v5_26_junio2013

Imagen por susceptibilidad magnética por RM en la esclerosis múltipleÁlex RoviraUnidad de Resonancia Magnética (IDI). Servicio de Radiología.Hospital Universitari Vall d’Hebron.Barcelona.

Evidencias existentes acerca de la posible implicación de los virus en la esclerosis múltipleRoberto Álvarez-LafuenteServicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos.Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC),Madrid.

Albert GombaultEduardo Gutiérrez-RivasJubilado de: Unidad Neuromuscular. Servicio de Neurología. Hospital Universitario “12 de Octubre”.Facultad de Medicina. Universidad Complutense.Madrid.

Novedades bibliográficasAna Mª Alonso TorresUnidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

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Nº

26 -

Junio

de

2013

ESCLEROSIS MÚLTI LE

REVISTA ESPAÑOLA DE

EDITA:

MÚLTI LE S T A F F


Director:Óscar Fernández Fernández

Director Instituto Neurociencias ClínicasJefe de Servicio de Neurología

Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

A. Alonso TorresR. Bustamante ToledoV. Fernández SánchezM. Guerrero Fernández

A. León Martín

L. Leyva FernándezG. Luque Fernández J. A. Tamayo Toledo F. Romero Crespo

A. L. Muñoz Becerra

Jose Carlos Álvarez CermeñoTxomin Arbizu UrdainRafael Arroyo GonzálezMarina BujandaFrancisco Coret FerrerJ. A. García-MerinoMiguel Ángel Hernández PérezCarlos Hernández LahozGuillermo Izquierdo Ayuso

Yolanda Aladro BenitoCarmen Arnal GarcíaJose Ramón Ara CallizoJoaquín Argente AlcaláManuel Arias GómezJulián BenitoWadih Bowakin DibLuís Brieva RuízInma Bonaventura IbarsCarmen Durán HerreraJoaquín Escudero TorrellaRicardo Fernández BolañosDionisio Fernández UríaJesús Foronda BenogaPedro García Ruíz-EspigaJuan Carlos García-MancoMaría Pilar Granés IbáñezPedro Guardado Santerías

MadridBarcelonaMadridNavarraValenciaMadridSta. Cruz de TenerifeOviedoSevilla

Xavier Montalbán GairinFco. Javier Olascoaga UrtazaJose María Prieto GonzálezAlfredo Rodríguez AntigüedadAlbert Saiz HinarejosAlberto Tuñón ÁlvarezClara de Andrés de FrutosPurificación de Castro LorenzoJordi Matías-Guiu Guía

BarcelonaSan SebastiánSantiago de CompostelaBasurto (Vizcaya)BarcelonaOviedoMadridPamplonaMadrid

Comité asesor:

Comité de redacción:Secretaria de redacción: Celia Oreja Guevara

Getafe (Madrid)GranadaZaragozaCádizS. de CompostelaMóstoles (Madrid)ValladolidLleidaTarrasa (Barcelona)BadajozValenciaSevillaAsturiasJaénMadridBilbaoLéridaAlmería

Miguel Guerrero FernándezJose Mª Gutiérrez GarcíaCristina Íñiguez MartínezFrancisco LacruzJosé Meca LallanaCelia Oreja GuevaraÁngel Pérez SempereCristina Ramo Tello Jordi Río IzquierdoElena Rodríguez GarcíaJesús Romero LópezJaume Roquer GonzálezFernando Sánchez LópezMar Tintoré SubiranaAntonio UclésAntonio Yusta IzquierdoJuan José ZarranzImirizaldu

GranadaValladolidZaragozaNavarraMurciaMadridAlicanteBadalonaBarcelonaMadridVigoBarcelonaCórdobaBarcelonaSevillaGuadalajara

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Comité científico:

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Depósito Legal: M-24807-2006 ISSN: 1885-7590

© 2013

EDITA:

ESCLEROSIS

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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

Sumario

Imagen por susceptibilidad magnética por RM en la esclerosis múltipleÁlex RoviraUnidad de Resonancia Magnética (IDI). Servicio de Radiología.Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. 5

Evidencias existentes acerca de la posible implicación de los virus en la esclerosis múltipleRoberto Álvarez-LafuenteServicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos.Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC), Madrid. 15

Albert GombaultEduardo Gutiérrez-RivasJubilado de: Unidad Neuromuscular. Servicio de Neurología. Hospital Universitario “12 de Octubre”.Facultad de Medicina. Universidad Complutense.Madrid. 28

Novedades bibliográficasAna Mª Alonso TorresUnidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. 33

Agenda de congresos 37


ESCLEROSIS M Ú L T I L EVolumen V - Nº 26 - Junio de 2013

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reviSión

Imagen por susceptibilidad magnética por RM en la esclerosis múltipleÁlex RoviRaUnidad de Resonancia Magnética (IDI). Servicio de Radiología.Hospital Universitari Vall d’Hebron.Barcelona.

RESUMEN. La imagen de susceptibilidad magnética (SWI) es una técnica relativamente reciente de RM que basa su contraste tisular en las diferencias en las propiedades magnéticas existentes en los tejidos biológicos. En este artículo se revisan los resultados de la uti-lización de las secuencias SWI en pacientes con esclerosis múltiple, donde esta técnica ha abierto nuevas posibilidades en el análisis del componente neurodegenerativo de la enfermedad.Palabras clave: esclerosis múltiple, resonancia magnética, imagen por susceptibilidad magnética.

ABSTRACT. Susceptibility weighted imaging (SWI) is a relatively novel MR imaging technique, based on the differences in the magnetic properties existing in biological tissues. This article reviews the results of the use of SWI sequences in multiple sclerosis, where this technique has opened new possibilities for assessing the neurodegenerative component of the disease.Key words: multiple sclerosis, magnetic resonance, susceptibility weighted imaging.

a imagen por susceptibilidad magnética (SWI) es una técnica de RM, diseñada por Haacke en 20041, que obtiene contraste de forma diferente al de las secuen-cias clásicas, en las que éste se obtiene a partir de diferencias en los tiempos de relajación longitudinal (T1) o transversal (T2). La SWI obtiene el contraste a partir de las diferencias en la susceptibilidad mag-nética (SM) de determinados elementos o compues-tos contenidos en los tejidos orgánicos2, los cuales inducen variaciones en la fase de la magnetización transversal. Estas variaciones no dependen de las ca-racterísticas en la relajación intrínseca de los tejidos, sino de las variaciones locales de la frecuencia de precesión de los núcleos de hidrógeno, y se escalan con la potencia del campo magnético3.

Los cuerpos materiales contienen cargas eléctri-cas en continuo movimiento (por ejemplo: electrones girando en sus órbitas). En consecuencia, cuando es-tán sometidos a un campo magnético, poseen propie-dades magnéticas y, por tanto, comportamientos que dependen básicamente de su composición electróni-ca. Estos comportamientos se cuantifican mediante la SM, que es una medida de la tendencia a magneti-zarse de un material cuando se coloca bajo el efecto de un campo magnético externo. Los materiales se pueden clasificar según el valor de su SM en dos gru-pos principales: los paramagnéticos y los diamagné-ticos4. Los cuerpos con valores de SM < 0 se llaman “diamagnéticos” y se conocen en general como “no magnéticos”. En su interior el campo magnético tien-de a ser menor que el del campo magnético externo al que está sometido. Los tejidos biológicos son ge-

neralmente diamagnéticos, si bien poseen distintos valores de SM. Esto origina que en las interfases entre tejidos biológicos con diferente SM se origi-nen variaciones locales del valor del campo magné-tico conocidos como gradientes de susceptibilidad, que causan artefactos que distorsionan las imágenes obtenidas. Los elementos o compuestos con valores de SM > 0 se llaman “paramagnéticos” e inducen incrementos locales del campo magnético. Los ele-mentos de la tabla periódica clasificados en el grupo de las tierras raras, como el “Gadolinio” o el “Dys-prosium”, se encuentran entre las sustancias de ma-yor paramagnetismo por poseer múltiples electrones no apareados. Este elevado paramagnetismo influye en la relajación de los núcleos de 1H que se encuen-tran en su cercanía, por lo que pueden ser utilizados como medios externos de contraste en RM. Dentro de las sustancias paramagnéticas se encuentran las “ferromagnéticas” (hierro), que se caracterizan por tener un valor de SM muy elevado, y que entran en sincronía cuando se someten al efecto de un campo magnético externo.

❑ Características de las secuencias SWI

Las secuencias de SWI se obtienen combinando la información proveniente tanto de las imágenes de magnitud como de fase, maximizando estas últimas las diferencias en el valor de SM de los vóxeles con-tenidos en la imagen. De esta forma, sustancias con propiedades paramagnéticas por su contenido en hierro, como la deoxihemoglobina, la hemosiderina

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y la ferritina, y que se caracterizan por tener valores de SM >0, producen un desplazamiento positivo en las imágenes de fase, lo que permite diferenciarlas de sustancias con propiedades diamagnéticas o “no magnéticas”5.

Las imágenes de SWI se obtienen a partir de se-cuencias en eco de gradiente tridimensionales de alta resolución ponderadas en T2* con compensación de flujo en los tres ejes del espacio y con tiempos de eco relativamente largos cuyo valor dependerá del campo magnético utilizado (40 ms en campos de 1.5T; 25 ms en campos de 3T)3, 6. A diferencia de una secuen-cia convencional ponderada en T2* (que también potencia las diferencias en SM al no corregir las in-coherencias en la relajación transversal), las secuen-cias de SWI utilizan la información de la máscara de contraste de fases, que tras ser filtrada para eliminar artefactos de fase no deseados como son los secun-darios a las interfases entre tejidos biológicos con diferente SM (interfases entre tejido óseo y cerebral) y las imperfecciones en la homogeneidad del campo magnético, se multiplica a la máscara de magnitud con el objeto de magnificar los efectos de SM. Ello permite incrementar la conspicuidad de las venas cerebrales (elevada concentración en deoxihemoglo-bina) y de tejidos con presencia de hierro, tanto de origen hemático como no hemático, que aparecen hipointensos en las imágenes de SWI. Debido a que la escala utilizada en las imágenes SWI es arbitraria, esta técnica no puede considerarse un auténtico mé-todo para cuantificar la concentración tisular de hie-rro. Sin embargo, recientemente se han desarrollado técnicas que permiten realizar análisis cuantitativos de las imágenes SWI (QSM, quantitative susceptibi-lity mapping) que si bien tiene una cierta compleji-dad en su obtención, han demostrado una gran sensi-bilidad en la detección de hierro tisular3, 7.

Con frecuencia a las imágenes de SWI se les aplica un programa de reconstrucción que crea pro-yecciones de mínima intensidad (mIP) que facilita

la visualización de la conectividad de las estructu-ras venosas (venografía por RM). De esta forma, un estudio completo de SWI incluye las imágenes de magnitud, las imágenes de fase filtradas, las imáge-nes propiamente de SWI y la reconstrucción mIP o imágenes venográficas (Figura 1).

La mayor sensibilidad de las secuencias SWI en comparación con las secuencias en eco de gradien-te ponderadas en T2* (habitualmente utilizadas para identificar calcificaciones o hemorragias) se funda-menta en la información obtenidas con las imáge-nes de fase. Estas imágenes, y la información que de ellas se deriva, suelen ser ignoradas en los estudios clínicos de RM, con excepción de determinadas se-cuencias angiográficas (angiografía por contraste de fases) o que analizan la dinámica del líquido cefalo-rraquídeo, en las que permiten obtener información sobre la direccionalidad de tejidos con movimiento macroscópico (sangre circulante, líquido cefalorra-quídeo) gracias a los cambios en la fase de los proto-nes inducidos por el mismo (Figura 2).

Con el desarrollo en los últimos años de técni-cas de adquisición en paralelo, y la utilización de equipos de 3T, es posible en la actualidad obtener secuencias SWI con tiempos de adquisición acepta-bles (4-5 minutos), de alta resolución y con cobertura cerebral completa8. Ello ha facilitado la implementa-ción de esta secuencia en estudios experimentales y clínicos de RM en diferentes procesos que afectan el sistema nervioso central, como son los traumatismos cerebrales, las enfermedades cerebrovasculares, los procesos tumorales y las enfermedades neurodegene-rativas9.

En la esclerosis múltiple las secuencias SWI se han utilizado para analizar por un lado la presencia de depósitos de hierro, tanto en la sustancia gris sub-cortical como en las lesiones visibles en secuencias T2, y por otro la visibilidad o grosor de las venas medulares de los hemisferios cerebrales y su relación topográfica con las lesiones desmielinizantes focales.

Imágenes obtenidas con la secuencia de susceptibilidad magnética (SWI). De forma estandarizada se obtienen cuatro tipos de imágenes: magnitud, fase, SWI, y venográfica. Esta última se obtiene a partir de una proyección de mínima intensidad de las imágenes SWI que permite visualizar la conectividad de las estructuras venosas.

Figura 1

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❑ Visibilidad de las venas cerebrales

Las lesiones de EM visibles en las secuencias pon-deradas en T2 muestran una clara tendencia a loca-lizarse en la sustancia blanca periventricular de los hemisferios cerebrales, donde es frecuente que exis-ta al menos una lesión de morfología ovoidea con su eje mayor perpendicular al eje antero-posterior de los hemisferios cerebrales10. Esta característica morfo-topográfica se explica por la predisposición de las placas desmielinizantes a situarse alrededor de las vénulas, que en la sustancia blanca que rodea los ventrículos laterales tienen un trayecto perpendicular a las paredes ependimarias. Esta morfología ovoidea es un reflejo radiológico de los llamados dedos de “Dawson”, hallazgo histopatológico descrito por este autor y que indica la localización de las placas des-mielinizantes rodeando estructuras venulares11.

Tan et al.12, utilizando una secuencia venográfica de alta resolución en un equipo de 1,5T, similar a la secuencia SWI, identificaron la distribución perive-nular de las lesiones desmielinizantes, confirmando que su topografía y morfología viene determinada, al menos en algunas lesiones, por la localización y orientación de las vénulas. Así, en este estudio pudie-ron observar cómo en el 45% de las lesiones desmie-linizantes visibles en las secuencias T2, existía una vena que las atravesaba centralmente. Sin embargo, este concepto se ha discutido en base a la heteroge-neidad que estudios histopatológicos han mostrado en la presencia de estructuras venulares en el centro de las lesiones desmielinizantes13. Sin embargo, es-tudios posteriores de RM que utilizaron equipos de muy alto campo (3-7T) no solo confirmaron los ha-llazgos iniciales de Tan et al., sino que demostraron que la presencia de venas centrales en placas de EM es un hallazgo prácticamente constante en las lesio-nes desmielinizantes de localización periventricu-lar14-17, mientras que este hallazgo es muy infrecuente en lesiones focales de sustancia blanca no relaciona-das con la EM, confiriéndole a este hallazgo valor diagnóstico (Figura 3).

