Utilidad clínica de los marcadores tumorales en líquidos ... · Derrames serosos Muchos pacientes...

Utilidad clínica de los marcadores tumorales en líquidos biológicos

Curso precongreso

Interpretación del estudio de líquidos biológicos. Qué puede aportar el laboratorio clínico

Jaume Trapé

Laborat ori d’Anàlisis Clíniques

Alt haia Xarxa Assist encial Universit ària de Manresa

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017

XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico Málaga 2017. Curso precongreso Interpretación del estudio de líquidos biológicos. Qué puede aportar el laboratorio clínico

Etiología de los derrames pleurales en USA

050

100150200250300350400450500

37%

22%

15% 11%

7% 5%

2% <1% P

atie

nts

x 1

00

0

Los derrames son una

causa frecuente de

ingreso hospitalario

15% de los pacientes

a los que se les ha

realizado una

toracocentesis esta

relacionado con el

cáncer

En muchos casos el

derrame es el primer

signo de cáncer


El derrame seroso se produce cuando se

entra más líquido en el espacio seroso que

el que se elimina

Mecanismos potenciales

• Incremento de la presión pulmonar (ICC)

• Disminución de la presión intrapleural

(atelectasia)

• Disminución de la presión oncótica

(Hipoalbuminemia)

• Obstrucción del flujo linfático (Infección o

cáncer)

• Ruptura del conducto torácico (quilotórax)

• Incremento de la permeabilidad pulmonar

(Neumonía)

• Incremento de la permeabilidad pleural

(Infección, cáncer, radiación…)



44th ISOBM ANNUAL CONGRESS. RIO DE JANEIRO. 2017

metastases

mesothelioma

Cáncer y derrames

Derrame neoplásico:

Es aquel derrame en el que

existe infiltración de las

serosas por células

neoplásicas (mesotelioma,

infiltración por contigüidad o

metástasis).

Generalmente dan

exudados

El cáncer puede causar derrames por diferentes mecanismos



Neumonía post-obstructiva.

Obstrucción de linfáticos o

del conducto torácico

TEP

Atelectasia

Disminución de la presión

oncótica

Radiación

Drogas Mtx, Bleomicina..

ICC

Derrame paraneoplásico: Son aquellos derrames que NO son resultado directo de la infiltración de las células

tumorales en las serosas pero están relacionadas con el tumor primario



Entre 5-20% de los derrames pleurales y el 5-10% de las ascitis tienen una etiología neoplásica.

La citología es el método no invasivo de referencia

La sensibilidad de la citología oscila entre el 50-70%

Derrames serosos

Muchos pacientes necesitan procedimentos invasivos y

costosos per ser diagnosticados:

•Laparoscopia

•Toracoscopia



Marcadores tumorales y derrames

El uso de los marcadores tumorales en el diagnóstico

diferencial de los derrames esta en discusión.

Existen discrepancias importantes entre los diferentes autores

en relación a su utilidad clínica (sensibilidad, especificidad y

valor discriminante).



Revisión de la bibliografía en líquidos serosos

CEA

Autores TM Sensibilidad Especificidad Cut-off

Alatas (2001) CEA 52% 77% 3.0 ng/mL

Lee (2005) CEA 82% 84% 5ng/mL

San Jose(1997) CEA 65% 93% 7.2 ng/mL

Ferrer (1999)

CEA 35% 100% 40 ng/mL

Villena (2003) CEA 35% 100% 40 ng/mL

Porcel (2005)

Porcel (2017)

