Farmacología de la motilidad uterina

Dra. Ivanny Marchant R

Bloque de la Mujer - 5° año de MedicinaAbril 2011

Plan

• Introducción

• Fisiología de la motricidad uterina

• Contexto clínico

• Propiedades farmacológicas de tocolíticos y uterotónicos

• Indicaciones

Usos en la práctica obstétrica

• Trabajo de parto prematuro

• Inducción del trabajo de parto

• Hemorragias puerperales

Contexto

Fisiología uterina

• Alta actividad espontánea eléctrica y contráctil

• Expansión de la excitación célula-célula• Gap junctions

• Inervación• Parasimpática: nervios pélvicos

• Simpática: fibras post-ganglionares mesentéricas inferiores e hipogástricas

• Receptores • α1 y β2 adrenérgicos

• Oxitocina

Excitación y contracción de la célula miometrial

PKA

RS

IP3

Agonista β2

ATPAMPc

Adenilato ciclasa

Ca++

Oxitocina

PLC

Ca++ Ca++

A M

Trabajo de parto• Oxitocina

n° de receptores y sensibilidad

[Oxitocina]plasmática

Presente en circulación materna y fetal

• Prostaglandinas

Amnios

Actividad de la fosfolipasa A

Ácido araquidónico

Factor activador plaquetario (PAF)

Madre

[Hidrolasa de PAF]plasmática

• Influencia de hormonas esteroidales (Estrógenos)

n° canales lentos de Na+ y gap junctions

Sensibilidad a oxitocina

Síntesis de PGs por las membranas fetales

Síntesis de prostaglandinas

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Oxitocina

• Semejanza estructural • Oxitocina /ADH

• Oxitocina-neurofisina/ADH-neurofisina

• Estimulan la secreción• Cérvix y vagina

• Mamas

• Osmolaridad plasmática

• Participación en el control central de la presión arterial

Vasopressin

Oxytocin

Oxitocina y contractilidad uterina

• Estimula la frecuencia y fuerza contráctil del útero

• La actividad motora evoluciona con la progresión del embarazo

Semanas 20° a 39°: contractilidad 8x

• La capacidad de respuesta uterina se incrementa en paralelo a la actividad espontánea

Oxitocina: otros efectos

• Glándula mamaria• Reflejo de eyección de leche

• Sistema cardiovascular• Relajación del músculo liso vascular

• Disminución de la PA: PAD*

• Balance hidroelectrolítico • Efecto antidiurético (altas dosis)

• Retención hídrica

• Hiponatremia

• PK• t ½ [5 – 12] min; eliminación hepática y renal

Caso clínico

Paciente de 25 años, multípara de 3 partos vaginales.

Embarazo de 25 semanas x FUR=ECO1. Consulta por

contracciones uterinas frecuentes (3/10 minutos) y

dolorosas, de buena intensidad.

Indicación?

Tocolisis

• Antagonistas de canales de Calcio• Nifedipino

• Agonistas β2 adrenérgicos• Fenoterol

• Ritodrina

• Antagonistas de la Oxitocina• Atosiban

Tratar o no tratar? • 1° causa de morbi-mortalidad perinatal en países desarrollados

• La mejoría de los resultados neonatales o a largo plazo permanece indeterminada

• ≥ 50% responde al reposo en cama e hidratación

• La morbi-mortalidad perinatal ha disminuido en relación con la mejoría de las técnicas de manejo neonatal

• Beneficio no demostrado de la tocolisis para el feto vs efectos adversos…

Carlin A, Norman J, Cole S, Smith R. Tocolytics and preterm labour. BMJ2009;338:b195.

Tocolisis

Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol 1999;94:869-77.

Los fármacos tocolíticos son utilizados en el mundo entero

• Meta-análisis 12 ECR, 1029 pacientes

• Nifedipino mejor que otros tocolíticos (agonistas β)

• En retardar el parto

• SDR (RR 0.63); ECN (RR 0.21); HIV (RR 0.59); ictericia neonatal (RR 0.73)

• 1920 pacientes en Países Bajos y Bélgica

• 42% Atosiban, 34% Nifedipino, 14% β2agonistas, 8% Indometacina

• RAM severas: 1.7% β2agonistas, 0.9% Nifedipino, 0% Atosiban

• Atosiban considerablemente más caro que nifedipino

King JF, Flenady VJ, Papatsonis DN, Dekker GA, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev2003(1):CD002255

de Heus R, Mol BW, Erwich JJ, van Geijn HP, Gyselaers WJ, Hanssens M, et al. Adverse drug reactions to tocolytictreatment for preterm labour: prospective cohort study. BMJ2009;338:b744

Tocolisis

Conde-Agudelo A, Romero R, Kusanovic JP. Nifedipine in the management of pretermlabor: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2011;204(2):134 e1-20.