Además de la identificación de venas en el cen-tro de lesiones periventriculares, diferentes estudios han analizado, mediante la utilización de secuencias SWI, la visibilidad de las venas medulares de los he-misferios cerebrales en pacientes con EM. Así, Ge et al., en un estudio preliminar, utilizando secuencias SWI en un equipo 3T, describieron una disminución en la visibilidad de las venas medulares de los he-misferios cerebrales en pacientes con EM remitente-recurrente que se correlacionaba de forma negativa con el volumen lesional en T218. Posteriormente se ha descrito este mismo hallazgo, utilizando una téc-nica similar, pero en pacientes con un síndrome neu-

Álex RoviRa

Angiografía obtenida con secuencias T1 tras administración de contraste (izquierda) y con técnica de contraste de fases (derecha) del sistema vertebrobasilar (plano coronal) en un paciente con un síndrome de robo de la arteria subclavia izquierda. La angiografía con contraste muestra la oclusión proximal de la arteria subclavia izquier-da (flecha), pero únicamente la angiografía con contraste de fase objetiva la inversión del flujo de la arteria vertebral izquierda, que se muestra hipointensa (de forma arbitraria el flujo ascendente se codifica en blanco y el descendente en negro).

RM cerebral obtenida en una paciente diag-nosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada en T2-FLAIR (izquierda) muestra una típica lesión ovoidea de localización periventricular. La imagen de susceptibili-dad magnética (derecha) identifica claramente una vénula en el centro de la lesión (flecha).

Figura 2

Figura 3

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rológico aislado que presentaban lesiones desmielini-zantes cerebrales19 (Figura 4). Finalmente Sinnecker et al.17, utilizando un equipo de 7T, mostraron este mismo hallazgo en formas iniciales de EM. Diferen-tes hipótesis intentan explicar este hallazgo. La teoría inicialmente contemplada es que esta disminución se produce como consecuencia de una disminución de la concentración venular de deoxihemoglobina atri-buible a una disminución en la fracción de extracción de oxígeno en el contexto de un proceso hipometabó-lico difuso. Ello causaría una disminución del efecto de SM y, por tanto, una menor hiposeñal de las ve-nas que conlleva su menor visibilidad. Este efecto, denominado “efecto BOLD” (Blood Oxygenation Level Dependent) es la base de los estudios de RM funcional, en los que, ante la activación de un área cortical, se produce un aumento en la concentración relativa de oxihemoglobina en las vénulas postcapi-lares y, por tanto, una reducción del efecto paramag-nético (inducido por la deoxihemoglobina) con el consiguiente aumento de la señal de resonancia en las áreas corticales activadas20, 21.

Este proceso hipometabólico difuso, que podría ser consecuencia de una disfunción astrocitaria, se ve apoyado por estudios que, utilizando tomografía por emisión de positrones (PET), mostraron una re-ducción global en el metabolismo de la glucosa en pacientes con EM, que se correlacionaba con el vo-lumen lesional en T2 y con el grado de disfunción cognitiva22-24.

Además de estas consideraciones metabólicas, también se ha sugerido como causa de esta disminu-ción en la visibilidad de estructuras venosas la exis-tencia de alteraciones hemodinámicas y vasculares. Así, en pacientes con formas crónicas de EM se ha descrito una disminución del flujo y volumen sanguí-neos cerebrales que produce alteraciones en la micro-circulación25. Esta hipoperfusión difusa, que podría ser secundaria a una lesión vascular primaria, tam-bién podría explicarse por la existencia de una dis-función astrocitaria difusa atribuible a una liberación de potasio en el espacio perivascular que causaría una menor vasodilatación, o por daño mitocondrial secundario a la existencia de mediadores inflamato-rios tóxicos26, 27. Además, el propio proceso neuro-inflamatorio puede contribuir de forma directa en la disminución de la densidad venosa en base a estudios histopatológicos que describen daño de las estruc-turas venosas28-30. Este daño incluye la existencia de infiltrados perivasculares, depósitos de material fibri-noide y de hemosiderina, e incremento de colágeno, que producirían un engrosamiento de las paredes de los vasos afectos y una reducción en su calibre.

Una hipótesis muy controvertida es la que pro-ponen Zivadinov et al.31, que pretende explicar esta

menor visibilidad de las estructuras venosas por efecto de la llamada insuficiencia venosa cerebroes-pinal crónica (CCSVI) que causaría una destrucción de las venas cerebrales de pequeño tamaño como consecuencia de la congestión venosa y la hiperten-sión capilar que produce. Sin embargo, la ausencia de un incremento en la presión venosa intracraneal en pacientes con EM32 iría en contra de esta hipóte-sis. Además, la oclusión de las venas extracraneales debería producir una ingurgitación de las intracrane-les (mayor volumen) y una potenciación de los efec-tos de SM como consecuencia de una mayor extrac-ción de oxígeno (mayor visibilidad). Se ha sugerido que la CCSVI, que se manifiesta por una estenosis de las venas de drenaje en pacientes con EM, podría explicarse simplemente por una respuesta fisiológica adaptativa a la hipoperfusión e hipometabolismo que ocurre en la EM, por lo que probablemente deba con-siderarse una condición secundaria pero no causal de esta enfermedad33.

Análisis de la visibilidad de las vénulas medu-lares de los hemisferios cerebrales. Imágenes de suscepti-bilidad magnética obtenidas en un sujeto sano (fila supe-rior) y en un paciente con un síndrome neurológico aislado que presentaba lesiones cerebrales de características des-mielinizantes. La visibilidad de las vénulas es menor en el paciente en comparación con el sujeto sano. Esta menor visibilidad puede cuantificarse a partir de programas que analizan la densidad venosa en regiones predeterminadas (imágenes derechas).

Figura 4

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Álex RoviRa

Recientemente Gaitán et al. han analizado dife-rencias en la visibilidad de las estructuras venosa en pacientes con EM en base a su relación anatómica con las placas visibles en secuencias T234. Estos autores han mostrado como el calibre de las estructuras veno-sas intralesionales está disminuido en relación con las que tienen una situación extralesional. Desde el pun-to de vista histológico, este hallazgo podría explicarse por el hecho de que las venas localizadas en el centro de las lesiones focales presentan, tal como se ha co-mentado previamente, exudados fibrinoides y depósi-tos de colágeno, que causan su compresión y dismi-nuye su distensibilidad, lo que finalmente produce su estenosis11, 35. Más difícil de explicar es el mayor cali-bre de las venas extralesionales en pacientes con EM en comparación con sujetos sanos, si bien se ha suge-rido que podría ser una consecuencia de una dilatación ex-vacuo secundaria a la pérdida de tejido cerebral34.

❑ Detección de hierro en el sistema nervioso central en la esclerosis múltiple

El hierro es un elemento esencial para el metabolis-mo neuronal participando en la producción de mie-lina, en la generación de energía mitocondrial, en el trasporte de oxígeno, en la síntesis de neurotrans-misores y en la reacción de Fenton, la cual cataliza el peróxido de hidrógeno dando como resultado la generación de radicales oxidantes que participan en mecanismos biológicos de degradación no enzimáti-cos36-38. También se ha implicado el hierro en meca-nismos reparativos (remielinización, biogénesis mi-tocondrial) en respuesta a enfermedades del sistema nervioso central. El exceso de hierro en el tejido ce-rebral puede inducir, a su vez, un proceso neurodege-nerativo a través de su implicación en la génesis de radicales oxidantes, bloqueando mecanismos repara-dores, activando la microglia y los macrófagos con incremento de su actividad pro-inflamatoria y facili-tando el desarrollo de daño mitocondrial39.

En el tejido cerebral, el hierro se almacena pre-dominantemente en las proteínas ferritina y hemosi-derina que sirven de reservorio frente a deficiencias o sobrecargas graves de este elemento40. En el envejeci-miento normal, diferentes regiones cerebrales, espe-cialmente los ganglios de la base, tienen una tendencia a incrementar su concentración de hierro no hemático, en forma de ferritina41. Así, la concentración de hierro aumenta de forma rápida hasta los 30-40 años para posteriormente mantenerse o aumentar levemente, con excepción de los tálamos donde se produce una dis-minución tras los 35 años de edad41. Este incremento también se ha descrito en diferentes enfermedades neurodegenerativas, incluida la EM, evidencia fun-damentada, además de por estudios histopatológicos,

en hallazgos de RM. En el caso específico de la EM, este incremento de hierro no sólo se ha detectado en los núcleos grises centrales, sino también en las le-siones focales que se localizan en la sustancia blanca encefálica. De todas maneras no está bien establecido si este incremento del hierro tisular en la EM explica-ría al menos parcialmente el desarrollo de lesión neu-roaxonal irreversible, o si simplemente corresponde a un epifenómeno de la enfermedad39, 42.

❑ Incremento de hierro en los núcleos grises centrales

Diferentes técnicas de RM se han propuesto para la cartografía en vivo del contenido de hierro en los tejidos cerebrales. El principio básico de todas estas técnicas es la interacción entre los complejos de hie-rro de alto peso molecular, tales como la ferritina o la hemosiderina, y las moléculas de agua, lo que con-duce a una disminución de los tiempos de relajación T2 y T2* como consecuencia de su elevada SM43, y por tanto a una disminución de señal. Sin embargo, la evaluación visual de esta pérdida de señal no es lo suficientemente sensible para detectar sutiles cam-bios asociados con la concentración tisular de hierro en el tejido cerebral. Además, la evaluación visual no proporciona una evaluación cuantitativa del depósi-to de hierro, debido a que las intensidades de señal en secuencias ponderadas en T2 no se escalan lineal-mente con la concentración de hierro tisular3. Para superar esta limitación se ha propuesto un método cuantitativo conocido como relaxometría T2* o R2* (R2* es el inverso de T2*) cuyas principales ventajas son que, al menos para la sustancia gris, la escala li-nealmente con el contenido de hierro en toda la gama de concentraciones fisiológicas44, 45 y que puede obte-nerse en equipos de RM disponibles comercialmente utilizando tiempos de exploración razonables y con cobertura anatómica cerebral completa.Diferentes estudios a partir de diferentes técnicas de mapeo de hierro tisular por RM, incluidas las secuencias de SWI, han analizado la presencia y concentración de hierro tisular en la EM. Estos estudios han mostra-do un aumento de hierro en los ganglios basales y en los tálamos en la EM en comparación con controles sanos (Figura 5), que se correlaciona con la progre-sión de la discapacidad, el incremento del volumen lesional en T2, la atrofia de sustancia gris, la dura-ción de la enfermedad, la discapacidad física y la ve-locidad de procesamiento mental46-51, por lo que se ha propuesto el mapeo de hierro tisular como un posible marcador de neurodegeneración en la EM.

Diversas hipótesis intentan explicar el aumento de hierro en los núcleos grises centrales, entre la que destaca un incremento en su demanda como conse-

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cuencia de un mayor requerimiento energético a nivel mitocondrial52. Si bien inicialmente Khalil et al. no demostraron la presencia de incrementos de hierro en los núcleos grises centrales en pacientes con un sín-drome neurológico aislado utilizando relaxometria T2* en equipos de 3T47, posteriormente Al-Radaideh et al., utilizando secuencias SWI obtenidas en un equipo de 7T, sí lo mostraron53, lo que indica que el incremento de hierro se produce incluso en las fases más iniciales de la enfermedad y que la sensibilidad de la RM en su detección depende no solo del tipo de secuencia utilizada, sino especialmente de la poten-cia del campo magnético en las que éstas se obtienen. Este hallazgo se ha visto corroborado recientemente por Langkammer et al. que, utilizando mapeos cuan-titativos de hierro con SWI (QSM), que son muy sen-sibles en la detección de hierro tisular, han demostra-do incrementos de hierro en los ganglios basales en las fases más iniciales de la enfermedad7.

❑ Incremento de hierro las lesiones desmielinizantes focales de sustancia blanca

Diferentes estudios indican la existencia de un incre-mento de hierro en el seno de las lesiones focales des-mielinizantes que afectan la sustancia blanca cerebral. Este aumento de hierro podría tener una relación di-recta con la existencia de daño en la pared vascular, que causaría un incremento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y consecuentemente una ex-travasación de células sanguíneas con incremento de depósitos perivasculares de hierro28, 52, 54. Este aumento de hierro también podría tener un origen no hemático y deberse a un incremento en la demanda de hierro como consecuencia del estrés metabólico, de la mis-ma forma que induce este incremento en los núcleos grises centrales. Finalmente también se produce un incremento de hierro en la microglia activada y en los macrófagos55 como respuesta a la hipoxia o a la fagocitosis de hematíes extravasados, o de detritus de membranas mielínicas o de células oligodendrogliales, las cuales son ricas en hierro, elemento necesario para catalizar su elevada síntesis lipídica52, 56.

Varios estudios que han utilizado secuencias SWI obtenidas con campos magnéticos de diversa potencia han detectado la presencia de hiposeñales en el interior de las placas desmielinizantes visibles en secuencias ponderadas en T2 que probablemente reflejan presencia de hierro. Estas hiposeñales, que pueden adoptar un patrón nodular o anular57, 58 (Fi-guras 6 y 7), se han identificado predominantemente en placas crónicas, si bien también de identifican en las agudas (Figura 8). Un reciente estudio longitudi-nal ha mostrado cómo estas hiposeñales son tempo-

RM cerebral obtenida en una paciente diag-nosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada en T2-FLAIR (izquierda) muestra lesiones desmielinizantes subcorticales en ambos hemisferios cerebrales, múltiples de las cuales presentan una hiposeñal nodular en la imagen de susceptibilidad magnética (flechas en imagen derecha).

RM cerebral obtenida en una paciente diag-nosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada en T2-FLAIR (izquierda) muestra múltiples lesiones desmie-linizantes periventriculares y subcorticales en ambos hemis-ferios cerebrales. Múltiples de estas lesiones presentan una hiposeñal en anillo en la imagen de susceptibilidad magné-tica (flechas).

