UNIVERSIDADUNIVERSIDAD

NACIONAL NACIONAL

DE COLOMBIADE COLOMBIA

Dr. Alejandro Díaz Bernier

Médico Diabetólogo

Universidad libre de Colombia

Escuela de Graduados - S.A.D.

TEMA:

Terapia combinada de

Insulina con Antidiabéticos orales (ADOs)

en Diabetes Tipo 2

Terapia combinada de Insulina con ADOs

Justificación de la:Terapia Combinada

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007

Disminuir la A1c reduce el riesgo de complicacionesDisminuir la A1c reduce el riesgo de complicaciones

Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.

Muertes relacionadas con diabetes

Muertes relacionadas con diabetes

21%21%21%21%

Infarto de miocardioInfarto de miocardio14%14%14%14%

Complicaciones microvascularesComplicaciones microvasculares37%37%37%37%

HbA1cHbA1c

1%1%

El esfuerzo precoz de llegar a la meta vale la pena …

Terapia combinada de Insulina con ADOs

Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:

Muy pocos pacientes alcanzan las metas con monoterapia farmacológica

JAMA 1999;281:2005-2012

% DE PACIENTES QUE ALCANZARON LAS METAS TRAS9 AÑOS DE SEGUIMIENTO EN EL UKPDS

Ins SU Met GLOBAL

20

40

60

80

100

252824 13

60

50

40

30

20

10

0–15 –10 –5 0 5 10

Fu

nc

ión

(

HO

MA

%B

)

Tiempo del Diagnóstico

Bagust A & Beale S. QJM 2003; 96:28–288.

Declinación

Lenta (~2%/año)Declinación rápida

(18%/año)

Diagnóstico

Fallo Dieta en años 5–7

Fallo Dieta en años 8–10 Fallo Dieta en años 2–4No fallo de dieta 10 años

Belfast Diet Study :Pérdida bifásica de la función de la célula βBelfast Diet Study :Pérdida bifásica de la función de la célula β

Terapia combinada de Insulina con ADOs

Terapia combinada de Insulina con ADOs

JAMA 1999;281:2005-2012

Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:

Diabetes Care 1995;18:1113

Veterans Affairs Coopoerative Study….DM 2

Aumentar dosis de insulina por encima de 80 UI/día

POCA MEJORIA EN CONTROL GLUCEMICO INCREMENTO NOTORIO

EN EFECTOS SECUNDARIOS

GANANCIA DE PESO HIPOGLUCEMIA

Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:

Proliferación de ADOs:

Con mecanismos y sitios de acción diferentes:

Gluconeogénesis

Secreción de Insulina

Resistencia a la Insulina

Peso Corporal

Perfil de lípidos

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Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:

Beneficios:

Eficacia

Menor aplicación de inyecciones

Menores efectos secundarios

Menor costo

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Terapia combinada de Insulina con ADOs

Terapia CombinadaInsulina + Sulfonilureas

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Terapia combinada de Insulina con ADOsPor que combinar Insulinas + Secretagogo ?

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Insulina exógena: ↓Glucotoxicidad

Mejor respuesta de Célula β a las SU

-También un efecto de “Memoria Metabólica” con glibenclamida/

insulina, aunque este fue significativamente menor que el de

metformina y se presentó después de 10 años de seguimiento.N Engl Med 2008; 359:1577-89

Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación: UKPDS 20 años después

Insulina + SU

HbA1cHbA1c> 8%> 8%

HbA1cHbA1c> 8%> 8%

Insulina + SU

Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:

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Insulinemia normal

7: AMDES.

Análogos ProlongadoAnálogos Prolongado

NPH o Intermedia

Sulfonilureas

> 240> 240<100<100

9: PMTRASNOCHO

7: PMCENA

Desayuno. 7:am.

Fruta.

Café con

Leche.

Queso o

Huevo.

Una Harina.

Media

Mañana.10:pm

- Media Tarde.:

4:am

Infusión

Fruta.

Amuerzo. 1:pm Cena. 7:pm.

Caldo sin

Grasa.

Seco.

Agua o Gas. Diet.

Composición del Seco..

1 Harina

Una Carne.

Verduras.

Trasnocho. 10:pm.

Un Lacteo

.

Un Pan.

BT4: PMMedia tarde

3:00

PM9:00

PM

9:00

AM

>140>140 >140

Glu

coto

xici

dad

<140<140 <140

HbA1cHbA1c<6.5%<6.5%HbA1cHbA1c<6.5%<6.5%

Terapia combinada de Insulina con ADOsIndicación:

Diabetes Tipo2 a dosis máxima de SU sin metas

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Insulina + SU

Terapia combinada de Insulina con ADOsEficacia:

A1c reducción adicional: 1%

Menor dosis de Insulina: 40%

Menor frecuencia de hipoglucemias

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Insulina + SU

Terapia combinada de Insulina con ADOsEfecto sobre la GA y sobre las dosis de insulinas

Insulina + SU (Glimepirede)

Pro

med

io

(mg

/dl)

