Uso de fármacos antihiperglucemiantes orales - … Curso residentes de medicina... · en mujeres o...

Taller: Uso de fármacos

hipoglucemiantes orales

Manel Mata Cases

CAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona)

RedGDPS

Caso 1

Varón de 68 años, ex-fumador desde hace 8 años.

HTA desde hace 10 años tratado con enalapril /HCZ

Miocardiopatía hipertensiva (HVI concéntrica, FE 66%)

DM2 desde hace 8 años (HbA1c entonces: 8.2%).

No clínica hiperglucémica ni pérdida de peso reciente.

Hace autoanálisis (un perfil una vez al mes)

Tratamiento: Metformina 3c/dia desde hace 6 años

Camina cada día 2 horas y hace una dieta equilibrada

Caso 1

Visita actual

Peso: 79 kg Talla: 1,65 (IMC:29) Cintura: 112 TA:146/78

Ultimo Perfil: 238/293 185/238 178/198

HbA1c: 7,6 % Albuminuria: 262 mg/24 h Creat: 1,4 mg/dl

Lípidos (mg/dl): Colesterol: 248 LDL:168 HDL:40 Tg:198

F.Ojo: No RD Exp. Pies: pulsos presentes ECG: Normal

Valoración:

Síndrome metabólico. Microalbuminuria.

PA, LDL y HbA1c no controlados

Riesgo cardiovascular muy elevado (HVI) Necesita algún cambio en el tratamiento?

RC: 33%

Caso 1 68 a. Peso: 79 kg HbA1c: 7.6 %

Propuestas de cambio a considerar

1. Añadir Glibenclamida

2. Añadir Pioglitazona

3. Añadir Repaglinida

4. Añadir un IDPP4

5. Añadir Acarbosa

6. Sustituir metformina por Pioglitazona

Beneficios de la terapia combinada: Mejor añadir que sustituir fármacos

De Fronzo RA et al. N Engl J Med 1995; 333:541-9

8,58,7 8,9

8,5 8,8

7,1

5

6

7

8

9

10

Control

(Glib 20)

Cambio

(Met 2500)

Glib + Met

Basal 6 meses

-1,9 (p<0.001)

N: 632 Edad: 55 años IMC: 29 kg/m2. Duración: 29 semanas (protocolo 2) Aleatorización: seguir glibenclamida (Glib), cambio a metformina (Met) o añadir metformina (Glib+Met)

Efectividad comparada antidiabéticos Revisión Sistemática y Metanálisis de Phung Diferencias vs placebo en pacientes tratados con metformina

Phung OJ et al. JAMA 2010; 303:1410-18

Tejido Adiposo

Músculo Hígado

Páncreas

Sulfonilureas y meglitinidas

aumentan la liberación de insulina en el páncreas

Metformina reduce la producción hepática de glucosa

Inhibidores de DPP-4 estimulan secreción insulina

e inhiben glucagón

Glitazonas disminuyen la resistencia

a la insulina

Antidiabéticos orales

Inhibidores de -glucosidasas

retrasan la absorción de hidratos de carbono

Insulina en monoterapia

(dos o más inyecciones)

Criterios mayores

de Insulinización • Hiperglucemia severa • Cetosis

• Pérdida de peso

• Embarazo

Metformina

A1c>7%

Dieta + ejercicio

Metformina + insulina


A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

Algoritmo de tratamiento de la DM2. RedGEDAPS 2009 Disponible en http://www.redgedaps.org/index.php

Añadir Sulfonilurea o glitazona, o glinida, o inhibidor DPP-4, o

inhibidor -glucosidasas o agonista GLP-1*

El objetivo A1c <7% corresponde a un intervalo de normalidad de 4-6% . Para otros valores de normalidad

el objetivo debe calcularse (media + 4DE). Se debe individualizar según características del paciente.

* Valorar en casos con IMC>30 y control deficiente con fármacos orales.

Añadir insulina basal, tercer fármaco oral o agonista GLP-1*

Caso 1

Visita actual

Peso: 79 kg Talla: 1,65 (IMC:29) Cintura: 112 TA:146/78

Ultimo Perfil: 238/293 185/238 178/198

HbA1c: 7,6 % Albuminuria: 262 mg/24 h Creat: 1,4 mg/dl

Lípidos (mg/dl): Colesterol: 248 LDL:168 HDL:40 Tg:198

F.Ojo: No RD Exp. Pies: pulsos presentes ECG: Normal

Valoración:


PA, LDL y HbA1c no controlados

Riesgo cardiovascular muy elevado (HVI) Necesita algún cambio en el tratamiento?