Figura 6

Figura 7

Imágenes de susceptibilidad magnética obte-nidos en un sujeto sano (izquierda) y en un paciente con esclerosis múltiple (derecha) pareados por edad. Obsérvese la mayor hiposeñal de los núcleos grises centrales y tálamos en el paciente con esclerosis múltiple en relación con el sujeto sano, que probablemente refleja un incremento en la concentración de hierro.

Figura 5

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ralmente estables tanto en su intensidad como en su tamaño y morfología59.

El patrón en anillo podría explicarse en las pla-cas agudas por la presencia de macrófagos activados ricos en hierro que rodean las placas desmieliniza-das60. En las placas crónicas, en las que la presencia de macrófagos activados es escasa61, 62, éstas células pueden modificar su fenotipo, y pasar de tener una actividad pro-inflamatoria a tener una actividad anti-inflamatoria promoviendo fenómenos reparativos, lo que explicaría su permanencia a lo largo de la evo-lución lesional en la periferia de las lesiones desmie-linizantes y, por tanto, la persistencia del patrón en anillo en las secuencias SWI63-65. Este fenómeno sería similar al que se produce en las hemorragias cerebra-les, donde la presencia de hierro en forma de hemo-siderina en el interior de los macrófagos es visible de forma indefinida en los estudios de RM66.

El patrón nodular tiene probablemente un sus-trato patológico diferente y reflejaría la existencia de astrogliosis, fenómeno que caracteriza las placas cró-nicas y que se desarrolla durante los primeros meses del desarrollo lesional. Estos astrocitos incrementan su contenido en hierro por efecto de una sobreexpre-sión del enzima hemo-oxigenasa que promueve el secuestro de hierro en el interior de las mitocondrias en los astrocitos con estrés oxidativo67, 68.

Se ha descrito que estas hiposeñales pueden pre-ceder al desarrollo de las lesiones visibles en T259 de la misma forma que ocurre con otras técnicas de RM, como la transferencia de magnetización, la espec-troscopia de protón o la difusión, que son capaces de detectar alteraciones en la fase pre-lesional, es decir, semanas o meses antes de que la lesión se identifi-que en forma de hiperseñal en secuencias ponderadas en T2, lo que apoyaría la hipótesis de que el proceso desmielinizante puede ocurrir antes del desarrollo del proceso inflamatorio69-75.

Finalmente, la detección de estas hiposeñales en el interior de placas desmielinizantes, al igual que la identificación de vénulas en el centro de placas des-mielinziantes, podría conferir a las secuencias SWI de RM valor diagnóstico, ya que estas alteraciones no parecen observarse en lesiones focales de sustan-cia blanca de etiología diferentes a la EM.

Álex RoviRa

RM cerebral obtenida en una paciente diag-nosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada en T1 tras la administración de contraste (izquierda) mues-tra una placa desmielinizante con signos de actividad in-flamatoria localizada en el centro oval izquierdo. La lesión presenta una hiposeñal en anillo en la imagen de suscep-tibilidad magnética asociada a una vena central (flechas).

Figura 8

❑ Conclusiones

Las secuencias de SWI han abierto un nuevo cam-po en la caracterización tisular por RM, con aplica-ciones en diferentes procesos que afectan el sistema nervioso central. A pesar de algunas limitaciones técnicas, de su escasa disponibilidad en los equipos clínicos de RM y de la necesidad de una cierta ex-periencia para su interpretación, su progresiva utili-zación ha de abrir nuevas expectativas no solo en el campo experimental, sino también en el clínico. En la actualidad las secuencias SWI tienen ya una apli-cabilidad clínica evidente, sobre todo en las enferme-dades neurovasculares, pero en un futuro próximo es de esperar que también las tenga en las enfermeda-des neurodegenerativas, como la esclerosis múltiple, donde esta técnica es capaz de analizar la visibilidad de las venas cerebrales y la presencia de hierro en el tejido cerebral. Estos hallazgos no solo permiten avanzar en el conocimiento del sustrato patológico de la EM y mejorar la especificidad de la RM en el diagnóstico de la EM, sino que además podrían uti-lizarse como biomarcadores del componente degene-rativo de esta enfermedad.

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Evidencias existentes acerca de la posible implicación de los virus en la esclerosis múltiple

RobeRto ÁlvaRez-lafuenteServicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos.Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC),Madrid.

RESUMEN. Clásicamente se ha considerado que la esclerosis múltiple es el resultado de la interacción de uno o varios factores am-bientales, que actuarían en las primeras etapas de la vida (antes de la adolescencia) sobre personas predispuestas desde el punto de vista genético, generando una activación anómala del sistema inmunológico que a su vez reaccionaría contra componentes del sistema nervioso central produciendo inflamación de la mielina y degeneración axonal-neuronal, en un proceso que se mantendría a lo largo del tiempo. El presente estudio tiene como objetivo revisar las evidencias existentes hasta la actualidad que relacionan al virus del Epstein-Barr, al herpesvirus humano 6 y a los retrovirus endógenos humanos, con la etiopatogenia de la esclerosis múltiple.Palabras clave: esclerosis múltiple, virus del Epstein-Barr, herpesvirus humano 6, retrovirus endógenos humanos.

ABSTRACT. Multiple sclerosis has been commonly considered the result of the interaction of one or more environmental factors, which would act in the early stages of life (before adolescence) on genetically predisposed subjects, generating abnormal activation of the im-mune system which would react against components of CNS producing myelin inflammation, neuronal and axonal degeneration, a process which would be maintained over time. The present study aims to review the existing evidence to date that relate Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6 and human endogenous retroviruses with the pathogenesis of multiple sclerosis.Key words: multiple sclerosis, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6, human endogenous retrovirus.

a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad de cau-sa desconocida. Clásicamente se ha considerado que es el resultado de la interacción de uno o varios facto-res ambientales, que actuarían en las primeras etapas de la vida (antes de la adolescencia) sobre personas predispuestas desde el punto de vista genético, gene-rando una activación anómala del sistema inmunológi-co que, a su vez, reaccionaría contra componentes del sistema nervioso central (SNC) produciendo inflama-ción de la mielina y degeneración axonal-neuronal, en un proceso que se mantendría a lo largo del tiempo1-3. Entre los factores ambientales que históricamente se han relacionado con la enfermedad se encuentran nu-merosos agentes infecciosos, principalmente virus, que han sido implicados como posibles agentes causa-les de la EM (Tabla I). Pero de todos ellos, tres son los que principalmente acumulan a lo largo de los últimos años un número creciente de evidencias: dos miem-bros de la familia Herpesviridae, el virus del Epstein-Barr (EBV) y el herpesvirus humano 6 (HHV-6), y los retrovirus endógenos humanos.

Desde el punto de vista patogénico se han pro-puesto varias teorías con el fin de explicar cómo la infección / reactivación de uno o varios de estos vi-rus podría contribuir en el desarrollo de la EM:

1) Hipótesis de “Hit and run”: la EM sería con-secuencia de una reacción autoinmune que habría iniciado una infección monofásica.

2) Hipótesis del mimetismo molecular por in-fección persistente: donde una infección periférica persistente genera una reacción inmune que actua-ría contra el SNC. El mimetismo molecular aparece cuando hay reacción cruzada entre los epítopos pro-pios del huésped y epítopos virales, posiblemente debido a secuencias homólogas de aminoácidos, lo que llevaría a la activación de células T autorreac-tivas. Cuando esto ocurre, el sistema inmune pue-de entonces reconocer los epítopos propios; subse-cuentemente, se produciría una respuesta inmune dirigida contra el epítopo propio, incluso en ausen-cia del virus.

3) Hipótesis de la infección directa: la EM sería el resultado de la infección de las células de glía (ej: oligodendrocitos) que iniciaría la inflamación focal en SNC.

4) Hipótesis de la desregulación inmunológica: donde una infección generaría la alteración del siste-ma inmunológico generando una enfermedad autoin-mune órgano-específica.

5) Hipótesis de la doble infección: la EM sería el resultado de la coinfección de, al menos, dos pa-tógenos.

El presente estudio tiene como objetivo revisar las evidencias existentes hasta la actualidad que re-lacionan a los tres virus anteriormente mencionados con la EM, y cómo éstas se ajustan a las teorías plan-

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teadas hasta el momento acerca de la posible impli-cación de los virus en la etiopatogenia de la EM.

❑ Virus de Epstein-Barr (EBV)

El agente infeccioso que hasta el momento más ha demostrado su posible implicación en la patogenia de la enfermedad y sobre el que más estudios se han desarrollado y publicado en los últimos años ha sido el EBV. Se han publicado múltiples tipos de estudios, tanto de epidemiología descriptiva como analítica, así como estudios experimentales que parecen poner de manifiesto dicha posible asociación.

Una de las observaciones epidemiológicas que más pesan en el papel que jugaría el EBV en la etio-patogenia de la EM es lo extremadamente raro que es encontrar EM en sujetos que sean seronegativos a este virus; como puede observarse en la Tabla II4-20, en los estudios caso-control realizados, la infección por EBV se encuentra prácticamente en todos los pa-cientes con EM (>99%), frente al 90% encontrado en los controles. En un estudio longitudinal de segui-miento realizado en una cohorte de adultos seronega-tivos, se observó que la EM solo ocurría después de la infección por EBV21.

Parece ser que el momento de la infección por

Algunos virus que se han asociado con la etiopatogenia de la EM

Familia Virus

Herpesviridae - Herpes simplex virus (HSV).

- Varicella zoster virus (VZV).

- Epstein-Barr virus (EBV).

- Hepesvirus Humano 6 (HHV-6).

- Virus de la enfermedad de Marek (MDV).

Retroviridae - Human T-cell lymphotropic virus tipo 1 (HTLV-1).

- Retrovirus endógenos humanos (HERV-Fc1, HERV-K18, HERV-H, HERV-W).

Paramyxoviridae - Sarampión.

- Paperas.

- Virus de la Parainfluenza tipo 1.

- Virus del moquillo canino.

- Virus de los simios tipo 5.

Anelloviridae - Torque teno virus.

Coronaviridae - Corona virus.

Papovaviridae - JC virus.

Bornaviridae - Virus de la enfermedad de Borna.

Tabla I

Detección de IgG frente a EBV en pacientes de EM y controles

Pacientes de EM Controles

Año Autores Pos. Neg % Pos. Neg %

1997 Munch et al.4 137 / 1 99,3% 124 / 14 89,9%

1998 Myhr et al.5 144 / 0 100,0% 162 / 8 95,3%

2000 Wagner et al.6 107 / 0 100,0% 153 / 10 93,9%

2001 Ascherio et al.7 143 / 1 99,3% 269 / 18 93,7%

2004 Haahr et al.8 153 / 0 100,0% 50 / 3 94,3%

2004 Sundström et al.9 234 / 0 100,0% 693 / 9 98,7%

2005 Ponsonby et al.10 136 / 0 100,0% 252 / 9 96,6%

2006 DeLorenze et al.11 42 / 4 91,3% 79 / 8 90,8%

2007 Banwell et al.12* 78 / 96 81.3 % 61 / 96 63,5%

2008 Lünemann et al.13* 21 / 2 91,3% 11 / 6 64,7%

2010 Ingram et al.14 70 / 5 93,3% 18 / 7 72,0%

2010 Jafari et al.15 108 / 6 94,7% 51 / 9 85,0%

2010 Lindsey et al.16 78 / 2 97,5% 74 / 6 92,5%

2011 Waubant et al.17 167 / 22 88,4% 36 / 30 54,5%

2011 Lucas et al.18 199 / 7 96,6% 198 / 19 91,2%

2011 Villegas et al.19 66 / 10 86,8% 62 / 13 82,7%

2012 Sundquist et al.20 580 / 5 99,1% 616 / 48 92,8%

*En pacientes y controles pediátricos

Tabla II

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EBV jugaría también un papel fundamental, habién-dose observado un aumento del riesgo 2-3 veces superior en aquellos sujetos que se infectan en la adolescencia y se manifiesta como mononucleosis infecciosa frente a los que adquieren la infección en edades tempranas de la vida y no manifiestan sínto-mas22. Así, se ha demostrado un paralelismo, desde el punto de vista epidemiológico, entre la EM y la mononucleosis infecciosa: ambas afectan a adultos jóvenes, presentan un gradiente geográfico de dis-tribución, afectan más a niveles socioeconómicos elevados, menos a pacientes de raza negra y asiáti-cos, siendo excepcional encontrarla en esquimales y ambas no afectan a aquellos sujetos que adquieren la infección por EBV en edades tempranas de la vida22.

Otro hecho a favor del posible nexo EBV-EM fue una pequeña epidemia de EM en un pueblo danés (Fjelso) donde se demostró que los 8 casos afectos de EM se produjeron directamente tras un brote in-feccioso por EBV, demostrándose que todos ellos ha-bían sido infectados por una misma cepa de EBV23.

En las personas seropositivas a EBV, los títulos de anticuerpos permanecen estables a los largo de su vida, generando una estimulación continua del sis-tema inmunológico. Habitualmente se determinan 2 tipos de anticuerpos, uno frente al antígeno de la cápside viral (VCA), un antígeno temprano, el cual es expresado en el ciclo lítico, y el otro es el antígeno nuclear (EBNA) expresado en las células infectadas de forma latente. EBNA es un complejo constituido por 6 proteínas distintas, una de las cuales (EBNA-1) es la primariamente reconocida en el complejo anti-EBNA. Habitualmente en estudios clínicos y de investigación se utilizan anticuerpos dirigidos contra EBNA 1 y 2. En aquellos pacientes que desarrollan mononucleosis infecciosa, al inicio se observan títu-los elevados de IgM contra VCA con posterior eleva-ción de títulos de IgG contra VCA que permanece-rán de forma estable indefinidamente. La reactividad frente a EBNA 1 y 2 aparece en distintos momentos. La IgG frente a EBNA-2 aparece en la fase aguda de la enfermedad y decrece durante la convalecencia, mientras que la IgG frente a EBNA-1 se empiezan a detectar únicamente durante la convalecencia y per-manecerá estable a lo largo de la vida. La IgG contra EBNA-1 y la IgG contra EBNA-2 tienen comporta-mientos contrarios durante la inmunosupresión; así, la IgG contra EBNA-2 se eleva mientras decrecen los títulos de IgG contra EBNA-1, generando una inversión del ratio de anticuerpos anti-EBNA1/an-ti-EBNA2 que en sujetos sanos es mayor de 1. Los títulos de anticuerpos frente a EBNA-1 son propor-cionales al grado de infección del EBV por linfocitos citotóxicos y sería un fuerte marcador de la inmuni-dad celular del EBV. En otras enfermedades causa-

das por EBV, como linfoma Burkitt, carcinoma naso-faríngeo y en el linfoma de Hodgkin-relacionado con EBV, los títulos frente a EBV permanecen elevados varios años antes de desarrollar la enfermedad. En el linfoma Burkitt existe una elevación de los anti-VCA, pero no de los anti-EBNA, y la elevación de ambos se ha demostrado en carcinoma nasofaríngeo y en linfoma de Hodgkin24. Como prueba de la posi-ble implicación de EBV en la EM, se ha encontrado mayor tasa de Linfoma Hodgkin vinculado al EBV en pacientes con EM y en familiares directos de pa-cientes con EM que en la población general23.

