F]

[H][I]

[J][K]

[D]

NH

O

[A][B]

[C]

[D]

[E] [F] [G]

[H] [I][J]

[K]

O

N

HH

H

H

120,5

54,738,8

24,021,9

68,574,4142,2144,7

4,62,0

1,40-1,57

1,75-1,21

4,0-3,6

4,31

N

OH

H

H

HH

H

HH

H

HH

H

H

119,8

59,8 25,338,8

72,7 60,5

17,9

141145,1

4,5 2,0

5,25

3,5-3,4

O

N

HH

H

H

N

O

H

HH

H H

HH

H

H

HH

HH

H