RC: 33%

68 a. Peso: 79 kg HbA1c: 7.6 %

Consenso de

tratamiento de la DM2

SED 2010

HbA1c<6,5% Edad <70 años

Duración <10 años

Sin complicaciones

ni comorbilidades

HbA1c<7,5% Edad >70 años

Duración >10 años

Con complicaciones

o comorbilidades

Se añade Glibenclamida 5 mg 1c/día y se aumenta

a 2c/día (desayuno y cena) a las dos semanas.

A los 3 meses:

Peso: 80 kg TA: 142/74

HbA1c= 6,2 %. Creatinina: 1,47

Ultimo perfil: 178/167 145/178 128/169

Caso 1 68 a. Peso: 79 kg HbA1c: 7.6 %

El paciente refiere desde hace 6 semanas

hipoglucemias frecuentes a media mañana y media

tarde que no han desaparecido a pesar de

aumentar los suplementos de media mañana y

media tarde (bocadillos)

MDRD 50

Caso 1 68 a. Peso: 80 kg HbA1c: 7 %

1. Reducir la dosis de Metformina

2. Sustituir Metformina por Pioglitazona

3. Sustituir Glibenclamida por Gliclazida

4. Sustituir Glibenclamida por un IDPP4

5. Sustituir Glibenclamida por Repaglinida

6. Sustituir Glibenclamida por Pioglitazona


Contraindicaciones de Metformina (riesgo de A. Láctica)

• Insuficiencia hepática o renal (Creatinina > 1,5 mg/dl en varones y 1,4

en mujeres o aclaramiento de creatinina <60 ml/min)

• Insuficiencia cardiaca clase III-IV

• Suspender en estados de hipoxemia (IAM, sepsis, neumonía en fase

activa) y el mismo día de una intervención con anestesia general o

una exploración con contraste yodado.

La revisión Crochane concluye que NO se ha demostrado ninguna

relación de metformina con la acidosis láctica ni con los niveles de

ácido láctico cuando se respetan las contraindicaciones:

Ningún caso en 38.893 pacientes-año en 194 ensayos

clínicos y estudios prospectivos desde 1959 a 2002.

Contraindicaciones de las Sulfonilureas (riesgo de Hipos)

• Alergia a las sulfamidas

• Insuficiencia hepática severa

• Glibenclamida mayor riesgo de hipoglucemia en Insuficiencia renal

• Gliclacida y Glimepirida autorizadas en insuficiencia renal leve o

moderada (aclaramiento de creatinina > 25 ml/min)

MDRD

<30 mg/dl

Se reduce la dosis de Glibenclamida a 1/2 c dos

veces al día (desayuno y cena).

Se mantiene la misma dosis de Metformina

Caso 1 68 a. Peso: 80 kg HbA1c: 6,2 %

A los 6 meses:

Persisten hipoglucemias ocasionales antes de

la comida del mediodía.

Peso: 80 kg TA: 138/75 HbA1c= 7 %.

Creatinina: 1,49 Albuminuria: 50mg/24h

Colest: 254 LDL:161 HDL:42 Tg:212

Ultimo perfil: 174/197 144/211 182/209

Caso 1 68 a. Peso: 80 kg HbA1c: 7 %

1. Reducir la dosis de Metformina

2. Sustituir Metformina por Pioglitazona

3. Sustituir Glibenclamida por Gliclazida

4. Sustituir Glibenclamida por un IDPP4

5. Sustituir Glibenclamida por Repaglinida

6. Sustituir Glibenclamida por Pioglitazona


Similar reducción HbA1c

Menor incremento de peso

Menos efectos adversos

Vildagliptina vs Rosiglitazona

Rosenstock J et al. Diabetes care 2007; 30:217-23

N= 786 (naïve) 6 meses

Vilda 100 mg vs RSG 8 mg A1c Peso

Vilda –1,1 -0,3

RSG –1,3 +1,6

Inhibidores DPP-4 vs glitazonas

Scott R et al. Diabetes Obes Metab 2008, 10:959-969

N= 273 (Met) 18 semanas

Sita 100 mg vs RSG 8 mg

Sitagliptina vs Rosiglitazona

A1c Peso

Sita -0,73 -0,4

RSG -0,79 +1,5

Linagliptina comparada con glimepirida en pacientes tratados con metformina Estudio de 104 semanas de duración. Diferencias respecto a placebo

