1. Connectivitat funcional del cervellen estat de reps.e-InfraestructurasNacionalesBrain Connectivity Lab - Neurological Impairment ProgramCentro de Investigacion Principe Felipe (CIPF)C./Eduardo Primo Yfera (Cientfic), n 346012 Valencia, SpainE_Mail:miglesia@cipf.esValencia, 4 de Febrero de 2011Mara de la Iglesia, PhD. http://ceib.san.gva.es 2. Resting-video 3. Historia: Bharat Biswal 4. Historia: Marcus RaichleLos experimentos de laboratorio neurlogoMarcus E. Raichle en la Facultada de Medicinade la Universidad de Washington, mostraronque el consumo de energa del cerebro seincrementa en menos del 5% de su consumototal cuando se esta realizando una tarea.Raichle demostr que el cerebro estconstantemente activo incluso cuando elsujeto no esta realizando una tarea.Su Laboratorio se ha centrado en la bsquedade la base de esta actividad cuando el sujetose encuentra en reposo y sobre todo eldescubrimiento de la Default Mode Network(Red de estado por defecto) 5. I - ANTECEDENTES 6. Resonancia Magntica Funcional La RMF es un tcnica que permite medir el cerebro en accin de manera noinvasiva. Esta tcnica nos ha enseado que el cerebro est mucho ms especializado ymucho ms distribuido de lo que podramos hacer estimado a priori. Sabemos que hay diferentes zonas del cerebro especializadas para representarinformacin relacionada con actividades muy automatizadas. Aunque tambin hay partes del cerebro especializadas en el lenguaje o lamemoria Adems de haber aprendido sobre la especializacin del cerebro, tb hemosdescubierto cmo todas las zonas y representaciones se unen para conformarla experiencia completa de la consciencia. Es decir la RMF nos ha dicho cmo las partes del cerebro representan lainformacin, as como la forma en que estas partes se unen para crearuna experiencia completa. 7. Resonancia Magntica Funcional En los ltimos aos el fenmeno de la conectividad cerebral seha reconocido como el mayor determinante de la funcincerebral. El objetivo es poder combinar distintas tcnicas matemticas,interpretarlas e integrarlas con el conocimiento biolgico. La Resonancia Magntica Funcional (RMf) y la posterioraplicacin del Anlisis de Componentes Independientes (ICA)como tcnica para la obtencin de Redes de conectividadfuncional cerebral ha aportado luz al campo de lasneurociencias. 8. II ACTIVIDAD INTRNSECA CEREBRAL 9. Fluctuaciones espontneas de bajafrecuencia Todo sistema biolgico complejo contiene oscilaciones ofluctuaciones que suelen ser difciles de comprender yaislar, ya que se inter-relacionan entre s de maneradinmica. En el caso de la actividad neuronal, existen diferentesrangos de fluctuaciones. (Biswal et al) Es en los ltimos aos cuando los estudios dela dinmica cerebral comenzaron a tener en cuenta estosrangos de fluctuaciones de baja frecuencia / muy lentas(por debajo de 0,1 Hz), las cuales antes haban sidoignoradas. 10. Fluctuaciones espontneas de bajafrecuencia Estas fluctuaciones de baja frecuencia son generadas demanera espontnea por el cerebro. A pesar de que estas fluctuaciones cerebrales observadasno son ondas regulares y sinusoidales, se puedencaracterizar usando las mismas dimensiones defrecuencia, amplitud y fase que se aplican a todofenmeno oscilatorio. Frecuencia se refiere a una magnitud que mide el nmerode repeticiones por unidad de tiempo de cualquierfenmeno o suceso peridico. Concretamente en el caso delas fluctuaciones lentas se refiere al nmero de ciclosrecorridos en un segundo. (vase figura 1) 11. Fluctuaciones espontneas de bajafrecuencia Amplitud se refiere a la intensidad de una fluctuacin, medida depico a pico. En el caso de resonancia magntica funcional, sesuele usar la unidad de cambio en la intensidad media de la sealBOLD, medida en tanto por ciento. (vase figura 1) Fase se refiere al punto particular en el ciclo de una onda ofluctuacin. Se mide en trminos de ngulos en grados,tpicamente entre 0 y 360, y es un factor importante en lainteraccin entre fluctuaciones. Dos fluctuaciones con el mismongulo entre s de 0 grados estn completamente sincronizadasde manera que se refuerzan. Dos fluctuaciones con diferencia de180 grados entre s se denotan como anti-correlaciones de modoque