…Tratar

• Balancear la necesidad de prolongar la permanencia in utero

• Riesgos de la prolongación del embarazo

• Riesgos de la intervención farmacológica

• 20 sem < EG < 34-36 sem

• Mayores probabilidades de éxito

• Dilatación cervical < 4 cm

• Borramiento < 80%

Tocolisis

Bloqueadores de canales de calcio

• Efecto mayor sobre la intensidad de las contracciones que su frecuencia o el tono basal

• Acciones sistémicas por relajación de músculo liso vascular

• RAM en la madre• Cefalea, tinitus, náuseas, rubicundez facial

• No se ha observado alteraciones de la monitorización eléctrica de la frecuencia cardiaca fetal

• Esquema• 20 mg en dosis inicial y luego continuar con 20 mg c/8 horas

Tocolisis

Agonistas del receptor β2-adrenérgico

• Efectos cardiovasculares• Taquicardia y aumento DC

• Aumento de la secreción de renina

• Efectos metabólicos • Hiperglicemia > 140 mg/dl en 20 – 50%

• Riesgo de cetoacidosis diabética

• Hipokalemia -[0.6 – 1.5] mEq/l

• En el feto• Taquicardia leve

• Engrosamiento del septum interventricular, necrosis miocárdica focal

• En el neonato• Hiperinsulinemia, hipoglicemia

• Hiperbilirrubinemia, hipocalcemia

Tocolisis

Agonistas del receptor β2-adrenérgico

• RAM

• Náuseas, vértigo, cefalea, ansiedad

• Temblor, taquicardia materna y fetal, angina, arritmias, edema pulmonar materno

• Hipokalemia y oliguria, retención urinaria del embarazo

• Hiperglicemia

• Contraindicaciones

• Cardiopatías, hipertensión pulmonar

• Tirotoxicosis severa

• Feocromocitoma

• Hipokalemia

• Hepatopatía o nefropatía severas

Tocolisis

Agonistas del receptor β2-adrenérgico

• Ritodrina

• Disponible para administración vo e iv

• Infusión iv de slc de ritodrina 0.3 mg/ml; 0.1 mg/min

• Aumentar 0.05 mg/min cada 10’

• Máximo 0.35 mg/min o hasta control de TPP

• Mantener mínima dosis eficaz ≥ 12h

• Inicio vo 30’ antes del cese de la infusión

• 10 mg vo c/2h primeras 24h

• 10 – 20 mg vo c/4 – 6h; dosis máxima 120 mg/día

• Mantener reposo en cama ≥ 7 días.

• Posible manejo ambulatorio si dilatación < 2 cm

Tocolisis

• Fenoterol

• 4 ampollas en 500 ml de suero glucosado 5%

• 2 mg en 500 ml 4 µg/ml

• Iniciar a 30 ml/h

• Dosis máxima

– 4 µg/min o 60 ml/hora de esta solución

Agonistas del receptor β2-adrenérgico

Tocolisis

Antagonistas del receptor de oxitocina

• Atosiban• Antagonista competitivo

– Impide la contracción uterina

– Disminuye la liberación de PGs por la decidua y membranas ovulares

• RAM– Cefalea, náuseas, vómitos, rubefacción, vértigo, taquicardia, dolor

torácico, hipotensión arterial, artralgias, hiperglicemia

– Sin evidencias de efectos mutagénicos, carcinogénicos, ni RAM neonatales

• Esquema– 6.75 mg en bolo

– BIC: 18 mg/h por 3 h, en slc glucosada 5%

– BIC: 6 mg/h por 18 h, en slc glucosada 5%

Tocolisis

La paciente evoluciona favorablemente, con disminución de la dinámica uterina. Se indica alta, enfatizando los signos para el reconocimiento del TPP. En control ambulatorio, la paciente refiere epigastralgia, tinitus, cefalea. Se constata

• Embarazo de 30 semanas x FUR=ECO1

• Presión arterial 180/110 mm Hg

• ROT exaltados y aumentados de área

• DU 3/10 min

• TV: cuello central, blando, 80% borrado, 4 cm de dilatación

Indicación?