CEA 29%

41%

100% 50ng/mL

45ng/mL



Tumour markers diagnostic

performance in pleural effusion

TUMOUR MARKERS NOT RELEASED BY MESOTHELIAL CELLS

Sensitivity Specificity Cut-off

CEA 29-82 77-100 3-50

CA15-3 30-80 75-100 14-75

CA19-9 12-90 72-100 5-580

CA74-2 48-68 95-100 3.2-16

TUMOUR MARKERS RELEASED BY MESOTHELIAL CELLS

CA125 18-100 5-100 35-2800

CYFRA21-1 22-92 8-100 3.3-175



Marcadores tumorales y derrames

Cut-off 2800

Sensitivity 100%

Specificty100% Cut-off 3

Sensitivity 12%

Specificty5%




Principales causas de discrepancias en los

resultados de los marcadores tumorales en

derrames

-Tipo de pacientes estudiados con enfermedad

benigna

-Tipo de tumor

-Objetivo del estudio

-Equipo de medida utilizado para la determinación de

los marcadores tumorales


Resultados del control externo de calidad Marzo/Febrero

Immulite 43/17=2.5

Architect 229/91=2.4

Cada método solo se puede comparar con él mismo

Una muestra, diferente método, diferente resultado



1 - Specificity

1,000,950,900,850,800,750,700,650,600,550,500,450,400,350,300,250,200,150,100,050,00

Se

ns

itiv

ity

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Sensibilidad 55%

Especifcidad 95%

LHR+11

Valor discriminante 35

Sensibilidad 78%

Espeificidad 75%

LHR+ 3.12


Objectivo del estudio

Sensibilidad 35%

Espeificidad 100%

LHR+>1000


Solo se pueden comparar estudios con especifidades similares



Tipo de tumores incluidos

Intercostal

capillaries

Lymphatic

Pleura Parietal Pleura visceral

Alveoli

Primary tumor

CA15-3

cea

CA19-9

cea

AFP

CEA

CA15-3

La sensibilidad de una combinación de marcadores

depende de la proporción entre los diferentes tipos

de tumores incluidos en el estudio



Tipo de enfermedades benignas

incluidas en el estudio

Intercostal

capillaries

Linfático

Pleura Parietal

Pleura visceral

capillaries

Alveolo

CEA

CA15-3

CA19-9

Bronchial

TUBERCULOSIS

EMPIEMA

PARAPNEUMONICO

NECROSIS

ADA

PCR

Recuento leucocitario

PCR

TM RATIO

L/S

CEA

CA15-3

CEA CA15-3

CA19-9



JP, varón, 62 años, ingresa en urgencias por disnea y derrame pleurales .

FLUID

CEA 48 ng/ml

CA 19.9 460 U/ml

CA 15.3 21 U/ml

Total protein 4.0 g/dl

LDH 903 U/L

Pleural metastases?

SERUM

Creatinine 0.8 mg/dl

AST 55 U/L

ALT 65 U/L

GGT 64 U/L

Total Protein 6.2 g/dl

LDH 575 U/L

CEA 2 ng/ml

CA 19.9 11 U/ml

CA 15.3 16 U/ml

Biopsia pleural positiva para adenocarcinoma gástrico



MC, varón, 71 años, con colangiocarcinoma y metástasis hepáticas

ingresa en urgencias por disnea y derrame pleural.

FLUID

CEA 63 ng/ml

CA 19.9 540 U/ml

CA 15.3 18 U/ml

Total protein 2.9 g/dl

LDH 303 U/L

Pleural metastases?

SERUM

Creatinine 0.8 mg/dl

AST 155 U/L

ALT 106 U/L

GGT 2564 U/L

Total Protein 5.2 g/dl

LDH 975 U/L

CEA 948 ng/ml

CA 19.9 11538 U/ml

CA 15.3 168 U/ml No pleural metastases

With F/S it is possible to differentiate local production (serous

metastases) from serum diffusion (Paramalignant)



Principales causas de discrepancias en la

medida de marcadores tumorales en

derrames (Posibles Soluciones)

-Equipos de medida: utilizar el suero como referencia y establecer el

valor discriminante (el mismo que el suero)

-Falsos positivos: utilizar Ratio L/S para diferenciar producción local de

difusión desde el suero y ADA, PCR y %PN

-Tipo de tumor: utilizar una combinación que pueda detectar el

máximo tipo de tumores

-Objetivo del estudio: buscar la máxima especificidad



Evaluación de las recomendaciones i

comparación entre determinación única con

la determinación simultanea L/S

Se han realizado 3 estudios A- Todos los derrames (Pleural, ascitis y pericárdicos) 1 Estudio piloto (101 derrames) 2 estudia de validación (391 derrames) B- Solamente pleurales (402 derrames)