1. Episodio hipoglucémico definido por una glucemia ≤ 70 mg/dl.

2. Grupo tratado: linagliptina n = 776, glimepirida n = 775.

Gallwitz B et al. Lancet 2012; 380:475-83

*

Incidencia de hipoglucemia1

Porcentaje de pacientes – Grupo tratado2

Medias ajustadas3 para el cambio del peso

corporal desde el inicio ± SE

kg – Grupo de análisis completo (OC)

2,0

1,5

1,0

0,5

0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

Glimepirida

Linagliptina

p < 0,0001

28 104 semanas

52 78 12

-2,9 0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

Linagliptina Glimepirida

p < 0,0001 +1,4

-1,5

x4,8

Se sustituye Glibenclamida por Linagliptina 5 mg/día

Caso 1 68 a. Pes: 80 kg HbA1c: 7,0 %

A los 6 meses:

No ha vuelto a presentar hipoglucemias

Peso: 81 kg TA: 148/72

HbA1c: 6,9%. Creat: 1,51 MDRD 49

Colesterol: 238 LDL:149 HDL:39 Tg:249

Ultimo perfil: 154/137 144/171 142/189

Se añade: Simvastatina 20 mg 1c/noche

AAS 100 mg 1c/día

Caso 2

Varón de 59 años sin hábitos tóxicos

Obesidad

HTA, Dislipemia y DM2 desde hace 14 años.

Incontinencia urinaria de urgencia.

Tratamiento:

Glibenclamida 5mg 3c/dia desde hace 13 años

Metformina 850 3c/d desde hace 7 años

Simvastatina 20 mg/d

Enalapril 20+hidroclorotiazida 6.25 1c/d

Adalat Oros 60 1c/d

Alfetim retard 1c/d

Caso 2

Visita actual

Peso: 86 kg Talla: 1.54 (IMC:38) cintura:118 TA=126/73

Ultimo Perfil: 204/259 122/152 90/171

HbA1c: 7,8% Creat: 0.9 Col: 196 Tg:154 HDL:49 LDL:116

Albuminuria: 65 mg/24h FU:Retinopatia de fondo ECG:N

Valoración:


Riesgo cardiovascular elevado (corregido con tto). Necesita algún cambio en el tratamiento?

RC: 16%

59 a.

Caso 2 59 a. Peso: 86 kg IMC:38 HbA1c: 7.8%

1. Substituir glibenclamida por glitazona

2. Substituir glibenclamida por repaglinida

3. Añadir gliptina (IDPP4)

4. Añadir glitazona

5. Añadir insulina nocturna

6. Suspender todo e insulinizar en monoterapia

Glibenclamida 3c + Metformina 3c


Insulina en monoterapia


Criterios mayores

de Insulinización • Hiperglucemia severa • Cetosis

• Pérdida de peso

• Embarazo

Metformina

A1c>7%

Dieta + ejercicio

Metformina + insulina


A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

Algoritmo de tratamiento de la DM2. RedGEDAPS 2009 Disponible en http://www.redgedaps.org/index.php

Añadir Sulfonilurea o glitazona, o glinida, o inhibidor DPP-4, o

inhibidor -glucosidasas o agonista GLP-1*

El objetivo A1c <7% corresponde a un intervalo de normalidad de 4-6% . Para otros valores de normalidad

el objetivo debe calcularse (media + 4DE). Se debe individualizar según características del paciente.

* Valorar en casos con IMC>30 y control deficiente con fármacos orales.

