Uso racional de frmacos antifebriles en nios | 29 SEP 14Controversias en el tratamiento de la fiebre en pediatraRevisin de algunos aspectos importantes y, a la vez, controversiales del tratamiento de la fiebre en pediatra. El diagnstico, lacategorizacin, la oportunidad del tratamiento por medios fsicos o farmacolgicos.Autor: Dr. Diego S. Enrquez IntroduccinLa fiebre es un sntoma frecuente que acompaa muchas enfermedades de la niez y, si bien varias de estassuelen ser autolimitadas, suele provocar malestar e incomodidad al nio por s misma, adems de ansiedad asus padres. Los antifebriles permiten aliviar este cuadro y los sntomas asociados, por lo que son utilizadosampliamente, aunque an no est claro cul es el tratamiento ideal. (1, 2) En este contexto, se hizo una revisin de algunos aspectos importantes y, a la vez, controversiales deltratamiento de la fiebre en pediatra.Los signos y los sntomas asociados a la fiebre pueden ser malestar general, apata, anorexia, somnolencia,cefalea, artralgias y mialgias, nuseas y vmitos cetnicos. De la misma forma, los estados febrilesrepercuten sobre diversos rganos y sistemas, como el cardiovascular, el respiratorio, el neurolgico, el metabolismo, el equilibrio hidroelectroltico, elcido-base y renal.Sin embargo, se le reconocen efectos positivos a travs de sus acciones en el sistema inmunitario, tales como el estmulo de las accionesbactericida y fagocitaria de las clulas de dicho sistema, la disminucin en la disponibilidad de los nutrientes necesarios para el crecimiento y eldesarrollo de los grmenes invasores, y el aumento de la sntesis y la liberacin de mediadores de la respuesta inflamatoria. (3).Todo esto contribuye a la necesidad de ver la fiebre como un balance de repercusiones positivas y negativas que afectan de distinta forma a lospacientes.Por ello, las opiniones cambiaron respecto del tratamiento sintomtico de la fiebre. Se cuestiona la conveniencia de un tratamiento antitrmicosistemtico, y el objetivo ha pasado a ser el bienestar del nio, ms que una bsqueda casi obsesiva de la apirexia; adems, no podemos olvidar queel control de la fiebre es secundario al diagnstico y al tratamiento de su causa. (4)Consideraciones en el tratamiento de la fiebre:En general, deberamos tratar la fiebre cuando esta afecte el confort del paciente o cuando constituya por s misma un riesgo cierto o posible decomplicar la enfermedad subyacente. De la misma forma, cuando el beneficio de los frmacos antipirticos sea mayor que sus potenciales riesgos(efectos adversos). El uso racional de antitrmicos debe basarse en una serie de consideraciones extradas de las evidencias actuales sobre eltratamiento de la fiebre en el nio que, como se dijo anteriormente, contina en revisin por no ser concluyentes (3).No existen, en la actualidad, pruebas suficientes para sostener la hiptesis de que la fiebre debe respetarse siempre, ya que ningn estudio clnico enseres humanos apoya el efecto beneficioso de la fiebre. A pesar de ello, algunos autores afirman que tratarla podra afectar de manera negativa laevolucin de la enfermedad que la motiva (3).No hay un umbral de temperatura en particular para iniciar el tratamiento antipirtico, ya que muchos nios toleran fiebres altas sin parecer enfermos,mientras que otros se muestran irritables e inquietos incluso con febrcula. En la prctica cotidiana, la mayora de los autores recomiendan realizartratamiento farmacolgico de la fiebre cuando la temperatura axilar supera los 38,5 C. Este dato se ve reflejado en una encuesta realizada por elportal mdico IntraMed a pediatras en el ao 2008 y reeditada en 2014.No existe evidencia firme de que el tratamiento antitrmico pueda enmascarar signos y sntomas de una infeccin grave subyacente. La falsasensacin de seguridad que provoca el descenso de la temperatura y el riesgo potencial requieren precaucin en el tratamiento de la fiebre deetiologa desconocida, particularmente en nios ms pequeos, ya que puede