Utilidad de los nuevos tratamientos para DM2 en PPP y EA

E. SacanellaU. Geriatría - Servicio Med. InternaHospital Clínic Barcelona

DM2 en MI. Estudio DICAMI. Edad avanzadaVariable tiempo de evolución de la DMPluripatología Distintos grados de dependencia en AIVD y ABVDFrecuente coexistencia de síndromes geriátricosPoblación heterogénea

Anciano sano:- Independencia ABVD- Buen estado cognitivo- Baja comorbilidad- Pocas complicaciones crónicas- Expectativa vida > 10 a

Anciano Frágil:- Dependencia ABVD- Mal estado cognitivo- Alta comorbilidad- Muchas complicaciones crónicas- Expectativa vida >3-5 a

Rev Clin Esp 207:322-330, 2007

Objetivos control

Objetivos control

Intervención multifactorial en pacientes con DM2 (STENO-2)

N Engl J Med 2003;348:383-93; N Engl J Med 358:580-591, 2008.

Alimentos

Repaglinida

InsulinaEstimula

Inhibe

Sulfonilureas

AbsorciónAcarbosaMiglitol

MetforminaGlitazonas

Glucogenolisis

Glucogenogénesis

Fármacos útiles en DM2

Glucemia

La mayoría de las terapias producen un aumento de peso a lo largo del tiempo

Glibenclamida (n=277)

Años después de la aleatorización

Insulina (n=409)

Metformina (n=342)

Tratamiento convencional (n=411); comenzar por la dieta, seguida de sulfonilureas, insulina y/o meformina si FPG>15 mmol/L

UKPDS: hasta 8 kg en 12 años ADOPT: hasta 4,8 kg en 5 años

Pes

o (

kg)

RosiglitazonaMetforminaGlibenclamida

Cam

bio

de

pes

o (

kg)

0

1

5

0 3 6 9 12

8

7

6

4

3

2

Años

0 1 2 3 4 5

96

92

88

0

100

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=el la línea de referencia; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

Los tratamientos actuales incrementan el riesgo de hipoglucemia

p<0.05 glibenclamida frente a rosiglitazona

Enfe

rmos

con h

ipoglu

cem

ia** (

%)

10

39

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Rosiglitazona Metformina Glibenclamida

12

Hip

oglu

cem

ia,

inci

den

cias

/enfe

rmo/a

ño*

0

5

10

20

Glargina NPH

*Todos los episodios de la hipoglucemia sintomática

15

** Enfermos con hipoglucemia auto reportada (sin confirmar)

Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43

Control Glucémico: Hb glicadaHb A1C

(%)Glicemia(mg/dL)

Glicemia(mmol/L)

6 126 7,0

7 154 8,6

8 183 10,2

9 212 11,8

10 240 13,4

11 269 14,9

12 298 16,5

Fármacos útiles en DM2Alimentos

Repaglinida

InsulinaEstimula

Inhibe

Sulfonilureas

AbsorciónAcarbosaMiglitol

MetforminaGlitazonas

Glucogenolisis

Glucogenogénesis

Glucemia

Análogos de GLP-1

GLP-1 GLP-1 inactivo

Inhibidores de DPP4

Efecto incretina: secreción de insulina

Dosis oral de glucosa (50 g) Perfusión de glucosa IV

Glu

cosa

en p

lasm

a (m

mol/

L)

–10 –5 60 120 180

10

Tiempo (min)

5

0

15

Glucosa en plasma

90

0

180

270

Glu

cosa en

plasm

a (mg/d

l)

• La respuesta a la insulina es mayor después de la toma de glucosa oral que de glucosa IV, a pesar de que la concentración de glucosa en plasma sea similar

Secreción de insulina

Insu

lina

(mU

/L)

80

60

40

20

–10 –5 60 120 1800

Tiempo (min)

Efecto incretina

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, voluntarios sanos (n=8)

IncretinasCuales son:

GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)GLP-1 (Glucagon like peptide-1)

Donde se sintetizan:GIP: intestino delgado (duodeno)GLP-1: células L (ileon distal, resto intestino), células αpáncreas etc)

Glúcidos y lípidos absorbibles estimulan secreciónMetabolizados por DPP-4 Efecto incretina en DM2

Poca variación en la producción de GLP-1 y/o GIPEscasa secreción de insulina en respuesta a incretinas (GIP)

Nauck et al; Am Med J, 2011; 124:S3-S18

Niveles farmacológicos de GLP-12

(15 mM clamp hiperglucémico)Niveles fisiológicos de GLP-11

(15 mM clamp hiperglucémico)

00 30 60 90 120

Tiempo (min)

1000

2000

3000

4000

5000

6000

Insu

lina

(pm

ol/L

)

GLP-1 periodo de infusión

0

1000

2000

3000

4000

0 30 60 90 120Tiempo (min)

Insu

lina

(pm

ol/L

)

5000

6000GLP-1 periodo de infusión

Plasma GLP-1:46 pmol/L

Plasma GLP-1:41 pmol/L

Plasma GLP-1:126 pmol/L

1. Højberg et al. Diabetologia 2008 [Epub ahead of print]. 2. Vilsbøll et al. Diabetologia 2002;45:1111–9.

Sanos Diabetes tipo 2

Efecto GLP-1 sobre la secreción de insulina, glucagon, y glucemia

Glu

cosa

en p

lasm

a (m

mol/

L)

Placebo (PBO)GLP-1 humano nativo

15

10

5

0-30 0 60 120 180 240

*

*

**

** *

Tiempo (min)