el pico de una fluctuacin coincide con el fondo de la otra yvice-versa. (vase figura 2) 12. Fase onda 1Fase onda 2 13. III CONECTIVIDAD CEREBRAL 14. Segregacin e Integracin Segregacin funcional Integracin funcional Conectividad Funcional Conectividad Efectiva 15. ClasificacinSporns 2007, Scholarpedia anatomical/structural connectivity= presence of axonal connections functional connectivity= statistical dependencies between regional time series effective connectivity= causal (directed) influences between neurons or neuronalpopulations 16. Anatomical connectivityDefinition:presence of axonalconnections neuronal communication viasynaptic contacts Measured with tracing techniques diffusion tensor imaging (DTI) 17. Clasificacin. EstructuraMapping the Structural Core of Human Cerebral Cortex. Patric Hagmann, Leila Cammoun, Xavier Gigandet, RetoMeuli, Christopher J. Honey, Van J. Wedeen, Olaf Sporns 18. IV CONECTIVIDAD FUNCIONAL 19. Definicin Es un concepto estadstico. Relaciona redes neuronales espacialmente remotas que muestrancierta interrelacin. Se determina a travs de la dependencia estadstica, que se puedecalcular a partir de medidas de correlacin o covarianza. Se calcula entre todos los elementos de un sistema,independientemente de si estn conectados por vnculos estructuralesdirectos. Es altamente dependiente en el dominio temporal. No hace ninguna referencia explcita a los efectos direccionalesespecficos (causa-efecto) o a un modelo estructural implcito 20. Functional connectivityDefinition: statistical dependencies between regional timeseries Seed voxel correlation analysis Independent component analysis (ICA) Coherence analysis any technique describing statistical dependenciesamongst regional time series 21. III Seed-Based 22. Anlisis de correlacin basado envxel semilla El mtodo de anlisis de correlacin basado en vxel semilla (SCA, seed-basedcorrelation analysis) parte de la idea de que existe una coherenciaen las fluctuaciones espontneas de la seal BOLD para bajasfrecuencias. Este mtodo requiere de la seleccin a priori de un vxel, o grupo devoxeles o regin de inters (ROI), de donde se extraen las seriestemporales. Estos datos se utilizan posteriormente como un regresor en un anlisis decorrelacin lineal a fin de calcular en todo el cerebro los mapas de laconectividad funcional entre voxeles (comparndolos dos a dos) quecovaran con la regin semilla. La principal ventaja de SCA respecto a otros mtodos es que este enfoqueproporciona una respuesta directa a una pregunta directa: qu regiones dela red estn ms vinculadas funcionalmente al vxel semilla. Esta interpretabilidad directa, en comparacin con otros mtodos, hace deSCA un enfoque muy atractivo para muchos investigadores. 23. CorrelationAnalysisComo extraemosla informacin enResting state?Conectividadfuncional 24. seeds Left Hemisphere Right HemisphereRSFC Heritability RSFC Heritability 25. S1 26. S3 27. S5 28. S7 29. III ICA 30. Anlisis de Componentes IndependientesTom EichelePASCAL Workshop Berlin, June 28 2007 31. ICAX1 = a11S1 + a12S2 + a13S3X2 = a21S1 + a22S2 + a23SX3 = a31S1 + a32S2 + a33S3X = A * S Notacin Matricial X es la matriz de observaciones La matriz de mezcla A es desconocida Las fuentes de seal s1sn NO se miden de forma directa.S es lo que queremos calcular. Solo se conoce el fenmeno a partir de las informacinsuministrada por las observaciones X. 32. Modelo lineal generalAnlisis de Componentes Independientes (ICA)Time coursesMixingmatrixVoxelsTime1 Data(X) = W Components (C) VoxelsTimeData(X) = GTime coursesDesignmatrixAnlisis de los datos de RMf 33. VoxelsTimeModelo lineal generalAnlisis de Componentes Independientes (ICA)Spatially IndependentComponentsData(X) = 1 Components (C) WTime coursesMixingmatrixVoxelsTimeData(X) = GMapas de activacin Corresponden alas columnas of GTime coursesDesignmatrix(Sanjun et al., 2007) 34. Modelo lineal generalAnlisis de Componentes Independientes (ICA)Time coursesMixingmatrixVoxelsTime1 Data(X) = W Components (C) VoxelsTimeData(X) = GTime coursesDesignmatrix(Escart-delaIglesia et al., 2010) 35. Aplicacin de ICA a los datos(Ylipaavalniemia & Vigrio, 2008) 36. Esquema del proceso 