En la EM, se ha observado un incremento de los anticuerpos anti-EBV hasta 5 años antes de inicio de los síntomas. En concreto se ha demostrado un incre-mento de los anticuerpos anti-EBNA, y de estos, del anti-EBNA-1, lo que sugiere una más severa primo-infección o una reactivación de la infección acompa-ñada por una vigorosa respuesta inmune celular25. Se ha demostrado, además, la presencia de Linfocitos T anti-EBNA-1 mucho más frecuentemente en pacien-tes con EM que en sujetos sanos26.

Otro hallazgo muy significativo es el cambio en la tasa de anticuerpos en relación con la edad. Cuan-do se miden los anticuerpos frente a EBV en perso-nas antes de los 20 años, la media de anticuerpos es similar entre aquellos que más tarde desarrollarán EM y los que se mantendrán sanos. Mientras los títu-los de IgG anti-EBNA permanecen estables a lo lar-go de la vida en los controles sanos, en los pacientes con EM se observa un incremento significativo entre los 20 y los 30 años que posteriormente se estabili-za. Esta diferencia entre individuos que desarrollarán EM e individuos sanos es importante. Un aumento de hasta 4 veces los títulos de IgG anti-EBNA, com-parando una muestra realizada antes de los 20 años con otra muestra posterior, eleva el riesgo de desa-rrollar EM hasta 15 veces más. Además se ha visto una elevación de los títulos cuando comienzan los síntomas de la enfermedad. No se conoce las razones de este incremento de los anticuerpos edad-depen-diente y se postula la posibilidad de una coinfección por otro germen que altere la respuesta inmune frente al EBV, o la coinfección por otra cepa de EBV dife-rente a la de la primoinfección. Por último se pien-sa que esta elevación de anticuerpos pudiera ser un marcador de reacción autoinmune que en algunos in-dividuos desencadenaría la enfermedad26.

Recientemente se ha visto que los títulos de IgG frente a EBNA-1 estarían selectivamente incremen-tados en pacientes con un síndrome clínico aislado (SCA), comparado con controles; además, se ha de-mostrado una relación entre los títulos de IgG anti-EBNA-1 con la carga lesional, con la diseminación espacial en resonancia magnética nuclear (RMN)

RobeRto ÁlvaRez-lafuente

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cerebral, con la diseminación temporal radiológica, así como con la progresión en la EDSS, sugiriendo que los títulos de IgG EBNA-1 puedan ser utilizados como marcador pronóstico para conversión a EM y como marcador pronóstico evolutivo de discapaci-dad27. En otro estudio se ha visto, además, la existen-cia de replicación activa periférica de EBV durante los brotes de EM en comparación con pacientes con enfermedad estable23.

Quizá el mayor obstáculo para aceptar el posible papel que el EBV jugaría en la etiopatogenia de la EM es la ausencia del virus en las lesiones patoló-gicas de sujetos con la enfermedad. Recientemente, algunos estudios realizados por PCR a tiempo real en cerebros de pacientes con EM y en linfocitos B del LCR de pacientes descartaron la evidencia de infec-ción activa por EBV28. Los defensores de la impor-tancia del EBV esgrimen la existencia de múltiples mecanismos por los que la infección por EBV puede incrementar el riesgo de EM sin necesidad de infec-tar directamente el SNC. La teoría más aceptada es que la infección por EBV en pacientes predispuestos genéticamente reacciona contra antígenos de la mie-lina. Esta respuesta incluiría linfocitos T y anticuer-pos. Sería, por tanto, la teoría del mimetismo mole-cular. A favor estarían el hallazgo en los pacientes con EM de un mayor número de Linfocitos T CD4+ específicos reconocedores EBNA-1, y la identifica-ción de 2 péptidos de EBV, para uno de los cuales EBNA-1 ha demostrado ser marcador de respuesta inmune en el LCR de pacientes con EM29.

Además, recientemente se ha publicado un estu-dio30 en el que se han identificado múltiples y signi-ficativas asociaciones entre los niveles de IgG anti-EBNA-1 con distintos factores genéticos localizados en la región HLA, que contiene genes relacionados con la función inmune en humanos; estas asocia-ciones no fueron encontradas en relación con la se-roreactividad de otros doce patógenos analizados en este estudio, con lo cual los autores concluyen que dicha asociación parece ser específica de EBNA-1. También se ha descrito que la mayor expresión de in-terferón alfa localizada en áreas activas de las lesio-nes de EM, y que se asocia con el proceso inflama-torio agudo, estaría relacionada con la detección de ARN codificado por EBV (EBER); estos hallazgos sugerirían que la infección latente por EBV podría contribuir al estado inflamatorio en las lesiones ac-tivas de EM a través de la activación de la respuesta inmune innata, aumentando, por ejemplo, la produc-ción de interferón alfa31.

En relación al comportamiento de EBV con los tratamientos existentes para la EM, se ha descrito que una terapia clínicamente efectiva con interferón beta se asocia con una disminución de la respuesta

proliferativa de las células T frente al antígeno nu-clear 1 de EBV, EBNA-1; en cambio, la respuesta IgG específica de EBNA-1, así como la respuesta inmune humoral de clase I restringida a antígenos de EBV expresada durante la replicación lítica y la transformación viral de células B, fueron similares antes y después del tratamiento con interferón beta32.

También se ha descrito una asociación entre los niveles elevados de IgG frente a EBNA-1 y bajos ni-veles de vitamina D, otro posible factor ambiental re-lacionado con la etiopatogenia de la EM al comienzo de la enfermedad33.

Otras teorías propuestas incluyen la activación de superantígenos, una clase de antígenos que pue-den activar poblaciones de Linfocitos T inespecí-ficos, un incremento de la expresión de alpha-beta-crystallina34, que es una proteína de estrés que ha demostrado ser marcador de la inmunidad de linfoci-tos T CD4+ en EM, o la infección y activación cróni-ca de linfocitos B autorreactivos.

Debido a la heterogeneidad encontrada en la pa-tología de la EM, no se descarta que puedan estar implicados distintos mecanismos. La observación de que la EM ocurre años después de la mononucleosis infecciosa hace pensar que el EBV actuaría como un factor iniciador del proceso patológico, pero que una serie de eventos serían necesarios para comenzar las manifestaciones clínicas de la enfermedad21. No obs-tante a pesar de los múltiples estudios, sigue sin po-der concretarse si la infección por EBV es causa o es realmente un epifenómeno necesario para el inicio de la enfermedad. Su asociación con otras enfermeda-des autoinmunes, además de EM, sugiere que puede ser un iniciador no específico de la cascada autoin-mune.

❑ Herpesvirus humano 6 (HHV-6)

El HHV-6 es un beta herpesvirus que fue descubier-to en 1986 a partir de pacientes inmunocomprometi-dos por HIV y con desórdenes linfoproliferativos35-36. HHV-6 es un virus ubicuo, con una seroprevalencia estimada superior al 95% en la población general35. Hay dos subtipos de este virus, el HHV-6A y el HHV-6B; éste último es adquirido en los primeros años de vida (la infección habitualmente sucede an-tes de los 2-3 años de edad). Esta infección prima-ria puede ser asintomática o manifestarse a través del exantema súbito, también conocido como roseola infantum. Después, el virus se vuelve latente, encon-trándose generalmente en células mononucleares de sangre periférica. Sin embargo, se sabe menos acer-ca de la adquisición y la seroprevalencia del HHV-6A, en parte debido a la falta de ensayos serológicos adecuados para su detección37, si bien se ha visto que

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esta variante es más neurotrópica, dado que se de-tecta más comúnmente en el líquido cefalorraquídeo que en células sanguíneas38.

Se sabe que el HHV-6 infecta una gran variedad de células, tanto in vivo como in vitro, incluyendo teji-do cerebral in vivo y células gliales in vitro. El HHV-6 se reactiva en estados inmunocomprometidos, como por ejemplo tras un transplante de médula ósea, y pue-de dar lugar a una infección oportunista, que en algu-nas ocasiones puede ocasionar encefalitis35. El HHV-6 también ha sido implicado en una gran variedad de desórdenes neurológicos, incluyendo epilepsia del ló-bulo temporal, encefalitis en pacientes inmunocompe-tentes, síndrome de fatiga crónica y EM39.

El HHV-6 fue implicado por primera vez en la EM al comienzo de los años noventa. En 1993, Sola y cols.40 encontraron que los títulos de anticuerpos frente a HHV-6, medidos por inmunofluorescencia, estaban significativamente elevados en el suero de los pacientes con EM en comparación con los con-troles; los autores pensaron que los títulos más ele-vados vistos entre los pacientes con EM estarían probablemente más relacionados con un deterioro del sistema inmune que con la reactivación del vi-rus. Poco después, Challoner y cols.41 utilizaron una novedosa técnica denominada análisis de repre-sentación diferencial (RDA) en muestras de tejido cerebral de pacientes con EM y controles para pro-porcionar una de las primeras evidencias directas de la implicación del HHV-6 en la patogenia de la EM. También se realizó la aplicación de una técnica de in-munocitoquímica dirigida contra proteínas del HHV-6; esta técnica reveló la expresión de proteínas en el cerebro de los pacientes con EM, pero no en contro-les. Además, la expresión se localizó precisamente en los oligodendrocitos, sugiriendo así una posible asociación entre la EM y el HHV-6. Desde este tra-bajo de Challoner y cols.41, se han publicado multi-tud de estudios tratando de abordar la posible impli-cación del HHV-6 en la etiopatogenia de la EM. Las aproximaciones realizadas han sido muy variadas, e incluyen:

Estudio de la presencia del HHV-6 en muestras de tejido cerebral de pacientes con EM

En el año 2000, Blumberg y cols.42 utilizaron una PCR in situ en dos pasos altamente sensible para analizar la presencia de ADN de HHV-6 en muestras de tejido cerebral embebidos en parafina que se ha-bían recogido en pacientes con EM; se encontró una alta expresión de dos genes de HHV-6, p41 y p101, en la materia blanca de los pacientes con EM, par-ticularmente en oligodendrocitos y neuronas. En el año 2003, Cermelli y cols.43 exploraron por PCR la frecuencia de ADN de HHV-6 en placas de desmie-

linización de pacientes con EM frente a la frecuen-cia en materia blanca aparentemente normal de pa-cientes y controles a través de la microdisección por láser. En este estudio, se encontró que el ADN de HHV-6 era significativamente más frecuente en pla-cas de EM en comparación con la sustancia blanca de apariencia normal de pacientes y controles. Go-odman y cols.44 investigaron la presencia de ADN de HHV-6 por PCR in situ en lesiones de EM. En todas las muestras, se encontró que numerosos oli-godendrocitos, linfocitos y microglía eran positivos para ADN de HHV-6. Puesto que ninguno de los pa-cientes de los que procedían las muestras de biopsias habían sido previamente tratados, se descartó una posible reactivación debido a las terapias inmunosu-presoras / inmunomoduladoras asociadas con la EM. Otro estudio realizado posteriormente por Opsahl y Kennedy,45 utilizó la técnica de hibridación in situ por fluorescencia (FISH) para estudiar la expresión de genes virales tardíos y tempranos tanto en lesio-nes como en sustancia blanca de apariencia normal procedentes de tejidos cerebrales de pacientes con EM, así como de tejidos cerebrales normales. Se en-contró que tanto el tejido lesionado como el de apa-riencia normal en los pacientes con EM tenía niveles significativamente elevados de expresión de HHV-6 en comparación con el tejido normal. Sin embargo, mientras que el tejido lesionado expresaba los nive-les más elevados, el tejido de apariencia normal de los pacientes con EM mostraba unos niveles interme-dios de HHV-6. Además, se encontró una traducción activa de ARN mensajero de HHV-6 en oligodendro-citos de tejido cerebral de pacientes con EM. Por el contrario, otros estudios han mostrado una falta de tránscritos virales en tejidos cerebrales para otros virus de la familia Herpesviridae, tales como EBV, HHV-7 y HHV-8, reforzando los hallazgos realizados para HHV-646-47.

Estudio de la presencia de HHV-6 fuera del sistema nervioso central

Akhyani y cols.48 investigaron la presencia de ADN de HHV-6 en saliva, orina, suero y células mo-nonucleares de sangre periférica en una cohorte de pacientes con EM y en controles sanos. El ADN de HHV-6 fue encontrado en saliva y sangre en los dos grupos; sin embargo, fue encontrado en el suero y la orina del 23% de los pacientes con EM y en ninguno de los controles. El análisis de los subtipos presen-tes en los productos de PCR revelaron un predomi-nio de la variante A en las muestras de los pacientes con EM. Un estudio realizado por Alvarez-Lafuente y cols.49 mostró resultados similares, ya que el ADN de HHV-6 fue encontrado en el suero del 14,6% de los pacientes con EM y en ninguno de los controles


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sanos. Mientras que el HHV-6B fue comúnmente en-contrado en sangre, tanto en controles como en pa-cientes con EM (30,4% y 53,4%, respectivamente), la variante A fue vista más a menudo en sangre de pacientes con EM (20,4%) que en controles (4,4%). Además, el ADN de HHV-6 encontrado en el suero de los pacientes con EM, pero no en controles, fue predominantemente de la variante A. El HHV-6 es un virus que típicamente está asociado a las células, y para el que la excreción de partículas virales sólo ocurre durante la fase de replicación viral activa39. Así, el hecho de que el ADN de HHV-6 sea encon-trado en compartimentos extracelulares, tales como el suero y la orina, en pacientes con EM en los dos estudios anteriormente mencionados, es indicativo de que la replicación viral activa del HHV-6 ocurre de forma común en los pacientes con EM. De forma similar, Berti y cols50. diseñaron un estudio longitu-dinal con una cohorte de seguimiento de 59 pacien-tes con EM durante 5 meses; se recogieron múltiples muestras de suero a lo largo de varios puntos del estudio y se analizó la presencia de ADN de HHV-6 por PCR. Mientras que el ADN de HHV-6 era de-tectado en los pacientes durante los brotes y en los estados de remisión, se detectó significativamente más a menudo durante los brotes clínicos, sugiriendo una posible asociación entre la replicación activa del HHV-6 y los brotes en los pacientes con EM.