retrasar el diagnstico y el tratamiento de la enfermedad causal (3).El diagnstico de fiebre y su medicinUso de termmetrosLa percepcin subjetiva de la fiebre por parte de los padres debe ser jerarquizada como vlida por parte de los profesionales de la salud (5).Se recomienda evitar la determinacin sistemtica de la temperatura rectal y oral en nios de hasta 5 aos. Se propone la determinacin de latemperatura axilar en los menores de 4 aos por medio de un termmetro electrnico, y en los nios de entre 4 meses y 5 aos, puede optarse poresta tcnica, por el termmetro timpnico infrarrojo o por los termmetros qumicos colorimtricos.En cambio, los termmetros qumicos aplicables sobre la regin frontal no se consideran confiables (5). En nios mayores y en adultos, la medicinpuede realizarse con cualquier medio, excepto con los termmetros de mercurio, por considerarse contaminantes del medio ambiente anteeventuales roturas (que son frecuentes, por cierto).Los medios fsicos como tratamiento de la fiebreLa eficacia de los mtodos fsicos para tratar la fiebre no es clara y no parece ofrecer ventajas, especialmente cuando se comparan dichos mtodosconverted by Web2PDFConvert.comcon los frmacos antipirticos comunes, por lo que su uso es controvertido.Los mtodos fsicos pueden ser por conduccin, conveccin o evaporacin. Con estos, se facilita la prdida de calor, lo que produce una respuestahipotalmica forzada para lograr la temperatura sealada en el centro del hipotlamo. Puede observarse, en consecuencia, una situacin de rebote(6).Algunas medidas fsicas pueden resultar eficaces, aunque contribuyen en escasa proporcin a la reduccin de la fiebre, y no todas son aconsejables.Se recomienda retirar la ropa de abrigo y de cama, mantener un ambiente fresco e hidratar al nio.El efecto antipirtico de las medidas fsicas es limitado, ya que, aunque con ellas se consigue un descenso inicial rpido de la temperatura, este esde breve duracin y est seguido de un rebote con un rpido regreso a la temperatura original o a una mayor. Esto se debe a que la disminucin de latemperatura cutnea es detectada por el termostato hipotalmico y, consecuentemente, se activan mecanismos fisiolgicos para recuperar latemperatura corporal. Adems de ser menos eficaces que los frmacos antipirticos para reducir la temperatura, causan ms molestias, con lo quela disminucin de la temperatura se produce a expensas de una importante incomodidad para el paciente (3).La nica medida que ha sido objeto de estudios cientficos ha sido el bao tibio con esponja. Una revisin de Cochrane no encuentra datos suficientespara demostrar o refutar la efectividad de los mtodos fsicos para normalizar la temperatura y concluye que hay pocas pruebas (3 ensayos conescaso nmero de pacientes) de que la aplicacin de paos hmedos tenga un efecto antipirtico. Contrariamente, constituyen el tratamiento bsicoen la hipertermia no febril, situacin en la que el termostato hipotalmico no est elevado. Las indicaciones aceptadas para el uso de medidas fsicaspara el tratamiento de la fiebre en los nios, usadas junto con un tratamiento antitrmico farmacolgico, pueden ser, entre otras, el fracaso de lamonoterapia con frmacos antitrmicos, una fiebre alta superior a 40 C - 41 C, nios con enfermedades de base con riesgo importante dedescompensacin e intolerancia o alergia a frmacos antipirticos (3).Opciones disponibles de frmacos antifebriles en ArgentinaLa accin de los frmacos antitrmicos es tanto central como perifrica, pero la diana bsica son las clulas microvasculares endoteliales delhipotlamo, donde se produce la prostaglandina E2 (PGE2) en gran cantidad, tras la expresin de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2) comorespuesta a distintos inductores de fiebre. Con esto, actuamos sobre el centro hipotalmico, de forma que se fuerza artificialmente una vuelta a lanormotermia(6).Entre el 2% y el 5% de los nios de 6 a 36 meses sufre convulsiones febriles, con temperaturas que, en