37. III Dominio de la frecuencia. ALFF,fALFF, ReHO 38. ReHO. Regional Homogeneity Explora la actividad regional cerebral en las LFF de la sealBOLD, examinando el grado de coherencia regional delcurso temporal de fMRI. El anlisis de ReHo se realizar vxel a vxel mediante elclculo del coeficiente de concordancia de Kendall (Kendally Gibbons, 1990) de la serie temporal de un vxel dado consus vecinos ms prximos. Un mayor valor de ReHo indicar una alta coherenciaregional Normalizacin: para reducir los efectos globales debido a lavariabilidad de los sujetos, el ReHo de cada vxel serdividido por el valor de la media global de ReHo 39. Coeficiente de Kendall (KCC). W El coeficiente de concordancia de Kendall (KCC) es usadopara medir la similaridad de las series temporales en unclster funcional basado en las hipotesis de homogeneidadregional (Zang et al. 2004). Se define un clster con 27, 19 o 7 voxels vecinos msprximos , y el valor de KCC (rango 0 1) es dado por elvoxel centrado en este cluster. 40. ALFF ALFF es un ndice integrado en un rango de baja frecuencia, quenos indica la intensidad regional de las fluctuaciones espontneasen la seal BOLD. En este anlisis, la serie temporal de la fRMI es transformada(filtering) a un dominio frecuencial a travs de la transformada deFourier rpida (FFT) y de aqu obtendremos el espectro depotencia (power spectrum) de la LFF, el cual es proporcional alcuadrado de la ALFF. Por lo tanto, el promedio de la raz cuadrada calculado para cadafrecuencia del espectro de potencia a travs de 0.001-0.08 Hz(Biswal et al.,1995) para cada vxel, es tomado como valor deALFF. Normalizacin: el ALFF de cada vxel es dividido por el valor de lamedia global ALFF 41. ALFF. Grficamente A serie temporal despus delpreprocesado. B serie temporal despus delfiltrado paso banda (0.01 - 0.08Hz) Transformada de Fourier rpida C Espectro de potencia. Raiz cuadrada del espectro de potencia entre0.01 y 0.08 Hz. D ALFF E Promedio de ALFF a travs de0.01 - 0.08 Hz = 14.60 Media global de ALFF = 2.26 F ALFF estandarizado =14.60/2.26 = 6.46 42. fALFF Lo definimos como la proporcin del espectro de potenciaen el rango de baja frecuencia (0.01-0.08 Hz), calculada enel rango total de la frecuencia (detectable). 43. fALFF. Grficamente 44. Resumen ReHo focaliza sus anlisis en la similaridad de las seriestemporales intra-regionales. Tanto ALFF como fALFF reflejan diferentes aspectos de laamplitud de LFF ALFF nos da la intensidad regional de LFF. fALFF representa la contribucin de LFF especfica en todo elrango de frecuencias. 45. III CF Dirigida 46. Metodologa Propuesta 47. Metodologa Propuesta Controls Hallucina 48. Sincrona neuronal mediante ICA-temporalLa correlacin lineal se ha propuesto como una mtrica para el anlisisde la conectividad funcional (Friston K, 1994). Una primera aproximacinpara realizar la medida de sincronizacin entre un par de seales es elcoeficiente de correlacin. El coeficiente de correlacin. 49. Sincrona neuronal mediante ICALa correlacin cruzada ofrece informacin complementaria.Se compara una seal con una seal con un desfase . Para una serietemporal discretizada la funcin de correlacin cruzada se calcula delsiguiente modo 50. Controles 51. Esquizofrnicos con alucinaciones auditivas 52. Grupo control Grupo Alucinadores 53. Conectividad Funcional Dirigida 54. Medidas de Sincrona. Grupo control 55. Sincrona. Representacin Polar 56. Medidas de Sincrona. Grupo Pacientes 57. Sincrona. Representacin Polar 58. Sincrona. Representacin Polar 59. Sincrona. Representacin Polar 60. ICA Temporal. Sincronizacin Se ha especulado que existen ciertos 'ritmos' cerebrales que actancomo seales portadoras que preparan al SNC en distintas acciones. En esta metodologa se han planteado dos tcnicas para medir ycuantificar esta sincronizacin (coeficiente de correlacin y funcin decorrelacin). Estas tcnicas, aplicadas a las series temporales ICA, hanidentificado diferencias entre los grupos implicados. 