Estudios de la presencia del HHV-6 en muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR)

Numerosos estudios han investigado también la presencia de ADN de HHV-6 en muestras de LCR de pacientes con EM en comparación con controles. Los resultados varían mucho, si bien múltiples estudios han mostrado un incremento en la detección de ADN de HHV-6 en pacientes con EM en comparación con los controles51-55.

Estudios serológicosSoldan y cols.56 encontraron una mayor res-

puesta IgM frente a antígenos tempranos del HHV-6 (p41/p38) en pacientes con EM recurrente remitente que en pacientes con EM crónica progresiva, otras enfermedades neurológicas, otras enfermedades au-toinmunes y en controles sanos, indicando que una exposición reciente a HHV-6, o su reactivación, podría estar asociada con la enfermedad. En un es-tudio posterior57, se encontraron que los niveles de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 estaban más elevados en los pacientes con EM temprana (parti-cularmente EM recurrente remitente temprana y sín-dromes clínicamente aislados) en comparación con pacientes con EM secundaria progresiva y controles sanos, indicando un papel potencial para el HHV-6

como posible iniciador de la enfermedad. Otros estu-dios han confirmado los títulos de anticuerpos frente a HHV-6 elevados en pacientes con EM52, 53, 58-62.

Estudios del efecto del tratamiento con interferón beta

Otra evidencia que relaciona al HHV-6 con la EM, es el efecto que se ha descrito del interferón beta sobre el HHV-6. En un estudio realizado por Hong y cols.63, se midieron los niveles de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 y el ADN de HHV-6 en mues-tras de suero de pacientes con EM tratados con in-terferón beta, en pacientes no tratados y en controles sanos. Los hallazgos de este estudio sugieren que el tratamiento con interferón beta disminuye significa-tivamente la replicación del HHV-6, encontrándose una disminución del ADN de HHV-6 en suero en el grupo de pacientes tratados con interferón beta. Otro estudio realizado recientemente64, muestra una dismi-nución de la prevalencia de ADN del HHV-6 en sue-ro de pacientes con EM después del tratamiento con interferón beta. Sin embargo, se encontró también en este estudio que los pacientes con EM y presencia continua de ADN de HHV-6 tenían un peor pronós-tico, con brotes más frecuentes y severos, que los pa-cientes en los que no se encontraba ADN de HHV-6.

Estudios de respuesta linfoproliferativaSoldan y cols.65 encontraron que la respuesta

linfoproliferativa frente a HHV-6A estaba incremen-tada en los pacientes con EM en comparación con los controles. En este estudio, las respuestas linfo-proliferativas frente a lisados celulares infectados por HHV-6A, HHV-6B y HHV-7 fueron comparados en pacientes con EM y controles. Mientras que ambos grupos mostraron linfoproliferación en respuesta a los lisados de HHV-6B, el grupo de pacientes de EM mostró un incremento significativo en la respuesta a lisados de HHV-6A en comparación con los contro-les: 67% en los pacientes con EM frente al 33% en los controles.

Estudios de mimetismo molecularSe ha sugerido que el mimetismo molecular po-

dría ser un posible mecanismo a través del cual el HHV-6 podría estar relacionado con la EM. Así, se ha visto que el gen U24 del HHV-6 comparte ho-mología de secuencia (residuos 4-10) con la pro-teína básica de la mielina (residuos 96-102). En un estudio de Tejada-Simon y cols.66 se mostró que un porcentaje significativo de células T que reconocían MBP93-105 presentaban reacción cruzada con un péptido sintético correspondiente a HHV-6 U244-10 en pacientes con EM. También se encontró que las células T con especificidad para ambos péptidos

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estaban significativamente incrementadas en los pa-cientes con EM en comparación con los controles. Estos hallazgos sugerirían que el HHV-6 podría ser un causante potencial de mimetismo molecular como iniciador del proceso autoinmune en la EM.

Estudios que relacionan la posible asociación de la infección por HHV-6 y la evolución clínica de los pacientes con EM

Knox y cols.67 encontraron que los pacientes con EM que estaban sufriendo una infección activa por HHV-6 eran significativamente más jóvenes y tenían una duración más corta de la enfermedad que los pacientes con EM que eran negativos a la presencia de HHV-6. Chapenko y cols.68 encontraron tan sólo infección activa por HHV-6 entre los pacientes con EM que estaban en brote, incluyendo la presencia de lesiones que realzan gadolinio por RMN, pero no en-tre los pacientes que estaban en remisión. Tomsone y cols.69 hallaron únicamente presencia de HHV-6 en pacientes con EM, predominantemente en aquellos que se encontraban en fase activa.

Estudios de interacciones entre la presencia de infección activa por HHV-6 y ciertos genes en pacientes con EM

Martínez y cols.70 encontraron una diferencia es-tadísticamente significativa (p=0,0001) entre los pa-cientes de EM con infección activa por HHV-6 y que eran portadores del alelo minoritario C (rs4,774G/C) del gen MHCIITA, que codifica para una factor de transcripción utilizado como diana en las estrate-gias inmunoevasivas de algunos herpesvirus, y los pacientes portadores de este mismo alelo que nunca habían sufrido una infección activa por el virus; estos estudios han sido posteriormente replicados71-72.

Sin embargo, aunque, tal y como podemos ob-servar en la Tabla III48, 51, 54, 56, 60-64, 70, 73-82, la infección por HHV-6 o su reactivación parece ser un fenómeno más frecuente entre los pacientes con EM que en la población control, no se ha descrito todavía ninguna correlación definitiva entre la infección por HHV-6 y la etiopatogenia de la EM, y serán necesarios nuevos estudios para concretar si los datos observados hasta el momento implican la participación activa de este virus en la enfermedad o se trata de un simple epife-nómeno.

❑ Retrovirus endógenos humanos (HERVs)

La reciente publicación del genoma humano ha re-velado que hasta un 8% del mismo está compuesto por HERVs. Evolutivamente se considera que en-traron en nuestro genoma hace millones de años a través de la infección de la línea germinal por anti-

guos retrovirus exógenos. Representan, por tanto, las huellas de infecciones retrovirales previas que a lo largo del tiempo se han transmitido verticalmente a través de la línea germinal y así han sido heredados por las sucesivas generaciones de forma mendeliana, participando en procesos de especiación, recombina-ción, ontogénesis, y regulación de la especificidad de tejidos y expresión génica. Con el tiempo, los HER-Vs han sido sometidos a amplificaciones repetidas y eventos de transposición, dando lugar a copias senci-llas y múltiples de provirus que están distribuidos en el ADN de todas las células.

El estudio de los HERVs en relación con la EM comenzó en 1989 cuando Perron y cols. descubrie-ron partículas retrovirales en cultivos de células leptomeníngeas en pacientes con EM83; estas partí-culas retrovirales fueron denominadas originalmen-te MSRV (multiple sclerosis associated retrovirus), aunque actualmente se integran en la familia HERV-W. Tras ese primer descubrimiento, se han realizado numerosos estudios en los que los que se ha visto que los pacientes que no presentaban HERV-W en el LCR tenían un curso de la enfermedad estable, mien-tras que aquellos positivos a este virus en el LCR te-nían un curso más severo y requerían tratamiento84. También se ha visto que el HERV-W es capaz de pro-vocar una neuropatología mediada por células T in vivo85. Antony y cols. demostraron que la sincitina, una proteína codificada por HERV-W, presenta nive-les de expresión significativamente más altos en los cerebros de pacientes de EM que en controles y ade-más tiene efectos neuropatogénicos, pudiendo indu-cir muerte de oligodendrocitos86; resultados similares han sido encontrados recientemente por otros auto-res87. También se ha visto que HERV-W codifica para una proteína env que activa una cascada autoinmu-ne y pro-inflamatoria a través de la interacción con el Toll-like receptor 4 de las células inmunes88. Re-cientemente, se ha descrito que el antígeno env, una proteína que forma parte de la envoltura de HERV-W, se ha detectado en el suero del 73% de los pa-cientes con EM, mientras que no se ha detectado en otros pacientes con infecciones crónicas, lupus, otras enfermedades neurológicas y controles sanos; la expresión de HERV-W, medida a través de la cuan-tificación del ARN codificante para env, y el núme-ro de copias de ADN de HERV-W, estaban también significativamente elevados en pacientes con EM, en comparación con los controles sanos89. Estos últimos resultados han sido confirmados posteriormente en otro estudio, en el que se describe un aumento de la carga proviral de HERV-W, es decir, del número de copias de HERV-W repartidos por el genoma, en los pacientes con EM en comparación con los controles sanos; además, se describe que esta carga proviral es


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más elevada entre las mujeres que entre los hombres, tanto entre los pacientes con EM como en los con-troles sanos, sugiriendo los autores que tal vez estas diferencias descritas podrían ayudar a explicar la di-ferente prevalencia de la enfermedad entre hombres y mujeres90.

En los últimos años, otros HERVs han sido aso-ciados también con la etiopatogenia de la EM:

HERV-H Fue asociado por primera vez con la EM en el

año 2000 por Christensen y cols.91, en un estudio en el que trataron de caracterizar partículas retrovirales obtenidas a partir de líneas de células B linfoblastoi-des; los autores encontraron presencia de HERV-H en un grupo de pacientes con EM, pero no en con-troles sanos. Estudios posteriores han confirmado la presencia de antígenos de HERV-H, en concreto de la proteína env de este retrovirus, en la superficie de células B y monocitos de pacientes con EM en brote, sugiriendo que la expresión de estas proteínas podría estar asociada con la fase activa de la enfermedad92. Recientemente también se ha publicado la disminu-ción significativa de la serorreactividad frente a los antígenos de la envuelta de HERV-H en relación con la eficacia del tratamiento con interferón beta en pa-cientes con EM93.

HERV-K18La posible implicación de este retrovirus en la

EM fue propuesta por primera vez en 2008 por Tai y cols.94, y se basaba en que la proteína env de HERV-K18 es un superantígeno asociado a EBV; los autores encontraron una asociación entre la distinta distribu-ción de los genotipos de HERV-K18, en concreto del haplotipo K18.3, y el riesgo a padecer EM, sugirien-do que estas variaciones podrían estar influenciando la susceptibilidad genética a padecer EM. Reciente-mente se ha publicado un estudio en el que se rea-liza un metanálisis con más cinco mil pacientes con diferentes enfermedades autoinmunes y más de cua-tro mil controles, en el que se confirma la asociación del haplotipo K18.3 presente en el cromosoma 1 con la susceptibilidad a padecer diferentes enfermedades autoinmunes95.

HERV-Fc1Ha sido el último de los HERVs asociados con la

EM. En el año 2011, Nexø y cols.96 describieron que la presencia de una serie de SNPs alrededor del locus retroviral de HERV-Fc1 mostraban una asociación altamente significativa con la enfermedad, sugiriendo su papel en la etiología de la EM como parte de la susceptibilidad genética a padecer esta enfermedad. Estudios posteriores han confirmado esta asociación

Detección de HHV-6 por PCR en suero de pacientes con EM y controles

Pacientes de EM ControlesAño Autores Pos. Casos % Pos. Casos %1994 Wilborn et al.51 0 / 21 0,0% 0 / 16 0,0%1997 Martin et al.73 0 / 20 0,0% 0 / 20 0,0%1997 Soldan et al.56 15 / 50 30,0% 0 / 47 0,0%1998 Fillet et al.54 2 / 32 6,3% 1 / 34 2,9%1999 Goldberg et al.74 1 / 24 4,2% 0 / 30 0,0%1999 Mirandola et al.75 0 / 32 0,0% 0 / 12 0,0%2000 Akhyani et al.48 8 / 34 23,5% 0 / 19 0,0%2001 Tomsone et al.60 14 / 38 36,8% 0 / 43 0,0%2002 Tejada-Simon et al.63 22 / 33 66,7% 7 / 21 33,3%2003 Al-Shammari et al.76 0 / 24 0,0% 1 / 33 3,0%2004 Alvarez-Lafuente et al.77 17 / 105 16,2% 0 / 49 0,0%2005 Fögdell-Hahn et al.78 4 / 42 9,5% 0 / 123 0,0%2006 Alvarez-Lafuente et al.79 16 / 63 25,4% 0 / 63 0,0%2007 Martinez et al.70 22 / 99 22,2% - / - -2008 Kuusisto et al.61 0 / 34 0,0% - / - -2009 Ahram M, et al.80 8 / 30 26,7% 8 / 33 24,2%2009 Franciotta D et al.81 0 / 54 0,0% 0 / 25 0,0%2011 Nora-Krukle et al.82 8 / 17 32,0% - / - -2011 Garcia-Montojo et al.64 18 / 35 33,9% - / - -2013 Ben Fredj et al.62 4 / 56 6,7% 2 / 61 3,2%

Tabla III

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genética entre HERV-Fc1 y la EM97. Por último, se ha descrito que los niveles de ARN extracelular de HERV-Fc1 estaban cuatro veces más elevados en pa-cientes con EM activa que en controles sanos, sugi-riéndose su posible implicación en los procesos auto-inmunes que desencadenarían la EM98.