general, superan los 39 C. Es de destacarque las vas productoras de convulsiones febriles son distintas a las del aumento de la temperatura corporal, y el descenso de esta no constituye untratamiento efectivo para evitarlas, pero s lo constituyen las benzodiacepinas (3).Teniendo en cuenta que las convulsiones febriles no causanconsecuencias importantes, la indicacin de utilizar frmacos antitrmicos debe basarse fundamentalmente en la seguridad que brindan (6).Hay opciones que actualmente han cado en desuso por considerarse inseguras, tal como sucede con el cido acetilsaliclico (AAS), que debeevitarse por su asociacin con el sndrome de Reye, de muy baja incidencia, pero grave (3).Por otro lado, lograr que la fiebre baje no es sinnimo de mejora; de hecho, puede darse el caso opuesto. Adems, la fiebre es un marcador de laevolucin de la enfermedad, que perdemos al tratarla de forma exagerada, lo cual no permite seguir la eventual evolucin natural de la afeccin (6).No se sabe si es el descenso de la temperatura o el efecto analgsico de los antipirticos lo que realmente produce el bienestar del paciente febril (6).ParacetamolEs el antitrmico ms utilizado en el mundo. En nuestro pas, es el ms utilizado en nios menores de 6 meses y constituye la primera alternativa enlos mayores de esa edad.El mecanismo de accin es complejo e incluye los efectos tanto perifricos (inhibicin de la COX) como centrales (COX SNC, va serotoninrgicadescendente neuronal, L-arginina y sistema cannabinoide) (7).El paracetamol ha demostrado su inocuidad, con excepcin de las situaciones de intoxicacin, y no existe toxicidad heptica en particular con lasdosis teraputicas. Son pocos los casos de efectos secundarios informados frente a la utilizacin tan difundida y masiva de esta molcula (21).En adultos, la va de conjugacin principal es la glucuronizacin, mientras que en nios de hasta 12 aos, es la sulfatacin. Las formas conjugadas,finalmente, son eliminadas por la orina. Un 5 % del total consumido es convertido en un metabolito activo por el sistema de oxidacin del citocromo P-450, que se encuentra presente en las clulas hepticas (N-acetil-para-benzoquinoneimina o NAPBQ).A dosis normales de paracetamol, la pequea cantidad de ese metabolito activo producido es eliminada mediante la conjugacin preferentemente conglutatin reducido y excretada por la orina como conjugados no txicos de cistena y cido mercaptrico. En el paciente sobredosificado por error oen forma accidental (vulnerados los conceptos de prevencin de lesiones), la cantidad de NAPBQ formada por la va del citocromo P-450 se veincrementada debido a las grandes cantidades totales de frmaco ofrecidas al hgado.Cuando el aumento es lo suficientemente importante para disminuir un 70% del glutatin o ms, y este no es adecuadamente regenerado, la NAPBQno podr ser eliminada totalmente por esta va, y se producir el enlace covalente entre el txico y las protenas macromoleculares de la clula, por loque aromatiza los elementos donadores de electrones celulares y causa necrosis hepatocelular.Dosis de paracetamol:Hay suficiente evidencia para destacar que la dosis adecuada de paracetamol en nios es de 10 mg a 15 mg/kg/dosis cada 6 h (60 mg/kg/da). Estetema no es menor, puesto que entre ambas dosis hay un 50% de diferencia. Se puede considerar intoxicacin aguda con dao heptico cuando lascifras superan los 150 mg/kg/da (3).La eficacia del paracetamol y del ibuprofeno depende de la dosis; se consideran equivalentes 15 mg/kg/6 h de paracetamol y 10 mg/kg/6 h deconverted by Web2PDFConvert.comibuprofeno. Sin embargo, varios autores destacan que el paracetamol, a una dosis de 10 mg/kg/dosis, tiene escasa efectividad antifebril. Para lograruna dosificacin de 15 mg/kg/dosis de paracetamol, se deben administrar 3 gotas por kg de peso de la presentacin en gotas (100 ml 10 gramos) ypor del peso del paciente en ml en su presentacin en solucin (100 ml 2 gramos) (20).IbuprofenoDesde hace aproximadamente 10 