0

300

**

** **********

**

250

200

150

100

4 8 12 16 20 24

Tratamiento (semanas)

Glucemia de ayunoGlucemia de ayuno

Placebo Glimepiride

Glimepirida + insulina

0

100

75

50

25

04 8 12

Dosis de insulina

16 20 24

Tratamiento (semanas)* * P <.001 * * P <.001†† P <.05

Pro

med

io

de

un

idad

es/d

ía

††

Riddle, et al. Diabetes Care . 1998;21:1051-1057

Terapia combinada de Insulina con ADOsUso: Insulina + SU

En pacientes previamente tratados con SU

Dosis nocturna de NPH o Glargina (0.2 UI/K/dosis)

Continua con iguales dosis de SU

Ajuste de dosis de insulina semanal, previo monitoreo

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Terapia combinada de Insulina con ADOs

Combinación para iniciar en nuevos pacientes - BIDS

Dosis inicial con de SU: ¼ parte de dosis máxima

Dosis de 2 mg con Glimepirida (Amaryil) - FDA

Glibenclamida 5 mg (Euglucon)

Gliclazida MR 30 mg ( Diamicron MR)

Dosis única de Insulina antes de acostarse: 0.2 UI/kilo - (NPH – Glargina)

En pacientes Obesos mejor resultado con Ins. pre-mezcla (70/30)

Ajuste de dosis de insulina en pasos de 2 UI , previo monitoreo repetido

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Uso: Insulina + SU

Terapia combinada de Insulina con ADOsEvidencia:

Insulina + SU

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UKPDS 57UKPDS 57

• Ensayo clínico controlado• Seguimiento 6 años• Alaetorizado

• El 53% de las pacientes con SU requirieron Insulina

Terapia combinada de Insulina con ADOsInconvenientes:

Insulina + SU

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Terapia combinada de Insulina con ADOsClaves para evitar la ganancia de peso

Insulina + SU

Adherencia del paciente a los CTEV

No esperar hiperglucemia acentuada para iniciar terapia combinada.

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Terapia combinada de Insulina con ADOsClaves para evitar Hipoglucemias

Insulina + SU

Evitar dosis inadecuadas de SU e Insulinas

Ajustar horarios de comidas a las aplicaciones de la insulina

Ajustar dosis de insulina con cautela

Escoger ADO con mejor perfil farmacocinetico

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Terapia combinada de Insulina con ADOs

Terapia CombinadaADO + Insulina analoga

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Terapia combinada de Insulina con ADOsEficacia y seguridad de NPH + ADO vs Glargina +ADO

Fritsche et al. 4001 Study Group. Ann. Intern. Med. 2003; 138: 952-959

4001 Study Group: 695 pacientes con DM2 tratados previamente con ADO

Glimepirida +Glargina AM

NPH PM

Glargina PM

≤ 100 mg/dl

28 semanas

A1c GA DI u Peso Hipoglucemias N

- 1.24 126 19-40 3.9 – 4.5 17%

- 0.84 122 19-37 2.9- 4.3 38%

- 0.96 124 20-39 3.7 – 3.6 23%

0.001/8 p> 0.2 p: 0.06 p> 0.2 p< 0.0001

NPHNPH

LantusLantus

00 100100 200200 300300 400400 500500 600600

A1c

Pre

deci

ble

A1c

Pre

deci

ble

(Fin

al d

el E

stud

io)

(Fin

al d

el E

stud

io)

Tasa de Hipoglucemia Nocturna Confirmada (por 100 pac-año)Tasa de Hipoglucemia Nocturna Confirmada (por 100 pac-año)

44

66

88

1010

1212

1414

__

____

____ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __

__

____

____ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __

__

____

____ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __

__

____

____ __

__ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __

__

____

____ __ __

__ __ __ __ __

Yki-Jarvinen H et als Diabetes vol 52, suppl 1, abstract 642-P, 2003. Yki-Jarvinen H et als Diabetes vol 52, suppl 1, abstract 642-P, 2003.

N = 1786N = 1786A incidência de A incidência de hipoglicemias hipoglicemias noturnas noturnas confirmadas 39% confirmadas 39% menor com menor com LANTUSLANTUS

Terapia combinada de Insulina con ADOsPredicción de hipoglucemias nocturnas a tasas de A1c en DM2

Terapia combinada de Insulina con ADOs

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007

Recomendaciones finales

Terapia combinada de Insulina con ADOs

Terapia CombinadaInsulina + Metformina

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:

Insulina + METF.

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007

Insulina : El mejor fármaco hipoglucemiante

PERO: El peso entre 2 - 5 kilos

Se asocia con comorbilidades

El riesgo de ECV

Metformina: la sensibilidad hepática y periférica a la Insulina

el aumento de peso asociado a la Insulina

Demostró un efecto de “Memoria Metabólica”

Pacientes con DM 2 recién diagnosticados tratados desde el inicio con

metformina ≥ 2000 mg, mantienen una significativa protección CV despuésdespués de

20-30 años de seguimiento N Engl Med 2008; 359:1577-89

Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación: UKPDS 20 años después

Insulina + METF.