61. ICA Temporal. Sincronizacin De forma general, se percibe un mayor grado de sincronismo en el grupocontrol con respecto al grupo de esquizofrnicos con alucinaciones auditivasGrupo Control Grupo Pacientes 62. ICA Temporal. Sincronizacin Este hecho concuerda con el menor desfase encontrado en todos losdiagramas de fasores del grupo control en comparacin con los mayoresvalores de desfase encontrados en los diagramas de fasores del grupo depacientes.Ejemplo Control Ejemplo Pacientes Se puede conjeturar que el cerebelo es un rea clave en la temporizacin y lasincrona (Schutter, 2005; Picard 2007). 63. V APLICACIONES DEL ESTUDIO DE LA CONECTIVIDADFUNCIONAL EN ESTADO DE REPOSO 64. Neurociencia Cognitiva Delineacin varios circuitos cerebrales en unamisma imagen. Puede utilizarse en cualquier tipo de poblacinclnica incluyendo dao cerebral. Estrategia para fines pre y post quirrgicos. Se han obtenido bastantes correlatos dedesconexin neuronal en patologas clnicas. Permite obtener ndices del neurodesarrollo infantil,estudiar los cambios cerebrales durante lasdistintas etapas desarrollo del cerebro. 65. Trastornos neurospiquitricos Demencias Depresin Esquizofrenia Adems de los trastornos neuropsiquitricos ya mencionados, se ha estudiadotambin la conectividad funcional en estado de reposo en otras patologas yprocesos. La mayora de los estudios se han centrado en la desconexindel DMN/CAD. Se ha abierto la puerta al estudio de la organizacin funcional de todo elcerebro en diferentes patologas como por ejemplo, en el trastorno por dficitde atencin e hiperactividad (TDAH), el autismo, trastorno de ansiedad,parkinson, esclerosis mltiple, sndrome de Tourette, epilepsia, etc. Por otro lado tambin esta tcnica, ha servido para poder estudiar cambios enel neurodesarrollo infantil e incluso se han estudiado diferentes estados deconsciencia, incluyendo pacientes en estado de coma. 66. La investigacin sobre los circuitos cerebrales que estn activados en los individuos contrastorno por dficit de atencin e hiperactividad (TDAH) empieza a dar sus frutos. Una delas lneas de estudio se centra en el denominado circuito de activacin por defecto, cuyaimplicacin en esta dolencia ha sido relatada en la VII Jornada de la Fundacin AliciaKoplowitz por Francisco Castellanos, de la Universidad de Nueva York. La red cerebral en cuestin recibe ese nombre porque siempre flucta,independientemente de la actividad que se est llevando a cabo. Sin embargo, el expertoha apostillado que "durante el descanso es cuando esa red est ms fuertementeenganchada". Es entonces cuando, segn Castellanos, "soamos despiertos y la atencinse dirige ms hacia el interior". Se trata de un circuito "muy medial, situndoseprincipalmente en la parte medial del cerebro anterior y del posterior". El ser humano est preparado para compensar esas oscilaciones. "Nuestra teora sugiereque esa compensacin de las fluctuaciones de atencin, que se producen cada 30segundos o cada minuto, no funciona tan eficientemente en trastornos como el TDAH", haindicado. Esa falta de sincronizacin es especialmente llamativa en la sociedad actual. "En otravida, o en otro mundo en el que no fuese tan importante prestar atencin durante largosperiodos, perjudicara menos", segn Castellanos, quien ha agregado que "la vida naturalde hace 10.000 aos se rega por periodos de atencin ms breves. 67. Circuitos identificados De entre todo el conjunto de estoscircuitos, se destacan los siguientessiete. circuito de activacin pordefecto, circuito somatomotor,visual, lmbico y circuitos deasociacin como elfrontoparietal, ventral y dorsalatencional. 68. DMN-CADPolo temporalC. dMPFC. aMPFC.CinguladaposteriorCoyunturatemporo-parietalC. LateraltemporalC. Parietalinferio-posteriorC. parahipocampalC. retrosplenialC. hipocampal 69. Conectmica 70. 