aos, es la opcin ms utilizada en nios de ms de 6 meses de edad. La razn, ms all de la efectividadcomparable con la del paracetamol (a dosis de 15 mg/kg/dosis) y la dipirona (a dosis de 10 mg/kg/dosis), es que tiene un excelente sabor y, por ende,cuenta con la aceptacin de sus formas lquidas por parte de los nios (8).El ibuprofeno es un frmaco antipirtico considerado ms eficaz que el paracetamol en un metaanlisis reciente y, adems, lo sera tambin encuanto a la mejora del bienestar del nio (21).Nuevas advertencias de uso en nios:Sndrome de shock txico mortal por estreptococo beta hemoltico del grupo A (EBHGA ) posterior a la varicela.Un punto de debate es la asociacin entre las mencionadas enfermedades y el uso de antiinflamatorios no esteroides (AINE). El nivel de evidenciaactual no autoriza a restringir el uso de AINE en los nios con varicela. No debemos olvidar que las complicaciones de la varicela en nios son < 1%,y los casos de complicaciones graves como fascitis o miositis por EBHGA son anecdticas (informe de casos en la bibliografa) (9, 10, 11).La recomendacin terica en lo referente a los casos de varicela certificada es ser prudentes con la indicacin de AINE (lo mejor sera un antifebril noAINE, como el paracetamol) y plantearles a los padres de los pacientes pautas de alarma para anticipar complicaciones de gravedad de una patologacon una natural evolucin hacia la benignidad.DipironaEs una droga proscripta desde hace ms de 10 aos en los EE. UU y en varios pases de Europa.Existe en la Argentina, adems de la presentacin oral, la va parenteral utilizada en los casos en los que es imposible o est contraindicada la vaenteral (todos los antifebriles tienen excelente biodisponibilidad). Esta es, quizs, la causa por la que, en la actualidad, y a pesar de su baja seguridadpor sus efectos adversos no tan frecuentes, pero graves (agranulocitosis, anafilaxia, etc.), se sigue asociando su potencia antifebril para casosseveros o estados febriles importantes.La dipirona no es recomendable por el riesgo de reacciones de hipersensibilidad txico-alrgicas del tipo urticaria y shock, de alteraciones delmetabolismo neuronal y, sobre todo, de alteraciones hematolgicas tipo agranulocitosis (3).En el boletn de noticias de la OMS, se estima que el ndice de incidencia de agranulocitosis est entre 0,2 y 2 casos por milln -uso por persona yda-, con aproximadamente un 7% de casos mortales (con acceso a la asistencia mdica urgente). Si bien el riesgo parece poco frecuente, debevalorarse el tratamiento antifebril, sobre todo a la vista de alternativas mucho ms seguras, como el paracetamol y el ibuprofeno (12).Para ver el cuadro en tamao grande haga click en la imagenEleccin del antifebrilLa fiebre es un sntoma que, en general, no conlleva riesgo por s misma, y el concepto de tratarla pasa principalmente por evitar los efectosadversos en el paciente (en particular, incomodidad). Por dicho motivo, su tratamiento debe basarse en la seguridad del frmaco.El empleo del ibuprofeno en trminos de la evaluacin de la aparicin de efectos adversos (pocos, pero mayores a los del paracetamol) deberareservarse para los nios con cuadros febriles muy elevados, con hipertermia mal tolerada y con respuesta adversa a la monoterapia de paracetamolindicada en forma correcta (21).Los prescriptores deberan estar advertidos de las precauciones para su empleo e, inclusive, de las contraindicaciones para aplicar esa molcula:varicela, enfermedades con riesgo de hipovolemia, como los vmitos o la diarrea, y, quiz, antecedentes de asma o de alergia. Se destaca lanecesidad de brindar buena informacin a los mdicos sobre los temas mencionados (21, 22).A modo de resumen de este apartado, el paracetamol y el ibuprofeno son los dos agentes antitrmicos ms utilizados en la poblacin peditrica y seubican, en la actualidad, como las dos nicas opciones vlidas para el tratamiento de la fiebre en pacientes peditricos. Si bien las dos drogas setoleran bien, por