Terapia combinada de Insulina con ADOsEficacia:

A1c reducción adicional: 2%

Menor dosis de Insulina: 30%

Menor frecuencia de hipoglucemias

Reducción del CT – LDL: 8-10%

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007

Insulina + METF.

Terapia combinada de Insulina con ADOsIndicación:

Diabetes Tipo2 a dosis máxima de MET. sin metas

Diabetes Tipo 2 con 2 o mas dosis de Insulina sin metas

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007

Insulina + METF.

Terapia combinada de Insulina con ADOsUso:

Dosis matutina de MET. (500 – 850 mg.)

Dosis nocturna de NPH o Glargina (0.2 UI/K/dosis)

Ajuste de dosis de insulina semanal, previo monitoreo

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Insulina + METF.

Terapia combinada de Insulina con ADOsVentajas:

La combinación con la menor ganancia de peso

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007

Insulina + METF.

Terapia combinada de Insulina con ADOsVentajas:

La combinación con la menor ganancia de peso

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión – 2007Segunda reimpresión – 2007

Ann Intern Med 1999; 139:389Ann Intern Med 1999; 139:389

Insulina + METF.

Estudio FINFAT

Terapia combinada de Insulina con ADOsInconvenientes:

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007

Insulina + METF.

Terapia combinada de Insulina con ADOsInconvenientes momentáneos:

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007

Insulina + METF.

Paciente para cirugía mayor (Suspender MET.)

Infecciones agudas

IMC

Cualquier estre agudo

Ajustar y seguir con insulinoterapia

Terapia combinada de Insulina con ADOs

Terapia CombinadaInsulina + TZD

Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007

Tiazolidinedionas – (TZD)

Controversia !Metanálisis de Nissen SE y Wolski K

¨Effect of Rosiglitazone on the Risk ofMyocardial Infarction and Death from

Cardiovascular Causes¨

N. Engl J Med N. Engl J Med 2007; 356:2457-24712007; 356:2457-2471

Comité Asesor de la FDA vota 22 a 1 para queComité Asesor de la FDA vota 22 a 1 para queRosiglitzona continúe disponible en los EEUURosiglitzona continúe disponible en los EEUUComité Asesor de la FDA vota 22 a 1 para queComité Asesor de la FDA vota 22 a 1 para queRosiglitzona continúe disponible en los EEUURosiglitzona continúe disponible en los EEUU

Retención de líquidos e ICC.

No será recomienda en pacientes con ICC y se contraindica el inicio del tratamiento con este fármaco en pacientes con CHF Clase III – IV.

Los pacientes que al inicio del tratamiento o al aumento de dosis, se les debe vigilar el aumento de peso o presencia de edema de curso rápido o síntomas de ICC.

Si el paciente desarrolla estos síntomas o signos, se trata la ICC y se suspende la Rosiglitazona

Ante una mayor tasa de incidencia de ICC de cuando la Rosiglitazona es agregada a la combinación con insulina:

Si contraindica su uso en pacientes previamente tratados con Insulina, perosi se recomienda la adición ajustada y cuidadosa de Insulina a pacientes

que estén previamente usando Rosiglitazona NOTA: Se debe suspender esta ultima si no se logran las metas de A1c en 4 -5 meses

de tratamiento

Tiazolidinedionas – (TZD)

FDA 30 de Julio del 2007FDA 30 de Julio del 2007

Tiazolidinedionas – (TZD)

Volumen 17 Suplemento 1 – Febrero 2010

Por el momento se recomienda :Por el momento se recomienda :

•No utilizarlas en combinación con insulina No utilizarlas en combinación con insulina

ESPERAR RESULTADOS DEL

¨ ESTUDIO TIDE

Terapia combinada de Insulina con ADOs

Terapia CombinadaInsulina + Incretina

Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients

with type 2 diabetes.

Vilsbøll T, Rosenstock J, Yki-Järvinen H, Cefalu WT, Chen Y, Luo E,

Musser B, Andryuk PJ, Ling Y, Kaufman KD, Amatruda JM, Engel SS, Katz L.

Diabetes Research Division, Department of Internal Medicine F,

Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.

Terapia combinada de Insulina con ADOs

Insulina + INCRETINA.

Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):167-77.

Terapia combinada de Insulina con ADOs

Insulina + INCRETINA.

Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):167-77.

• EL OBJETIVO: Para evaluar la eficacia y tolerabilidad de Sitagliptin

cuando agregó a la terapia de Insulina solo o en la combinación con

el Metformina en los pacientes con Diabetes Tipo 2.

• CONCLUSIÓN: En este estudio de la 24-semana, la suma de Sitagliptin

con Insulina a dosis estable n forma continua ya sea con o sin Metformina

concomitante es bien tolerado y mejora el control glucémico en pacientes

con Diabetes Tipo 2. con pocas hipoglucemias y ganancia en el peso..

Centro de DiabetologíaDr. Alejandro Diaz Bernier