10 K Structural Modeling inNeuroimage of Valencia Region 71. El paradigma P4 de la MedicinaPREDICTIVO PREVENTIVO PERSONALIZADO PARTICIPATIVO 72. El paradigma V4 en Big DataMedicinaV-OLUME V-ARIETY V-ELOCITY V-ALUE 73. Growth of NeuroimagingStudy Size200001500010000500001990 1995 2000 2005 2010 2015 2020MegaBytesYearExpectedObservedPredictedVan Horn and Toga (in press) Brain Imaging and Behavior 74. Kryders law: ExponentialGrowth of DataVOLUME OF DATAMB = MEGABYTE = 106, GB = GIGABYTE = 109TB = TERABYTE = 1012, PB = PETABYTE = 1015COMPUTEPOWERCPU TRANSISTORCOUNTSMOORES LAWYEARSSINGLE CRYO BRAIN VOLUME1600 CM2NEUROIMAGING(ANNUALLY)GENOMICS(BP/YR)Voxel Resolution Gray Scale Color 200 GB 10 MB 1x105 1985-1989Size Count 8bits 16bits 24bits 1 TB 100 MB 1x106 1990-19941cm 12x15x9 1620 3000 4860 50 TB 10 GB 5x106 1995-19991mm120x150x901.62MB3.24 MB 4.86 MB 250 TB 1TB 1x107 2000-2004100 m1200x1500x9001.62GB3.24 GB 4.86 GB 1 PB 30TB 8x106 2005-200910 m12000x15000x90001.62TB3.24 TB 4.86 TB 5 PB 1 PB 1x109 2010-20141 m120000x150000x900001.62PB3.24 PB 4.86 PB 10+ PB 20+ PB 1x1011 2015-2019(estimated) 75. Big Neuroimaging + Big Genetics =REALLY Big Data With the ability to obtain genome-wide sets of singlenucleotide polymorphism (SNP) information becomingroutine and the costs of full genomic sequencing rapidlybecoming affordable. Next Generation Sequencing (NGS) methods, for majorbrain imaging studies such as the Alzheimers DiseaseNeuroimaging Initiative (ADNI) (Weiner, Veitch et al.2012), with its initially available sample of 832 subjects. As the bond between neuroimaging and genomics growstighter, with both areas growing at incredible rates, diskstorage, unique data compression techniques 76. 1000 Functional Connectome.Dr. Bharat Biswal y col. 77. 1000 Functional Connectome.Dr. Bharat Biswal y cols 78. Big Data open 79. 10 K Structural Modeling inNeuroimage of Valencia Region Dos becas de la Subdireccin General de Sistemas parala Salud de la CS. Ingenieros Informticos o Ingenierosde Telecomunicaciones (DOGV 9-07-2014). Se van a medir las estructuras principales del cerebro. En colaboracin con LABMAN En colaboracin con Brain Dynamics La universidad del Sur de California (Jack Van Horn) Posiblemente con IBIME (volBrain system) 80. 10k BDBI 4 CV.(Mara de la Iglesia y cols.) 81. VI CONCLUSIONES YBIBLIOGRAFA 82. Conclusiones Nuestro cerebro es un circuito, compuesto a su vez por muchos otros subcircuitosconformados por regiones distribuidas anatmicamente pero funcionalmenteconectadas. Estos circuitos podemos observarlos mediante la actividad generadaespontneamente por el cerebro que hoy en da ya puede ser medida y analizadagracias a los recientes avances tecnolgicos. La resonancia magntica funcional en estado de reposo es la herramienta msutilizada para captar las fluctuaciones en la seal BOLD que denotan dichaactividad intrnseca cerebral. En la ltima dcada (2002-2012) se ha incrementado considerablemente elnmero de estudios en neuroimagen que exploran estas seales en diferentesregiones cerebrales, sus conexiones formando circuitos y las relaciones de estoscircuitos con procesos cognitivos especficos. Estamos en el comienzo del desarrollo de un nuevo paradigma que nos permiteabordar desde otra perspectiva el estudio del cerebro humano y nos acerca aentender los correlatos neuronales y las disfunciones entre circuitos asociadas adiferentes patologas. 83. Conclusiones La nueva perspectiva de open science y ciencia en colaboracin, y el Big Datafacilita poder juntar grandes bases de datos para realizar estudios masivos yas obtener resultados ms fiables y directamente aplicables a los pacientescon algn tipo de anomala cerebral. Entender la actividad espontnea denuestro cerebro y abordarla con las tcnicas presentadas en este captulo,brinda un puente crucial entre la investigacin en neurociencia cognitiva y laaplicacin clnica. 84. Bibliografa 1. Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, Hyde JS. Functional connectivity in the motor cortex ofresting human brain using echo-planar MRI. Magn Reson Med. 1995;34(4):537-41. 2. Biswal BB, Mennes M, Zuo XN, Gohel S, Kelly C, Smith SM, et al. Toward discovery science ofhuman brain function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(10):4734-9. 3. Damoiseaux JS, Rombouts SA, Barkhof F, Scheltens P, Stam CJ, Smith SM, et al. Consistentresting-state networks across healthy subjects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(37):13848-53. 4. Fair DA, Dosenbach NU, Church JA, Cohen AL, Brahmbhatt S, Miezin FM, et al. Developmentof distinct control networks through segregation and integration. Proc Natl Acad Sci U S A.2007;104(33):13507-12. 5. Fox MD, Greicius M. 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