PBOGLP-1

300

200

100

0

Insu

lina

(pm

ol/

L)

Tiempo (min)

-30 0 60 120 180 240

*** **

* **

PBOGLP-1

Glu

cagón (

pm

ol/

L)

-300 60 120 180 240

20

10

0

Tiempo (min)

****

PBOGLP-1

Media (SE); n=10; *p<0.05.Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4

Familia de terapias basadas en incretinas

Análogo humano de GLP-1: Liraglutida

Terapias a base deExendina: Exenatida

Agonista receptor de

GLP-1

Inhibidores DPP-4,:

Sitagliptina VildagliptinaSaxagliptina

AlogliptinaLinagliptin

Terapias basadas enincretinas

Terapia basada en incretinasAgonistas GLP-1

(Exenatide/Liraglutide)Inhibidores DPP-4

(Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina)

Vía admón sbc oralFrecuencia 12 - 24h 12 - 24hEliminación renal (FG<30) (Si;Vi) (Re); Sa (Re+Hep) Hipoglicemia Infrecuente (SU!) infrecuente HbA1C -[0,4 - 1,5] vs - [0,6 - 1,8] - [0,5 – 1,2]

Ef. pleiotrópicos +++ +Efectos 2arios Gastrointestinales

(pancreatitis) (CMT?)Infecciones respiratorias altas

y urinarias

Nauck et al; Am J Med 2011; 124: S3-S18

Agonistas GLP-1 no induce la secreción de insulina con niveles bajos de glucosa

Índic

e de

secr

eció

n d

e in

sulin

a (p

mol/

kg/m

in)

Tiempo (min)

1

0

0 60 120 180 240

4.3(77)

3.7(67)

3.0(54)

2.3(41)

Meseta controlada de glucosa en plasma mmol/L (mg/dl)

Agonista GLP-1 (n=11)

Placebo (n=11)

Los datos son un media±SEM. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Supl. 1):A128

Efectos pleiotrópicos de los agonistas de GLP-1

Secreción de insulina (glucosa-dependiente) y sensibilidad de la célula beta

SNC

Secreción de glucagon (glucosa-dependiente)

Síntesis de insulina

Masa células beta*

Páncreas

HígadoLiberación de glucosa

Ingesta calórica*

GastrointestinalMotilidad disminuida

*estudios en animales

Pérdida de peso en pacientes tratados con agonistas GLP-1 + metformina

0 4 26Tiempo desde la randomización (semanas)

Cam

bio

de

pes

o c

orp

ora

l (k

g)

-5

-3

-2

-1

08 12 16 20

-4

NS

Exenatida 10 µg BIDLiraglutida 1.8 mg OD

Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.

SED (2010)

Av diabetol 2010; 26:331:

Agonistas GLP-1 en ancianos

1.- Exenatide: Ensayo AMIGO (52-60 años)- 282 pacientes ≥ 65 a- 170 pacientes ≥ 70 a- Riesgos:

- pérdida de peso + acusada- hipoglicemia rara (+ frecuente si doble/triple tto)

2.- Liraglutide: LEAD 1-6 ( 18-80ª) edad media: 53-58ª- LEAD 1: edad/sexo/IMC: no afecta eficacia- Descenso HbA1C: similar en jóvenes y viejos - Riesgos: en mayores 70 años

- efectos adversos gastrointestinales- hipoglicemia rara (+ frecuente si doble/triple tto)

No diferencias en seguridad y/o eficacia

Inhibidores DPP- 4: Sitagliptina

- Mayoría estudios 54-57 a, No publicaciones en ancianos- No interacciones CYP/CYP3A4- Comunicaciones: sitagliptina en monoterapia

- Mejoría Hb glicada, glucosa post y pre-prandial- Escasos efectos adversos y NO hipoglicemias

- Mejoría HbA1C y FPG jóvenes = viejos- Bien tolerada; I. renal leve-mod

- Ensayos clínicos en marcha- Fase II (NCT00451113): fin dic-2011- Fase III (NCT01189890): fin Sept-2013 (sitagliptina vs glimepiride)

206 pac ≥ 65ª (24 sem)

126 pac ≥ 65ª (40 sem)

Inhibidores DPP- 4: Vildagliptina

- El más estudiado en ancianos- Eliminación renal (85%) y digestiva (15%)- No dar si FG < 50 ml/min

Estudio 1: 374 pac ≥ 65ª (Em:70 a): - mejoría HbA1C y FPG similar a jóvenes- Hipoglicemia baja (0,8%); AE algo más frecuentesEstudio 2: 335 pac “naives” ≥ 65ª (65-93) (vilda vs met)- mejoría HbA1C similar a jóvenes- bien tolerada ( GI)Estudio 3: pacientes > 75 añosHipoglicemias: met+glime vs vilda+met 10:1

Inhibidores DPP- 4: Saxagliptina

Eliminación renalMetabolización (CYP3A4) : metabolito activoPuede afectarse su farmacocinética por inhibidores (ketoconazol) o inductores (dexametasona, carbamacepina, fenitoína) de CYP3A4No se disponen datos específicos de seguridad/eficacia en ancianos

Perfil PPP tributario de incretinas

Regimen ambulatorioObesoVarios factores riesgo vascular (PA)I renal leve-moderadaRiesgo de hipoglicemiasMono vs terapia combinada

Conclusiones

Ventaja: buen perfil potencial para nuestros pacientes:

Bajo riesgo de hipoglicemiasReducción de pesoEfecto beneficioso sobre PA

Inconveniente: pocos datos sobre seguridad y eficacia específicamente en ancianos pluripatológicos