• Sulfato de magnesio bolo iv• Inducción del parto

Sulfato de magnesio

• Esquema

• Dosis de carga 4 g en 20’

• Infusión 1 – 2 g/h hasta contracciones < 1/10’

• Reducción del ritmo de administración 1 g/h por 24 – 72h

• Rango terapéutico: [Mg++]pl 4 – 8 mEq/l

• Toxicidad: [Mg++]pl 12 – 14 mEq/l

– 10 mEq/l: desaparición de reflejo aquiliano

– 8 mEq/l: desaparición de reflejo rotuliano

• Monitorizar

– Reflejos osteotendíneos y frecuencia respiratoria

– Función renal

– Niveles plasmáticos

• Depresión respiratoria: gluconato de Ca++ 10 ml de slc 10% iv en 5’

Uterotónicos

• Oxitocina

• Derivados del Ergot• Ergonovina

• Metilergonovina

• Prostaglandinas• Misoprostol

• Carbetocin

Oxitocina

• Esquema • Ampollas de 5 UI/ml

• Preparar 5 UI en 500 ml slc glucosada 5% (10 mU/ml)

• Iniciar 1 mU/min

• Incrementos ≤ 1 mU/min c/30’

• Mantener 4 mU/min (si se ha alcanzado) ≥ 1h

• DU adecuada + dilatación 5 – 6 cm: disminuir

• Monitorizar• Actividad uterina

• FC fetal

• Éxito > 80 – 90% con amniotomía

• RAM: náuseas, vómitos, hipertonicidad uterina, SFA, ruptura uterina, intoxicación acuosa severa, convulsiones, coma

Inducción del parto

La paciente completa su dilatación en 3 horas y tiene un parto vaginal: RN sexo masculino, 1500 g, Apgar 5/8. Posterior al alumbramiento presenta una metrorragia severa. Diagnóstico: inercia uterina.

• Revisión instrumental• Uterotónicos

Indicación?

Alcaloides del ergot: Ergonovina

• Mecanismo de acción• Agonista α1 adrenérgico

• Aumenta la contractilidad del útero

• Formas farmacéuticas para administración im y vo• Ampollas 0.2 mg/ml

• Comprimidos 0.2 mg efecto uterotónico en 10’

• PK• Absorción vo rápida y completa

• Cmax en 60 – 90 min

• RAM• Vasoconstricción y vasoespasmo sostenido, HTA, diarrea, náuseas, vómitos

• Contraindicaciones• SHE

Atonía uterina

NOTA: por aclarar esta contradicción en la indicación de ergonovina para esta paciente

Misoprostol

• Análogo de PGE1

• Aumenta la contractilidad uterina

• Ablandamiento del cuello uterino

• Indicaciones• Inducción de parto y aborto

– Metotrexato + misoprostol: aborto en el 96% de los casos

• Maduración cervical

• Inercia uterina

• Contraindicaciones• Embarazo primer y segundo trimestre

• RAM• Fiebre, calosfríos, temblores

• Náuseas, dolor abdominal, vómitos

Atonía uterina

Misoprostol

• Farmacocinética

– Rápida absorción rectal, vaginal y oral.

– Su metabolito ácido de misoprostol es más activo

– Metabolismo y eliminación hepática

• Dosis

– Inducción de parto

• 50 µg c/ 6 u 8 horas vía oral o vaginal

– Inercia uterina

• 800 µg vía rectal

Atonía uterina

Carbetocin

• Derivado sintético de la oxitocina 20 veces más potente, t ½ 4 – 10 x

• Acción uterotónica sostenida

• Administración en inyección única im o iv (ampollas de 100 µg/ml)

• PK• Buena absorción• T ½ 1.5 h• Metabolismo hepático

• RAM• Bochornos, cefalea, hipotensión, temblor, rubor• Dolor uterino

• Indicaciones• Inercia uterina

Rath W. Prevention of postpartum haemorrhage with the oxytocin analogue carbetocin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol2009 Nov;147(1):15-20

Atonía uterina