lo general, se prefiere utilizar paracetamol, porque se lo considera un agente ms seguro que el ibuprofeno. Sin embargo, este ltimopuede administrarse cada 6 u 8 horas, en tanto que el paracetamol se utiliza cada 4 horas (23).Cambio de conducta teraputica segn la edad del paciente, por qu?converted by Web2PDFConvert.comLa indicacin de un antifebril depende de la edad del paciente, adems de la causa de la fiebre, los estados morbosos acompaantes (insuficienciaheptica, insuficiencia renal, coagulopatas, estado de hidratacin, estado nutricional) y los antecedentes familiares (alergias, asma bronquial, etc.).En lo referente a la edad del paciente, sobre la base de estudios realizados en los distintos grupos etarios y que figuran en los prospectos de losantifebriles, se recomienda:Paracetamol: a todas las edades, incluso neonatos. Presentacin en gotas: recin nacidos y hasta 1 ao. Presentacin en solucin: a partir delos 6 meses hasta los 12 aos o mayores (13, 14).Ibuprofeno: en mayores de 6 meses (no se ha establecido la seguridad y la eficacia en menores de esa edad). La utilizacin de las distintasconcentraciones en las formulaciones de ibuprofeno en suspensin (2% y 4%) se da principalmente por una cuestin de comodidad en laadministracin del volumen de la dosis. En los nios con peso mayor a 20 kg, es conveniente la presentacin al 4%, y al 2%, en los que tienen unpeso menor (15, 16).Dipirona: en nios mayores de 3 meses (17).Usos del ibuprofeno y del paracetamol distintos de los indicados en el prospectoHay evidencia de que, en neonatos prematuros, tanto el paracetamol como el ibuprofeno (ambos por va oral o endovenosa) son utilizados en formafrecuente. Ms all de su actividad antifebril, en el caso de bebs prematuros extremos, la indicacin para cerrar el conducto arterioso permeable(CAP) no est incluida en el prospecto, pero no es rara en ese grupo de pacientes. Varios artculos comparan tanto la efectividad como la seguridadde ambas drogas observando porcentajes parecidos de tasas de cierre del CAP, aunque menor cantidad de efectos adversos por parte delparacetamol (hiperbilirrubinemia y sangrado intestinal)(18, 19).Alternancia de antifebriles El paracetamol y el ibuprofeno difieren en sus mecanismos de accin, de modo tal que cuando se los usa en forma secuencial o combinada, elefecto sinrgico es posible (23).A pesar de la falta de recomendaciones oficiales de las normativas de tratamiento en los Estados Unidos y en el Reino Unido, la terapia alternada conibuprofeno y paracetamol es una prctica comn en el tratamiento de la fiebre que no responde a la monoterapia. Tres de los 4 estudios de altacalidad presentaron respuestas favorables de la terapia alternada, en los que se logr alcanzar un estado afebril y mantenerlo. Sin embargo, estosensayos fueron limitados, ya que se realizaron fuera de los centros asistenciales y, en consecuencia, la curva trmica fue de difcil seguimiento (24).Existe incertidumbre sobre si estos regmenes son mejores que el uso de agentes individuales y sobre el perfil de los efectos adversos de losregmenes de combinacin (25).Un ensayo clnico aleatorizado y controlado con placebo realizado en el Reino Unido en 156 nios estudi la efectividad, la seguridad y los costos deltratamiento alternado de paracetamol y de ibuprofeno ennios de entre 6 meses y 6 aos con temperaturas de 37.8 C a 41 C. Las conclusionesfueron que la combinacin de paracetamol e ibuprofeno es ms eficaz a las 24 horas que la monoterapia con cualquiera de estos frmacos. Adems,se asoci con menor costo tras un perodo de cinco das, un menor uso del sistema de salud y menores costos de transporte y lucro cesante paralos padres (26, 27).Seguridad del tratamiento alternado con antitrmicos: el riesgo de eventos adversos clnicos graves en nios menores de 2 aos que recibentratamiento a corto plazo es muy pequeo con paracetamol o ibuprofeno (28).La biterapia (tratamiento alternado entre drogas antifebriles) implica un riesgo