Se han determinado las siguientes magnitudes biológicas:

CEA, CA15-3 i CA19-9 in ELECSYS 2010

ADA i CRP en LX-20 Beckman-Coulter

Recuento diferencial de leucocitos



*Indicate significant differences between single and simultaneous determination

& Indicate significant differences between training and validation study



Falsos positivos en el estudio de validación

Determinacion única L/S + Cut-off bajos

Paraneoplásico 2 (66.6%) -

Peritonitis 1(33.3%) 1 (12.5%)

Empiema o

paraneumónico

- 2 (25.0%)

Tuberculosos - 3 (37.5%)

Pancreatitis - 1 (12.5%)

Fibrotecoma - 1 (12.5%)



Tipo de enfermedades benignas

incluidas en el estudio

Intercostal

capillaries

Linfático

Pleura Parietal

Pleura visceral

capillaries

Alveolo

CEA

CA15-3

CA19-9

Bronchial

TUBERCULOSIS

EMPIEMA

PARAPNEUMONICO

NECROSIS

ADA

PCR

Recuento leucocitario

PCR

TM RATIO

L/S

CEA

CA15-3

CEA CA15-3

CA19-9



Falsos positivos en el estudio de validación

Determinacion única L/S + Cut-off bajos

Paraneoplásico 2 (66.6%) -

Peritonitis 1(33.3%) 1 (12.5%) [%PN]

Empiema o

paraneumónico

- 2 (25%) [ADA,%PN]

Tuberculosos - 3 (37.5%) [ADA]

Pancreatitis - 1 (12.5%) [CRP]

Fibrotecoma - 1 (12.5%) [CRP]



RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO

Valor discriminante bajo y L/S>1.2

Grupo sin posibles falsos positivos ADA>45 PCR>50 poli>90%

Valor discriminante: CEA>5µg/L; CA 15·3 >30KU/L; CA 19·9>37KU/L; L/S CEA, CA15-3; CA19-9 >1.2.