Uno de los aspectos más interesantes de la po-sible implicación de los HERVs en la etiopatogenia de la EM es que uno de los mecanismos propuestos a través del cual los herpesvirus humanos podrían desencadenar la enfermedad, sería por medio de una compleja interacción con los HERVs, de forma que serían capaces de reactivar la expresión e incluso la replicación de secuencias génicas de origen retrovi-ral, principalmente en macrófagos y glía, lo que su-pondría un importante nexo de unión para gran parte de los resultados obtenidos en los estudios realizados a lo largo de los últimos años99. Así, se ha visto que los “long terminal repeats” (LTRs), que constituyen el promotor de la expresión génica de los retrovirus, podrían ser activados por factores virales; el hecho de que, como se ha expuesto más arriba, los HERVs se reactiven más en pacientes con EM que en con-troles puede ser debido a que existan diferencias en la secuencia génica de los LTR de dichos pacientes que faciliten su transactivación por los factores vi-rales. En un estudio en el que se trató de aproximar a lo que sucedería in vivo, en donde los herpesvirus son muy prevalentes y los HERVs son ubicuos en el genoma, se estimularon células mononucleares de sangre periférica tanto de pacientes como de contro-les con viriones/péptidos de HERV-W solamente, y no se encontraron diferencias entre ambos grupos en cuanto a la proliferación celular; sin embargo, cuan-do se combinaron antígenos de HERV-W con antíge-nos de herpesvirus se incrementó la respuesta celu-lar inmune tanto de pacientes como de controles100. Resultados similares han sido encontrados por otros autores; Brudek y cols.101 demuestran que la presen-cia de antígenos de herpesvirus, y no su replicación activa, es suficiente para activar la expresión de los HERVs en células procedentes de pacientes con EM y controles, si bien sólo en las células de pacientes

de EM la respuesta parece mantenerse en el tiem-po; Tai y cols.102 encontraron que el HHV-6, tanto en su forma latente como durante la infección activa, es capaz de transactivar HERV-K18, otro retrovirus endógeno asociado con la EM. Recientemente, se ha publicado un trabajo en el que se observa que EBV es capaz de activar, in vitro, HERV-W/MSRV/sin-citina-1 en células que derivan de sangre y cerebro; los autores plantean un modelo en el que se incluiría una infección inicial por EBV como desencadenante de la futura EM años después, y una progresiva ac-tivación de HERV-W/MSRV/sincitina-1 que actuaría como principal componente de la patogenicidad de la EM, en claro paralelismo con el comportamiento descrito para el inicio de la enfermedad103.

❑ Conclusiones

Aunque hasta el momento no existen evidencias de-finitivas que relacionen de forma inequívoca ningu-no de los virus mencionados con la patogenia de la EM, los resultados acumulados en los últimos años parecen apoyar la posible implicación de uno o más de estos agentes infecciosos en la EM. No conviene olvidar que, del mismo modo que es aceptado por todos que ésta es una enfermedad poligénica, en la que distintos genes contribuirían a la susceptibilidad de la enfermedad, es posible que también se trate de una enfermedad “polivírica” en la que más de uno de estos agentes infecciosos contribuya o interaccione con los otros para desencadenar el proceso autoin-mune que da lugar a la EM. Por tanto, los futuros es-tudios producirán resultados más válidos únicamente si se aplica el máximo rigor científico al diseño expe-rimental: estudios prospectivos, en los que se tenga mucho cuidado no sólo con la elección de los grupos controles y de las técnicas a utilizar, sino de los vi-rus a estudiar, ya que para examinar la posible inte-racción entre EM e infección, deberían de estudiarse siempre más de uno de los virus potencialmente rela-cionados con la enfermedad y algún virus no asocia-do con la misma, con el fin de valorar adecuadamen-te su posible implicación en la etiología de la EM.

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103.- Mameli G, Poddighe L, Mei A, Uleri E, Sotgiu S, Serra C, et al. Expression and activation by Epstein Barr vi-rus of human endogenous retroviruses-W in blood cells and astrocytes: inference for multiple sclerosis. PLoS One 2012;7:e44991.


13

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reviSiónreviSiónCo

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m Albert Gombault

eduaRdo GutiéRRez-RivasJubilado de: Unidad Neuromuscular. Servicio de Neurología. Hospital Universitario “12 de Octubre”.Facultad de Medicina. Universidad Complutense.Madrid.

RESUMEN. En este artículo se resumen la vida y la obra de Albert Gombault (1844-1904), médico francés que estudió y trabajó con Jean-Martin Charcot en el Hospital de La Salpêtrière y, más tarde, en el Hospicio de Incurables de Ivry, en París. El Dr. Gombault fue un pionero de la neuropatología y contribuyó de forma esencial al desarrollo del método anátomo-clínico (relacionar los signos y síntomas del paciente con las lesiones que se pueden objetivar en el estudio morfológico e histológico del organismo). Así, llevó a cabo importan-tes estudios sobre la atrofia muscular de origen espinal, sobre la esclerosis lateral amiotrófica, sobre la neuropatía hipertrófica, además de otros trabajos sobre la cirrosis hepática por colestasis, la descripción de la célula gigante del granuloma tuberculoso o la neuropatía y la nefropatía secundarias a la intoxicación por plomo. Fue, además, un iniciador de la docencia en neuropatología. A pesar de la tras-cendencia de su labor, el Dr. Gombault exhibió siempre una modestia y una reserva que han contribuido a que su figura haya pasado a la historia casi desapercibida. Con esta revisión se pretende destacar y reivindicar su legado científico.Palabras clave: Historia de la neurología, Historia de la Neuropatología, Método anátomo-clínico, Hospital de La Salpêtrière, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía saturnina, granuloma tuberculoso, cirrosis biliar.

ABSTRACT. This article summarizes the life and work of Albert Gombault (1844-1904), French physician who studied and worked with Jean-Martin Charcot at La Salpêtrière Hospital and, later, at the Hospice of Incurables of Ivry, in Paris. Dr. Gombault was a pioneer in neuropathology and made essential contributions to the development of anatomical-clinical method (relating patients signs and symp-toms with lesions identified in morphological and histological studies). So, he conducted major studies on muscular atrophy of spinal origin, amyotrophic lateral sclerosis, hypertrophic neuropathy, apart from other works on cholestatic liver cirrhosis, description of giant cell of tuberculous granuloma or neuropathy and nephropathy related to lead poisoning. He was also an initiator of teaching in neuro-pathology. Despite the importance of his work, Dr. Gombault always exhibited modesty and reserve; that’s why her figure has passed almost unnoticed for history. This review pretends to highlight and claim his scientific legacy.Key words: History of neurology, history of neuropathology, anatomical-clinical method, Hospital La Salpêtrière, amyotrophic lateral sclerosis, lead neuropathy, tuberculous granuloma, biliary cirrhosis.

❑ El personaje en la foto

En el célebre cuadro de André Brouillet (1857-1914) “Una lección clínica en la Salpêtrière”, de 1887 (Fi-gura 1), aparecen diversos personajes: Jean-Martin Charcot (1825-1893) explicando los síntomas de una paciente con una crisis histérica, que es sostenida por Joseph Babinski (1857-1932) (obsérvese que es el único que está mirando a la enferma, mientras todos los demás miran a Charcot); al lado de la paciente, la enfermera Mme. Marguerite Bottard (1822-1906); alrededor, los médicos, la mayoría internos del hos-pital.

Entre ellos se encuentra Albert Gombault, con su barba, su calvicie frontal, su nariz aguileña que sos-tiene unas gafas redondas de aro metálico (Figura 2).

Era entonces el Hospital de la Salpêtrière un cen-tro para mujeres, unas ancianas y otras epilépticas o dementes, con abundante proporción de prostitutas. El hospital se había fundado en 1634, en un antiguo polvorín (de ahí su nombre, ya que salpêtrière signi-fica el lugar donde se fabrica salitre, imprescindible

para preparar pólvora), para servir de refugio a po-bres, mendigos, niños abandonados, huérfanos, an-cianos necesitados, locos y mujeres de mala vida, sin ninguna función de cuidado de sus enfermedades; esta población marginada debía permanecer encerra-da, según un Edicto Real de 1656. A partir de 1684, uno de sus pabellones fue destinado a cárcel, donde estaban recluidas prostitutas y mujeres condenadas por delitos comunes, función que se mantendría has-ta poco después de la Revolución Francesa (1789). En 1801 se trasformó en un Hospicio Civil y de 1837 a 1887 se convirtió en el Hospicio de mujeres y an-cianas (los ancianos y los hombres tenían su hospicio en el actual Hospital de Bicêtre). Allí estaban reclui-das mujeres con enfermedades mentales y ancianas desvalidas1. Nada debe extrañar, pues, que la psiquia-tría francesa comenzara en este hospital. Cuando, en 1862, Charcot fue nombrado Jefe de Servicio en la Salpêtrière, el hospital contaba con 4422 camas: dos tercios estaban dedicados a mujeres indigentes y epi-lépticas no alienadas, y un tercio a mujeres alienadas. En palabras del propio Charcot “nos encontramos

29


con un auténtico museo de patología viviente y con recursos suficientes para su estudio” (Charcot, 1886-1894)2.

Pero ¿quién era Albert Gombault? De todos los alumnos de Charcot, este personaje nos resulta prác-ticamente desconocido.

Para la confección del famoso cuadro, el Dr. Er-nest Mosny (1861-1918) explica al pintor que Gom-bault se caracteriza por ser “una buena persona y un hombre sumamente modesto, con un horror prover-bial al ruido que se forma sobre su nombre”, ya que, para entonces, tenía una notable reputación como patólogo. Este neurólogo le califica como “un maes-tro de la anatomía patológica”, “el árbitro a quien to-dos recurrimos cuando tenemos dudas”3. El método anátomo-clínico, propuesto por Charcot, no podría haberse desarrollado sin la colaboración de un pató-logo de alta calidad, como lo fue Albert Gombault.

❑ Biografía

François Alexis Albert Gombault nació en Orleáns (departamento de Loiret), el 2 de octubre de 1844.

Estudió medicina en París y fue Externo de los hospitales de Paris desde 1866 y luego Interno en el Hospital de la Salpêtrière en 1869; este año rea-

eduaRdo GutiéRRez-Rivas

Una lección clínica en la Salpêtrière. Cuadro de André Brouillet.Figura 1

Albert Gombault en el cuadro de André Brouillet.

Figura 2

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reviSión

liza un excelente trabajo histológico sobre la atrofia muscular progresiva de causa medular, que revela su carácter minucioso y su enorme capacidad de obser-vación4.

Alumno de Charcot desde 1870, forma parte de su equipo desde 1872, coincidiendo con el nombra-miento de Charcot como catedrático de anatomía pa-tológica.

En 1877 defiende su Tesis Doctoral titulada “Es-tudio sobre la esclerosis lateral amiotrófica”5, cuyos hallazgos han resistido el paso del tiempo y conti-núan siendo válidos.

En 1882 es nombrado “Médico de los Hospitales de París”.

En 1887 accede a la jefatura del servicio de neu-rología del Hospicio de Incurables de Ivry, donde permanecería hasta su muerte, junto al Dr. André-Victor Cornil (1837-1908). Convirtió entonces su servicio de neurología en el mayor de París, después del de la Salpêtrière. Allí, con la autorización de la universidad, establece una escuela privada de histo-logía patológica, para suplir la falta de enseñanza de esta materia, ya que en las facultades de medicina no se impartía entonces esta disciplina. En estas clases se reveló como un gran docente.

Desde el Hospicio de Ivry colabora con excelen-tes neurólogos, como André-Victor Cornil, Charles-Joseph Bouchard (1837-1915), Albert Pitres (1848-1928), Pierre Marie (1853-1940), Édouard Brissaud (1852-1909) o Joseph Babinski, que recurren a él para completar sus trabajos.

Fue también nombrado conservador del museo Dupuytren6.

Además de sus trabajos anátomo-clínicos, sobre la localización de las funciones cerebrales, desarrolló también una faceta investigadora prominente, como más adelante se señala7. Fue uno de los pioneros de la fotografía clínica.

Gombault fue uno de los 12 miembros fundado-res de la Sociedad de Neurología de París, asociación que constituyó el germen de la Sociedad Francesa de Neurología.

Falleció en París el 23 de septiembre de 1904 a consecuencia de un cáncer abdominal, aunque siguió trabajando hasta los últimos días de su vida.

❑ Gombault en la Salpêtrière

La vinculación de Albert Gombault con el hospital de la Salpêtrière fue muy estrecha y casi siempre re-lacionada con la figura de Jean-Martin Charcot.

Durante más de 20 años, desde 1866, como ex-terno de los hospitales de París, hasta su marcha al Hospicio de Incurables de Ivry, en 1887, Gombault trabaja en la Salpêtrière, con distintas categorías: ex-

terno de los hospitales de París (1866), interno de los hospitales de París (1869), alumno de Charcot (1870) y, finalmente, miembro de su equipo (desde 1872), méritos que le hacen acreedor del nombramiento, en 1882, de Médico de los Hospitales de París.

En la Salpêtrière, y como colaborador de Char-cot, pronto se convierte en un patólogo de excelen-cia, con sus descripciones de la atrofia muscular de origen medular, con su tesis sobre la Esclerosis La-teral Amiotrófica (o enfermedad de Charcot)5, 8, con sus trabajos sobre la localización cerebral de deter-minadas funciones (entre ellas, la afasia)9,10, con su descripción de la neuropatía tóxica por plomo11 y con hallazgos no neurológicos (la célula gigante del granuloma tuberculoso, la nefritis saturnina12 o la ci-rrosis hepática por colestasis2, por poner sólo unos ejemplos). Su capacidad de observación y su carác-ter meticuloso y detallista fueron reconocidos por sus colegas.

❑ Publicaciones

Albert Gombault no publicó más que una veintena de trabajos. Sin embargo, todos ellos son una mues-tra de su capacidad de observación y un modelo de síntesis de los conocimientos neurológicos que iban descubriéndose poco a poco (pasando del reticularis-mo de Andreas Gerlach (1811-1878) al neuronismo

Albert Gombault a finales del siglo XIX (Imagen tomada del trabajo de Clarac, 2010).

Figura 3

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de Santiago Ramón y Cajal (1852-1934)13 y Wilhelm Waldeyer (1836-1921)) y que supusieron una revolu-ción conceptual de la arquitectura del sistema nervio-so central. Entendió pronto que las neuronas tenían distintas funciones y que algunas enfermedades afec-taban de forma preferente o exclusiva a determina-dos tipos de neuronas.