de error en el curso de la aplicacin familiar, por la posibilidad desobredosificacin y el problema de identificacin de la molcula responsable en el caso de aparicin de una reaccin alrgica. Por lo tanto, esabiterapia debera reservarse para los nios con cuadros febriles muy elevados, mal tolerados y resistentes a la monoterapia, de acuerdo con lasrecomendaciones de los grupos de consenso peditricos internacionales (29).Los antifebriles y los errores de dosificacinEn los nios, los errores de dosificacin por parte de los padres pueden provocar sobredosis con cuadros de intoxicacin e, incluso, la muerte. Poresta razn, es importante entrenarlos en la determinacin correcta de la dosis y el intervalo de los antifebriles. Adems, se les debe informar larecomendacin especial de guardar estos frmacos en lugares fuera del alcance de los nios y en envases seguros (30).Se denomina fobia a la fiebre (FF) a los temores infundados de los padres en relacin con la presencia de este sntoma, en asociacin condiferentes conceptos errneos vinculados con su enfoque y su papel en las enfermedades (31).Los padres reconocen a los pediatras como su principal fuente de informacin acerca de la fiebre; de este modo, las conductas inadecuadascompartidas por unos y otros parecen exponer a los nios al riesgo de sobredosis de antitrmicos.La implementacin de programas educativos podra representar una opcin para modificar el conocimiento y mejorar el tratamiento de la fiebre (31).Conclusiones finales:Se puede asumir la fiebre como una respuesta natural contra las infecciones, pero con frecuencia con un alto costo para el paciente ya que, algunasveces, puede terminar perjudicndolo. La disponibilidad de frmacos efectivos para el tratamiento de la fiebre puede torcer la evolucin natural de losestados morbosos que la generan; por ello, se requiere prudencia y la evaluacin de cada caso en particular. De este modo, se podr establecer elfavorable balance entre los costos (eventuales efectos adversos) y el beneficio (mejorar, entre otras cosas, el confort del paciente), como en todaaccin mdica, con el principio bsico respetado de ayudar y de no daar.Las cifras exactas de la temperatura corporal se presentan como una variable menos importante que la evaluacin de las repercusiones sobre elconverted by Web2PDFConvert.comestado general del nio y, especialmente, de su comodidad a la hora de decidir medicar con antifebriles o no. Se demanda, como actitud mdica, lasuperacin de la natural tendencia hacia la intervencin, cuya consecuencia son las sobreactuaciones, cuando, en realidad, muchos casos soloexigen nuestra atenta observacin, la intervencin oportuna y la educacin del paciente y de su familia en el reconocimiento de los signos de alarmade una patologa grave. ReferenciasReferencias:1.Janice E. Sullivan, MD, Henry C. Farrar, MD, and the Section on clinical pharmacology and therapeutics, and committee on drugs. Clinical ReportFever and Antipyretic Use in ChildrenPediatrics. 2011Mar; 127(3):580-587.2.Kanabar D. A practical approach to the treatment of low-riskchildhood fever. DrugsR D. 2014 Jun; 14(2):45-55.3.Castellarnau E.-figueras. Avancesen teraputica. Antitrmicosen pediatra. An Pediatr Contin. 2006; 4(2):115-244.Lava SA, Simonetti GD, Bianchetti MG y colaboradores. Symptomatic Management of Fever by SwissBoard-Certified Pediatricians: Resultsfrom a Cross-Sectional, Web-Based Survey. ClinicalTherapeutics. 34(1):250-256, Ene 20125.National Institute for Health and Care Excellence Piccadilly Plaza, Reino Unido. Feverish Illnessin Children: Assessment and Initial Management in Children Younger than 5 Years. NICE ClinicalGuideline 20136.GrvasCamacho Juan. Centro de Salud Buitrago de Lozoya; Equipo CESCA, Madrid. Medidaspara combatir la fiebre.CUADERNOS DE LA FUNDACIN DR. ANTONIO ESTEVE N 3. TERAPIAS NOFARMACOLGICAS EN ATENCIN PRIMARIA pag. 41-437.Jwiak-Bebenista M, NowakJZ. Paracetamol: mechanism of action, applicationsand safety concern. Acta Pol Pharm. 