Sen NPV Sen NPV

Citología 55.0 80.5 - -

CEA 61.3 82.8 68.0 92.8

CA15-3 30.6 72.9 20.0 83.8

CA19-9 38.7 75.3 34.0 86.3

CEA+CA19-9+CA15-3 78.4 89.6 76.0 94.5

CEA+CA19-9+CA15-3+Citología 88.1 96.3 - -

TODOS LOS DERRAMES CITOLOGÍA NEGATIVA



Objetivo validar L/S y clasificación por grupos

en derrames pleurales




Single cut-off Ratio F/S

Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy

CEA

36.9 78.1 100.0 100.0 80.6 58.2 84.3 99.0 94.7 85.8

CA15-3 37.7 78.5 100.0 100.0 80.9 43,7 80.2 98.6 92.9 81.6

CA72-4 32.8 77.0 100.0 100.0 79.3 36.1 78.2 100.0 100.0 80.6

CA19-9 22.5 74.5 100.0 100.0 75.8 32.0 77.1 100.0 100.0 79.3

All TM 63.9 86.4 100.0 100.0 89.3 77.0 90.7 98.2 94.7 91.0

Effusions with ADA<45U/L; CRP<50mg/L and %polynuclear cells <90

CEA 41.7 76.9 100.0 100.0 80.2 63.1 84.0 100.0 100.0 87.2

CA15-3 38.8 76.3 100.0 100.0 79.4 43.7 77.8 100.0 100.0 81.5

CA72-4 34.7 74.3 100.0 100.0 77.4 38.8 76.3 100.0 100.0 79.4

CA19-9 24.8 71.6 100.0 100.0 74.1 34.0 74.8 100.0 100.0 77.7

All TM 69.9 86.8 100.0 100.0 89.9 80.6 91.0 100.0 100.0 93.4

Effusions with ADA>45U/L; CRP>50mg/L and/or %polynuclear cells >90

CEA 10.5

81.5 100.0 100.0 81.2 31.6 84.9 97.3 75.0 81.2

CA15-3 31.6 85.1 100.0 100.0 86.2 36.8 85.9 94.5 63.6 81.0

CA72-4 18.8 82.2 100.0 100.0 85.6 21.1 83.7 100.0 100.0 84.4

CA19-9 10.5 81.5 100.0 100.0 81.5 21.1 83.7 100.0 100.0 84.4

All TM 36.8 86.5 100.0 100.0 87.5 57.9 90.0 93.5 68.8 85.5

Derrames pleurales

DU vs ratio L/S y clasificación por posible falsos positivos




Single cut-off Ratio F/S

Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy

CEA 32.9 85.4 100.0 100.0 86.3 48.6 88.5 99.0 94.4 89.1

CA15-3 24.3 83.9 100.0 100.0 84.7 30.0 84.9 98.6 84.0 84.8

CA72-4 25.0 84.0 100.0 100.0 83.5 28.6 84.8 100.0 100.0 85.1

CA19-9 20.3 82.8 100.0 100.0 84.8 25.7 84.2 100.0 100.0 85.7

All TM 51.4 89.1 100.0 100.0 90.3 71.4 93.2 98.2 90.9 92.8

Effusions with ADA<45U/L; CRP<50mg/L and %polynuclear cells <90

CEA 40.0 85.8 100.0 100.0 87.1 58.2 89.8 100.0 100.0 91.1

CA15-3 21.8 82.5 100.0 100.0 83.3 27.3 83,5 100.0 100.0 84.5

CA72-4 27.3 82.9 100.0 100.0 83.3 30.9 84.2 100.0 100.0 84.4

CA19-9 24.1 82.4 100.0 100.0 83.9 27.3 83.5 100.0 100.0 85.3

All TM 54.5 89.0 100.0 100.0 90.3 72.7 93.1 100.0 100.0 94.2

Effusions with ADA>45U/L; CRP>50mg/L and/or %polynuclear cells >90

CEA 10.5 81.5 100.0 100.0 84.3 13.3 85.1 97.4 50.0 83.5

CA15-3 31.6 85.1 100.0 100.0 88.8 40.0 88.9 94.7 60.0 85.7

CA72-4 18.8 82.2 100.0 100.0 83.9 20.0 86.4 100.0 100.0 86.8

CA19-9 10.5 81.5 100.0 100.0 87.2 20.0 86.4 100.0 100.0 86.8

All TM 40.0 86.5 100.0 100.0 90.1 66.7 93.4 93.4 66.7 89.0

Derrames pleurales citología negativa

DU vs ratio L/S y clasificación por posible falsos positivos


Derrame

Pleural

CA72-4>6.7KU/L, CA19-9>37KU/L, CA15-3>30KU/L or CEA>5μg/L In fluid effusion

NO Sí

ADA<45U/L, CRP<50mg/L and %PN<90%

CA72-4, CA19-9,CA15-3 and

CEA en suero Ratio L/S>1.2

Altísima

probabilidad

de derrame

maligno

PPV>99%

Baja

probabilidad

de derrame

maligno

PNV=93.6%

NO Sí

Sí NO

Baja

probabilidad

de derrame

maligno

PNV=85.7%

Sí NO

Baja

probabilidad

de derrame

maligno

PNV=86.5%

Alta sospecha de malignidad

CA72-4>21KU/L, CA19-9>201KU/L, CA15-

3>82KU/L or CEA>60μg/L

(Dependiendo del mètodo)

Altísima

probabilidad

de derrame

maligno

PPV>99%



DIAGNÓSTICO?

SELECCIÓN DE LOS

PACIENTES PARA

PRUEBAS COMPLEJAS

MAYOR CON MÁS

MORBILIDAD?

¿QUE ESPERAMOS DE LA PRUEBA?

TORACOSCOPIA

LAPAROSCOPIA

CONFIRMACIÓN

HISTOLÓGICA

ESTUDIOS

MULTICENTRICOS

CON GRAN CASUISTICA

CRITERIOS RESTRICTIVOS

OK




Gracias por vuestra atención


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