Gombault fue un pionero de la anatomía pa-tológica y su actividad cotidiana dedicada a las lesiones del sistema nervioso central o periférico contribuyó de forma decisiva a la correlación entre los síntomas de los pacientes y la localización to-pográfica de la lesión, es decir, el método anátomo-clínico propugnado por Charcot. En esta actividad colaboró estrechamente con Henri J. L. M. Rendu (1844-1902)9 y eran célebres sus acaloradas discu-siones sobre este asunto con Charcot en las sesio-nes de la Salpêtrière14, 15. Dedicó especial interés a los problemas anatomopatológicos de las altera-ciones del lenguaje, en colaboración con su alum-no preferido Claudien Philippe (1866-1903)10 y desarrolló hipótesis sobre los centros corticales del lenguaje. Con este mismo patólogo colaboró en el Manual de Histología Patológica editado por Cornil y Louis-Antoine Ranvier (1835-1922), que alcanzó múltiples ediciones, y en él escribió unos capítulos sobre la histología patológica del sistema nervioso central16.

Como investigador, deben subrayarse sus tra-bajos sobre la intoxicación experimental del cobaya con plomo, lo que le permitió describir la neuropa-tía saturnina, con alteraciones en la vaina de mielina y con axones indemnes; de hecho, como acertada-mente señala François Y. Clarac4, en el clásico texto “Neuropatología de Greenfields”17 aún se reproducen sus ilustraciones de las lesiones del nervio. Posterior-mente pudo encontrar estas mismas alteraciones en humanos con saturnismo. También describió la ne-fropatía tóxica experimental por plomo. Provocó le-siones hepáticas experimentales mediante la ligadura del colédoco en animales de laboratorio (cirrosis por colestasis).

Lleva su nombre el “fascículo triangular de Gombault y Philippe”, un haz asociativo de la comi-sura posterior medular.

A pesar de su dedicación a la patología del siste-

ma nervioso central, no publicó ningún artículo sobre la esclerosis múltiple.

Deben destacarse algunas de sus publicaciones, como son:

1871.- Recueils de faits: Sclérose symmétrique des cordons latéraux de la moelle et des piramides antérieures dans le bulbe18.

1872.- Pseudoartrose de la jambe19.1876.- Lésions hépatiques provoquées par la li-

gature du cholédoque, con Charcot2.1877.- “Revues générales des localisations céré-

brales » con Henri Rendu (1844-1902)9.1877.- Étude sur la sclérose latérale amyotrophi-

que8, 20, 21.1878.- La cellule géante, élement charactéristi-

que de la lesión tuberculeuse, con Charcot2.1879.- Contribution à l’étude de la sclérose laté-

rale amyotrophique, con GM Debove21.1880.- La névrite hypertrophique (que luego se

denominaría síndrome de Déjèrine-Sottas)22.1881.- Contribution à l’étude anatomique de la

névrite parenchymatoseuse subaigüe ou chronique: névrite segmentaire péri-axile11.

1881.- Note relative à l’étude anatomique de la néphrite saturnine expérimentale, con Charcot12.

1889.- Note sur un cas de lésions traumatiques de la moelle épinière, con Victor-Jaques Wallich23.

1895.- Contribution à l’etude des lésions systé-matisées dans les faisceaux blancs de la moelle épi-nière24.

1896.- Contribution à l’étude des aphasies, con C. Philippe25, 26.

1902.- Histologie pathologique du systéme ner-veux central, en el Manuel d’Histologie Pathologi-que de Cornil et Ranvier, con su alumno Claudien Philippe16.

Su excesiva modestia, en todos los ámbitos de su existencia (en el trabajo, en su familia, en su vida social, siempre fue muy reservado, rehusó toda po-pularidad e hizo de la discreción un modo de vida), ha impedido que se convirtiera en personaje tan co-nocido como lo justificaría la relevancia de su legado científico. Sin embargo, su contribución fue decisiva para los avances en los conocimientos de los gran-des neurólogos franceses de la época, como Charcot, Pierre Marie, Déjèrine o Babinski.

eduaRdo GutiéRRez-Rivas

1.- Walusinski O. Jean-Martin Charcot’s house officers at La Salpêtrière. Front Neurol Neurosci 2011;29:9-35.2.- Charcot JM. Oeuvres Complètes, volume 3. Paris, Bureaux du Progrés Médical, 1887. 3.- Mosny E. Albert Gombault (1844-1904). La tribune médicale 1904, 14p.4.- Clarac FY. Albert Gombault (1844-1904). J Neurol 2010;257:307-8.5.- Gombault A. Étude sur la sclérose latérale amyotrophique. Thèse de medicine. Paris; 1877.

BiBliografía

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reviSión

6.- Wikipedia. Albert Gombault. Acceso, septiembre 2012.7.- Walusinski O. Biographies des internes de Jean-Martin Charcot à La Salpêtrière entre 1862 et 1893. En: baillement.com/

internes/gombault.html. 2010. Acceso septiembre 2012.8.- Gombault A. Étude sur la sclérose latérale amyotrophique. Versailles. Imp. Cerf et fils, 1877.9.- Rendu H, Gombault A. Revues générales. Des localisations cérébrales. Revue des Sciences médicales 1877; Première

partie: p 326-356. deuxième partie: p 765-783.10.- Gombault A, Philippe C. Contribution à l’étude des aphasies. Archives de Médecine Expérimentales et d’Anatomie

Pathologique 1896.11.- Gombault A. Contribution à l’étude anatomique de la névrite parenchymatoseuse subaigüe ou chronique: névrite seg-

mentaire péri-axile. Archives de Neurologie 1880-1881;1:11-38. 12.- Charcot JM, Gombault A. Note relative à l’étude anatomique de la néphrite saturnine expérimentale. Archives de Physi-

ologie 1881; 2ème série VIII:126-54.13.- Ramón y Cajal S. El nuevo concepto de la histología de los centros nerviosos. Barcelona: Henrich, 1893.14.- Clarac F, Lechevalier B. Albert Gombault (1844-1904). Un pionnier des Neurosciences. Rev Neurol 2006;162:253-63. 15.- Clarac F, Barbara JG, Brousolle E. Poirier J. Figures and institutions of the neurological sciences in Paris from 1800 to

1950. Introduction and Part I: Neuroanatomy. Rev Neurol 2012;168:2-14.16.- Cornil V, Ranvier LA. Manuel d’histologie pathologique. Paris: Baillière; 1869-1902.17.- Blackwood W, Corsellis JAN: Greenfields Neuropathology (3rd edition). Arnold, London 1976.18.- Gombault A. Recueils de Faits: Sclérose symmétrique des cordons latéraux de la moelle et des pyramides antérieures

dans le bulbe. Arch Phys Norm Path 1871;4:509-18.19.- Gombault A. Pseudoartrose de la jambe. Revue photographique des hôpitaux de Paris 1872;4:143-6.20.- Gombault A. Étude sur la sclérose latérale amyotrophique. Progrés Médical 1877;1-86.21.- Debove GM, Gombault A. Contribution à l’étude de la sclérose latérale amyotrophique. Archives de Physiologie

1879;2ème série VI:753–771.22.- Déjèrine J, Sottas J. Sur la névrite interstitielle, hypertrophique et progressive de l’enfance. C R Soc Biol 1893;45:63-96.23.- Wallich VJ Gombault A. Note sur un cas de lésions traumatiques de la moelle épinière. 1889. Citado por Walusinski,

2010.24.- Gombault A, Philippe C. Contribution à l’étude des lesions systématisées dans les faisceaux blancs de la moelle épinière.

Gaz Heb Med Chir 1895;32:286-7.25.- Gombault A, Philippe C. Contribution à l’étude des aphasies. Archives de Médecine Expérimentale et d’Anatomie

Pathologique 1896; 5:545-85.26.- Gombault A, Philippe C. Contribution à l’étude des aphasies. Masson, Paris 1896.

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novedadeS BiBliográficaS

ana Mª alonso toRResUnidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

correlacionaban entre sí (p <0.0001), pero ningu-na de ellas lo hacía con el volumen de la sustancia gris. En los pacientes, la atrofia focal de sustancia gris y la afectación amplia de sustancia blanca se correlacionaba con las variables clínicas. La mor-fometría por voxels mostro una correlación signifi-cativa (p <0.05) entre el volumen de sustancia gris en cerebelo y el 9HPT y entre el volumen de sus-tancia gris en el córtex orbitofrontal y el PASAT. El análisis combinado de datos volumétricos y de tensor de difusión puede ayudar a comprender me-jor las alteraciones estructurales que subyacen en la disfunción física y cognitiva en la EM.

■› Do positive or negative stressful events predict the development of new brain lesions in people with multiple sclerosis?Burns MN, Nawacki E, Kwasny MJ, Pelletier D, Mohr DC.Psychological Medicine 2013 May 17:1-11.

Aquí se presentan los datos de un análisis secun-dario realizado en 121 pacientes con EM incluidos en un estudio randomizado a 48 semanas para va-lorar el efecto de una terapia de control de estrés. Se les realizó una RM cada 8 semanas. Todos los meses realizaban una entrevista evaluando los eventos estresantes de su vida, y un cuestionario subjetivo de estrés, ansiedad y síntomas depresi-vos. Todo esto se empleó para predecir la presen-cia de lesiones con captación de gadolinio y le-siones en T2 en una RM realizada 29-62 días más tarde. Los participantes clasificaron los sucesos en positivos o negativos. Estos últimos son clasifica-dos como: mayores cuando suponen riesgo físico o en la estructura familiar, y moderados el resto. Los eventos positivos predicen un menor riesgo de lesiones con captación de gadolinio en el grupo control, con una odds-ratio de 0.53 por cada even-to positivo adicional (IC95% 0.30-0.91), y menos riesgo de lesiones nuevas o con aumento de tama-ño en T2 (OR 0.74, 95% IC 0.55-0.99). Los even-tos negativos mayores predicen las lesiones con captación (OR 1.77, 95% IC 1.18-2.64) y las lesio-nes nuevas o aumentadas en T2 (OR 1.57, 95% IC 1.11-2.23), mientras que los moderados y el estrés, ansiedad y depresión subjetivos no lo hacen. Se concluye que los eventos negativos mayores pre-dicen un aumento del riesgo de presentar lesiones

Diagnóstico■› Cerebrospinal fluid oligoclonal IgM bands predict early conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromeFerraro D, Simone AM, Bedin R, Galli V, Vitetta F, Federzoni L, D’Amico R, Merelli E, Nichelli PF, Sola P.Journal of Neuroimmunology 2013 April 15;257(1-2): 76-81.

Se revisan de forma retrospectiva 391 pacientes que presentaron un Episodio Clínico Aislado, de los cuales se seleccionan 205, de los que se dispo-ne de punción lumbar y RM inicial. Se analiza el impacto en el riesgo de sufrir un nuevo episodio clínico de la presentación clínica inicial y las va-riables de RM y LCR. Una menor edad, la presen-tación como neuritis óptica y la presencia de ban-das oligoclonales IgM en el LCR se relacionaban con un mayor riesgo de presentar un nuevo brote. Las bandas IgM aisladas en LCR son las únicas que predecían la aparición del siguiente brote en el primer año.

■› Assessing the Correlation between Grey and White Matter Damage with Motor and Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis PatientsSbardella E, Petsas N, Tona F, Prosperini L, Raz E, Pace G, Pozzilli C, Pantano P.PLoS One 2013 May 16;8(5):e63250.

En este trabajo se pretende investigar la relación entre la discapacidad clínica y la lesión regional tanto en sustancia gris como blanca en los pacien-tes con EM. Se reclutaron 36 pacientes con EMRR y 25 controles pareados por edad y sexo. Todos los pacientes fueron evaluados clínicamente mediante la escala EDSS y el test MSFC. A todos los suje-tos se les realizó RM de 3T, con spin-eco rápido, T1-3D e imágenes de tensor de difusión. Además, se efectuó morfometría por voxels y estadística espacial por tractos para la evaluación regional de la sustancia gris y blanca. Junto a esto, también se llevo a cabo el cálculo semiautomático del vo-lumen lesional en T2. La evaluación volumétrica cerebral de la sustancia gris y las imágenes de ten-sor de difusión mostraron diferencias significativas entre pacientes y controles. En los pacientes las di-ferentes medidas de lesión de sustancia blanca se

13

34



con captación y nuevas en T2, mientras que los eventos positivos predicen la disminución de este riesgo.

■› Auditory evoked potentials and vestibular evoked myogenic potentials in evaluation of brainstem lesions in multiple sclerosisIvanković A, Nesek Mađarić V, Starčević K, Krbot Skorić M, Gabelić T, Adamec I, Habek M.Journal of Neurological Sciences 2013 May 15;328 (1-2):24-7.

Este trabajo analiza el papel de la RM, los poten-ciales evocados auditivos y los potenciales evo-cados miogénicos vestibulares en la evaluación de la afectación de tronco de encéfalo (TE) en los pacientes con esclerosis múltiple. Participaron en el estudio 32 pacientes con diagnóstico de EM, de los que se registró: edad, sexo, EDSS, sistema funcional troncoencefálico (parte de la EDSS que evalúa la sintomatología de TE) y la afectación de TE en la RM. A todos ellos se les realizaron: po-tenciales auditivos (PEA), potenciales miogénicos vestibulares oculares (PEMVo) y cervicales (PE-MVc). La afectación de TE fue detectada en 9 pa-cientes (28,1%) por EDSS, en 14 (43,8%) por RM, en 7 (21,9%) por PEA, 12 (37,5%) por PEMVo y 10 (31%) por PEMVc. Ninguna de las técnicas demuestra ventaja significativa para detectar la afectación de tronco. La combinación de PEMVo y PEMVc detecta la afectación de TE en un 56,3% de los pacientes (n=18). Esta combinación resulta más eficaz que la evaluación del sistema funcional de TE (p<0.035) y que los PEA (p=0.007). Los po-tenciales evocados miogénicos vestibulares son un método eficaz para detectar la afectación de TE en los pacientes con EM, con resultados similares a la RM, pero superiores a la evaluación clínica y los potenciales evocados auditivos.

■› Corpus callosum damage predicts disability progression and cognitive dysfunction in primary-progressive MS after five yearsBodini B, Cercignani M, Khaleeli Z, Miller DH, Ron M, Penny S, Thompson AJ, Ciccarelli O.Human Brain Mapping 2013 May;34(5):1163-72.