2014 Jan-Feb; 71(1):11-23.8.Smith CJ, SammonsHM, FakisA, Conroy S. A prospective study to assessthe palatability of analgesic medicinesin children. J Adv Nurs. 2013 Mar; 69(3):655-63. 9.Moreno R, C. Gustavo Caprotta, Jos L. Araguas, Adriana Lamazares, Vernica Macleod, Constanza Catal y Roberto M. Pena. Sndrome de shocktxico fatal por estreptococo beta hemoltico del grupoA posterior a varicela. Arch.argent.pediatr 2006; 104(3):265-26810.American Academy of Pediatrics. Committee on InfectiousDiseases. Severe invasive group A streptococcal infections: a subject review. Pediatrics1998; 101:136-40.11.Lesko SM, OBrien KL, Schwartz B, et al. Invasive group A streptococcal infection and nonsteroidal antiinflammatory drug use among children with primary varicella. Pediatrics2001; 107:1108-1512.Boletn de noticiasNo. 1, 2002, p. 15 de losproductosfarmacuticosdel WHO. http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/en/news2002_1.pdf (consulta al 1-9-2014)13.http://www.roemmers.com.ar/uploads/TermofrenGotas.pdf (consulta al 1-9-2014)14.http://www.roemmers.com.ar/uploads/Termofren9215.pdf (consulta al 1-9-2014)15.http://www.roemmers.com.ar/uploads/Febratic9209.pdf (consulta al 1-9-2014)16.http://www.roemmers.com.ar/uploads/Febratic4PORCIENTO9202.pdf (consulta al 1-9-2014)17.http://novalgina.prospectos.farmaceuticos.tel/ (consulta al 1-9-2014)18.Dan Dang, Dongxuan Wang, Chuan Zhang, Wenli Zhou1, Qi Zhou1, Hui Wu.Comparison of Oral Paracetamol versusIbuprofen in Premature Infantswith Patent DuctusArteriosus: A RandomizedControlled Trial. PLOS ONE. November 2013 | Volume 8 | Issue 11 | e7788819.Yang E, Song E, Choi Y. Comparison of Oral Ibuprofen and IntravenousIndomethacin for the Treatment of Patent. DuctusArteriosusin Extremely Low Birth Weight Infants. Jornal de Pediatria. 89(1):33-39, 201320.Clinical Policy for Children Younger Than Three YearsPresenting to the Emergency Department With fever. Ann Emerg Med. 2003; 42:530-54521.CharkalukML, Kalach N, El Kohen R y Kremp O. Utilisation Familiale de lIbuprofne chez lEnfant Fbrile: Une tude Prospective aux Urgencesdun Hpital Lillois. Archivesde Pdiatrie 12 (8):1209-1214, Ago 200522.Ertmann RK, Mller JJ, Sderstrm M y colaboradores. The Majority of SickChildren Receive Paracetamol during the Winter. Danish Medical Journal 59(12), Dic 201223.VyasF, Rana D, Bhavsar R y colaboradores. Randomized comparative trial of efficacy of paracetamol, ibuprofen and paracetamol-ibuprofen combination for treatment of febrile children. PerspectivesinClinical Research. 5(1):25-31, Ene 201424.Malya R. University of Texas-Houston, Houston, EE.UU. DoesCombination Treatment with Ibuprofen and Acetaminophen Improve Fever Control?. Annalsof Emergency Medicine 201225.Wong T, Stang AS, Ganshorn H, Hartling L, Maconochie IK, Thomsen AM, Johnson DW. Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children. Cochrane Database Syst Rev.2013 Oct 30; 10:CD009572. 26.Hollinghurst S, Redmond N, Hay A, et al. Paracetamol PlusIbuprofen for the Treatment of Fever in Children (PITCH): Economic Evaluaton of a Randomised Controlled Trial. BMJ 337(1490), Sep 200827.Lesko SM, Mitchell AA. The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two yearsold. Pediatrics. 1999 Oct; 104 (4).28.Yaffe SJ. Comparative efficacy of aspirin and acetaminophen in the reduction of fever in children. Arch Intern Med. 1981. Feb 23; 141 (3 Spec N): 286-92.29.CharkalukML, Kalach N, El Kohen R y Kremp O. Utilisation Familiale de lIbuprofne chez lEnfant Fbrile: Une tude Prospective aux Urgencesdun Hpital Lillois. Archivesde Pdiatrie 12 (8):1209-1214, Ago 200530.Risser A, Donovan D, Heintzman J, Page T. NSAID Prescribin Precautions. American Family Physician 80(12):1371-1378, Dic 200931.Chiappini E, Parretti A, de Martino M y colaboradores. Parental and Medical Knowledge and Management of Fever in Italian Pre-school Children. BMC Pediatrics12(1):97, Jul 2012converted by Web2PDFConvert.com