Añadir insulina basal, tercer fármaco oral o agonista GLP-1*

8,7

7

8,8

7,3

4

5

6

7

8

9

10

Insulina+ Metformina Triple oral

- 1,7 - 1,5

Triple terapia oral (metformina + sulfonilurea

+ rosiglitazona) vs insulina glargina

combinada con metformina

Rosenstock J et al. Diabetes Care 2006; 29: 554-9

Dosis de insulina 38 UI/día

Peso: + 1,6 kg + 3,0 kg (p=0,02)

Edemas 0% 12,5% (p<0,01) Hipos (tasa pac-año): 7,7 3,4 (p<0,01)

N= 216

IMC 34

6 meses

Sita vs Pbo Hipoglucemias: 12 vs 2% Peso (kg): +0,8 vs -0,4

Triple terapia con sitagliptina en pacientes tratados con glimepirida + metformina

N= 229 24 semanas

Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-45

-0,89% p<0.001

0 6 12 18 24

A1C

(%

)

7,2

7,6

8,0

8,4

8,8

Sitagliptina añadida a glimepirida + metformina

Placebo añadido a glimepirida + metformina

Se añadió Rosiglitazona 4 mg 1c/día

Se redujo Glibenclamida 5 mg a 2c/día

A los 2 meses:

TA: 122/68 Peso: 85 kg

Ultimo perfil: 96/164 145/126 84/128

HbA1c= 7.6 % Creat: 0.9 GOT: 24 GPT: 27

Col: 196 Tg:154 HDL:49 LDL:116

Necesita algún cambio en el tratamiento?


Glibenclamida 3c + Metformina 3c

Se aumenta Rosiglitazona 4 mg a 2c/d


A los 8 meses:

Edemas piernas fóvea ++

TA=118/71 Peso: 89.5 cintura: 117

Ultimo perfil: 92/190 67/154 94/171

HbA1c: 6.4% Creat: 0.9 GOT: 27 GPT: 19

Col: 189 Tg:134 HDL:49 LDL:114


Suspendemos Alfetim Retard y Adalat Oros

Añadimos Dilutol 5mg 1c/d

Calcetines compresión fuerte (trabaja sentado)

Glibenclamida 2c + Metformina 3c + Rosiglitazona 2c

La aparición de edemas no contraindica las TZD:

Reducir la dosis o administrar diuréticos si no se toleran.

Si aparecen edemas se debe descartar Ins. cardiaca (IC).

Considerar otras causas de edema (vasodilatadores,

AINES, calcioantagonistas….).

Si aparecen síntomas o signos de IC suspender TZD

Metformina y TZD están contraindicadas en la IC que

requiere tratamiento (NYHA clases III y IV), pero pueden

utilizarse con precaución en asintomáticos (I y II)

Glitazonas e Insuficiencia Cardiaca

AHA/ADA Consensus Statement

Nesto RW. Circulation 2003; 108:2941-8



A los 12 meses:

No edemas TA=130/74

Peso: 90.5 kg cintura: 117

Ultimo perfil: 142/129 119/118 84/142

Glucemia: 130 HbA1c: 6.2% Cr:0.9

Col: 182 tg:126 HDL:49 LDL:108


Se aumenta dosis de Simvastatina a 40 mg

Añadimos AAS 100 1c/d

Caso 2 59 a. Peso: 88 kg IMC:38 HbA1c: 7,8%


A los 8 años (octubre 2010):

Avandamet 4/1000 2c/d (suspendido daonil hace 2 años)

PA: 129/65 Peso: 82 kg (piscina+gimnasio)

perfil: 69/117 82/171 87/126

HbA1c: 6,1 %. Cociente A/C: 16

Col: 158 tg:115 HDL: 54 LDL: 90 Cr: 0,9 Se cambia Avandamet por Competact 15/850 2 c/d

A los 2 años (abril 2004):

PA: 133/76 Peso: 91,5 kg

perfil: 105/175 85/149 131/127

HbA1c: 5,8 %

Col: 162 tg: 86 HDL: 49 LDL: 102 Cr: 0,9

Mayo de 2007, Metanálisis de Nissen: Riesgo de Infarto con Rosiglitazona 23 Septiembre 2010: retirada del mercado en Europa

Caso 2 68 a. Peso: 82 kg HbA1c: 6,1%

Metformina 1000mg + Rosiglitazona 4mg cada 12 h

A los 10 años (julio 2012):

Competact 15/850 mg 3c/d

PA: 133/65 Peso: 85 kg

HbA1c: 6,6 %.

A los 6 meses del cambio a Pio (marzo 2011):

Competact 15/850 mg 2c/d

PA: 129/79 Peso: 83 kg

HbA1c: 6,4 % Cociente A/C: 88 No hematuria

Col: 163 tg: 90 HDL: 60 LDL: 90 Cr: 0,7

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