Se evalúan 32 pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria inicial basalmente y tras cin-co años de seguimiento mediante EDSS. Tras este seguimiento, se le realiza una evaluación neu-ropsicológica a un subconjunto de 25 pacientes y a 31 controles sanos. Las imágenes de RM basal

consisten en dual-eco (densidad protónica y T2), volumetría T1 e imágenes de tensor de difusión. Se crearon mapas de anisotropía fraccional (AF) y tractografía. Se analiza de qué forma la AF y el volumen de sustancia gris pueden predecir la pro-gresión de la EDSS en el seguimiento y los resul-tados de la evaluación neuropsicológica a los cinco años, realizando análisis de regresión lineal basa-do en voxels. Una AF más baja en el esplenio del cuerpo calloso al inicio predice una mayor progre-sión de la discapacidad durante el seguimiento. La menor AF en todo el cuerpo calloso predice una peor memoria verbal, atención, velocidad de pro-cesamiento de información y funciones ejecutivas a cinco años. El volumen de sustancia gris basal no demostró capacidad para predecir ninguna variable clínica. Estos hallazgos destacan la importancia de la lesión de las vías interhemisféricas del cuerpo calloso en el desarrollo de discapacidad física y cognitiva en la EMPP.

Clínica■› Cognitive impairment differs between primary progressive and relapsing-remitting MSRuet A, Deloire M, Charré-Morin J, Hamel D, Brochet B.Neurology 2013 April 16;80(16):1501-8.

El objetivo del trabajo es presentar los datos de un estudio realizado para caracterizar las capacidades cognitivas en los pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y recurrente-remitente, compa-rados con controles sanos pareados por edad, sexo y nivel educacional. Se reclutaron 41 pacientes con EMPP, 60 con EMRR y 415 controles sanos. Los controles fueron divididos en 20 grupos según edad, sexo y nivel educativo. A todos los partici-pantes se les realizó una amplia batería de test neu-ropsicológicos, incluyendo una versión modificada del Brief Repeatable Batery, el test de Stroop, test computerizados del Test of Attentional Perfor-mance battery, the numerical span test y la figura compleja de Rey. Los pacientes con EMPP obtu-vieron resultados peores que sus controles sanos pareados en casi todos los test neuropsicológicos. Los EMRR fueron peores que sus controles en el test de alerta, tiempo de reacción para escaneado visual y test de 3 segundos del Paced Auditory Se-rial Addition. Los pacientes con EMPP tenían peo-res resultados y más discapacidad en los dominios cognitivos que aquellos con EMRR. Los pacientes con EMPP presentan un amplio rango de déficits

35


cognitivos en velocidad de procesamiento de infor-mación, atención, memoria de trabajo, función eje-cutiva y memoria episódica verbal, mientras que la afectación cognitiva en pacientes con EMRR está limitada únicamente a la velocidad de proce-samiento de información y la memoria de trabajo. La afectación cognitiva en los pacientes con EMPP es más amplia, afectando a casi todos los dominios cognitivos.

Tratamiento■› Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label pilot studySean J Pittock, Vanda A Lennon, Andrew McKeon, Jay Mandrekar, Brian G Weinshenker, Claudia F Lucchinetti, Orna O’Toole, Dean M WingerchukLancet Neurology 2013 June;12(6):554-62

La activación del complemento tras la unión de un autoanticuerpo IgG contra la aquaporina 4 se piensa que es el mayor determinante de la infla-mación del sistema nervioso y la lesión astrocita-ria en la neuromielitis óptica. El objetivo de este estudio es investigar el uso de eculizumab en los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica. Se reclutaron pacientes de dos centros en Estados Unidos en un estudio abierto entre octubre de 2009 y noviembre de 2010. Los pacientes eran positi-vos para los anticuerpos antiacuaporina 4, tenían al menos 18 años, tenían una enfermedad del es-pectro de la neuromielitis óptica y habían tenido al menos dos brotes en los seis meses previos o tres en los doce meses previos. Se les administró la va-cuna antimeningocócica en la visita de screening y dos semanas después iniciaron el tratamiento con eculizumab. Recibieron 600 mg de eculizumab IV semanalmente durante cuatro semanas, 900 mg en la quinta semana y después 900 mg cada dos semanas durante 48 semanas. Los dos objetivos primarios fueron la eficacia (medida mediante el número de brotes) y la seguridad. Los objetivos se-cundarios fueron la discapacidad (medida median-te la EDSS), capacidad de de ambulación (Hau-ser Score) y agudeza visual. Se realizaron visitas de seguimiento en la semana 6 y los meses 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento y 3 y 12 meses tras la discontinuación. Se realizó exploración neuro-lógica completa y un cuestionario de efectos ad-versos. Se incluyeron 14 pacientes, todos mujeres. Tras 12 meses de tratamiento con eculizumab, 12

de ellos permanecían libres de brotes. El núme-ro medio de brotes por año cayó desde tres en el año previo al tratamiento (rango de dos a cuatro) a cero (rango de cero a uno) durante el tratamiento (p<0.0001). Ningún paciente presentó empeora-miento de la discapacidad en ninguna escala. La puntuación media en la escala EDSS mejoró de 4.3 (rango de 1.0 a 8.0) hasta 3.5 (rango de 0-8.0), con p=0.0078. Dos pacientes mejoraron dos puntos y tres un punto en el Hauser Score, el resto de los pacientes permaneció estable. La agudeza visual mejoró un punto en al menos un ojo en cuatro pa-cientes y dos puntos en otro paciente, sin cambios en el resto. Un paciente sufrió una sepsis menin-gocócica y una meningitis estéril dos meses tras la primera dosis de eculizumab, pero reinició el tra-tamiento tras recuperarse por completo. No apare-cieron otros efectos adversos importantes relacio-nados con el tratamiento. En los doce meses tras la discontinuación del tratamiento se recogieron ocho brotes en cinco pacientes. El tratamiento con eculi-zumab reduce de forma significativa la frecuencia de los brotes y estabiliza o mejora las medidas de discapacidad neurológica en los pacientes con en-fermedad agresiva del espectro de la neuromielitis óptica, con buena tolerancia. Sera necesario conti-nuar explorando el efecto del eculizumab en estos pacientes en estudios randomizados de mayor ta-maño.

■› Effect of 4-aminopyridine on vision in multiple sclerosis patients with optic neuropathyHorton L, Conger A, Conger D, Remington G, Frohman T, Frohman E, Greenberg B.Neurology 2013 May 14;80(20):1862-6.

Se presentan los datos de un estudio a 10 semanas randomizado, doble ciego, cruzado contra placebo para evaluar la eficacia del tratamiento con 4-ami-nopiridina (4-AP) en pacientes con neuritis óptica (NO). Además, se pretende evaluar si podría espe-rarse una mayor respuesta de pacientes con deter-minados resultados de P100 o de espesor de capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL). Todos se realizaron Potenciales evocados visuales, tomo-grafía de coherencia óptica y agudeza visual (AV) antes de empezar cada periodo de cinco semanas y tras acabar. Globalmente los pacientes tenían P100 más rápidas con 4-AP frente a placebo. Un subgrupo de pacientes presentó mejoría de AV con la 4-AP. Los ojos con RNFL entre 60 y 80 μm te-nían la mejor tasa de respuesta. La 4-aminopiridina

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resulto eficaz para mejorar la visión en pacientes con NO desmielinizante. Serán necesarios más es-tudios para analizar los parámetros que detecten la población que va a responder al tratamiento, debiendo incluir en los criterios de inclusión pa-rámetros de tomografía de coherencia óptica. Este estudio proporciona evidencia clase IV para el tra-tamiento con 4-AP para mejorar la agudeza visual en ciertos pacientes con neuritis óptica (RNFL 60-80 μm).

■› Natalizumab therapy for highly active pediatric multiple sclerosisKornek B, Aboul-Enein F, Rostasy K, Milos RI, Steiner I, Penzien J, Hellwig K, Pitarokoili K, Storm van’s Gravesande K, Karenfort M, Blaschek A, Meyer A, Seidl R, Debelic D, Vass K, Prayer D, Kristoferitsch W, Bayas A.JAMA Neurology 2013 April;70(4):469-75.

Se analizan datos del uso de natalizumab en po-blación pediátrica en once centros de neurología pediátrica en Alemania y Austria. En total se reco-gen 20 pacientes que iniciaron el tratamiento con natalizumab por debajo de los 18 años. De estos, 19 estaban en tratamiento con terapias modifica-doras de primera línea. La edad media fue de 16,7 años, y el tiempo de evolución de la enfermedad de 18 meses. Se recogieron la tasa de brotes anua-lizada, la EDSS, el número de lesiones nuevas en T2 y de lesiones con captación, efectos adversos, prevalencia de anticuerpos antinatalizumab y posi-tividad o no al virus JC. El tratamiento se asoció con una reducción en la tasa anualizada de brotes (3.7 previo, 0.4 posterior, p< 0.001), EDSS me-dia (2 sin tto., vs 1 con tto, p<.02) y número me-dio de lesiones nuevas en T2 por año (7.8 frente a 0.5, p<0.001). Dos pacientes desarrollaron títulos altos de anticuerpos neutralizantes contra natali-zumab y suspendieron el tratamiento. Los efectos adversos incluyeron cefalea, astenia, infecciones e hipersensibilidad. Aparecieron resultados anorma-

les de laboratorio en 8 pacientes. Se encontraron anticuerpos contra el virus JC en 5/13 pacientes. Tras discontinuar el tratamiento, reaparecieron los brotes en 6/8 pacientes dentro de los 6 meses si-guientes.

■› Fingolimod reduces recurrence of disease activity after natalizumab withdrawal in multiple sclerosisHavla J, Tackenberg B, Hellwig K, Meinl I, Krumbholz M, Seitz F, Eienbröker C, Gold R, Hohlfeld R, Kleiter I, Kümpfel T.Journal of Neurology 2013 May;260(5):1382-7.

Se evalúa la reaparición de la actividad clínica du-rante el primer año tras cambiar de natalizumab a fingolimod en pacientes con EMRR. Se recoge el número de brotes y la tasa anualizada de brotes antes, durante y tras la discontinuación de natali-zumab, comparando un grupo de 10 pacientes que permaneció sin tratamiento con un grupo de 26 que inició fingolimod en las siguientes 24 sema-nas. El seguimiento medio tras la discontinuación fue de 55,1 semanas. En un subgrupo de 20 pa-cientes se determinó la presencia de lesiones cap-tantes en RM. Once pacientes (42%) del grupo de fingolimod y siete (70%) del grupo sin tratamien-to presentaron uno o más brotes durante el segui-miento (p<0.05). Se encontraron lesiones con cap-tación en 1 de 11 (9%) pacientes con fingolimod y 6 de 9 (67%) sin tratamiento (p<0.05). los pacien-tes que iniciaron fingolimod menos de 12 semanas tras discontinuar el natalizumab (n=9) mostraban tendencia a presentar una tasa de brotes anualiza-da menor que aquellos que empezaron tras más de 12 semanas. La mayoría de los brotes en el grupo de fingolimod aparecieron antes de iniciarlo, o en las primeras 8 semanas. Según esto, fingolimod reduce la reactivación clínica en los pacientes tras suspender natalizumab, mostrando la tasa de brotes tendencia a depender del intervalo de tiempo entre tratamientos.

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agenda

JUNIO

■› 30th International Epilepsy CongressCiudad: Montreal (Canadá).Fecha: 23-27 junio 2013.Más información: http://www.epilepsymontreal2013.org/

■› International Headache Congress 2013Ciudad: Boston (USA).Fecha: 27-30 junio 2013.Más información: http://www.ihc2013.com/

SEPTIEMBRE

■› XXI World Congress of NeurologyCiudad: Viena (Austria).Fecha: 21-26 septiembre 2013.Más información: http://www2.kenes.com/wcn/Pages/Home.aspx

OCTUBRE

■› World Parkinson Congress - WPC 2013Ciudad: Montreal (Canadá).Fecha: 1-4 octubre 2013.Más información: http://www.worldpdcongress.org

■› 27th Annual PSG symposium on etiology, pathogenesis, and treatment of parkinson’s disease and other movement disordersCiudad: Montreal (Canadá).Fecha: 1 octubre 2013.Más información: http://parkinson-study-group.org/docs/27th_Symposium/Program_Agenda_DRAFT_3.14.13.pdf

■› 29th Congress of the European Committee for Research and Treatment in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)Ciudad: Copenhague (Dinamarca).Fecha: 2-5 octubre 2013.Más información: http://www.sen.es/agenda/icalre-peat.detail/2013/10/02/97/-/29th-congress-of-the-european-committee-for-research-and-treatment-in-multiple-sclerosis-ectrims

■› XX Curso Nacional de Trastornos del MovimientoCiudad: Zaragoza (España).Fecha: 4-5 octubre 2013Más información: http://www.sen.es/agenda/icalre-peat.detail/2013/10/04/112/-/xx-curso-nacional-de-trastornos-del-movimiento

■› 26th ECNP CongressCiudad: Barcelona (España).Fecha: 5-9 octubre 2013Más información: http://www.ecnp.eu/Con-gress2013/ECNP%20Congress.aspx

■› 8th World stroke congressCiudad: Brasilia (Brasil).Fecha: 10-13 octubre 2013.Más información: http://www1.kenes.com/wsc

■› American Neurological Association Annual MeetingCiudad: New Orleans (USA).Fecha: 13-15 octubre 2013.Más información: http://www.aneuroa.org

■› 67th Annual Meeting of the American Academy of Cerebral Palsy and Developmental MedicineCiudad: Milwaukee (USA).Fecha: 16-19 octubre 2013.Más información: http://www.aacpdm.org/meetings/future-meetings

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normaS de puBlicación

1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación a Revista Española de Esclerosis Múltiple. Editorial Línea de Comunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º derecha, 28036 Ma-drid. Los trabajos se remitirán por correo electrónico ([email protected]) o en soporte digital junto con una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.

2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siem-pre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados para publicación o simultáneamente sometidos para su evalua-ción en otra revista. Los originales aceptados quedarán en pro-piedad de la revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de Revista Española de Esclerosis Múltiple.

3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e informa-rá de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el Consejo Editorial, serán propuestas modificaciones, debiendo los autores remitir el original corregido en un plazo de 15 días a partir de la recepción del citado informe.

Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, don-de el autor estudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta la fecha sobre éste.

oRiginales: trabajos de tipo prospectivo, de investigación clí-nica, farmacológica o microbiológica, y las contribuciones originales sobre etiología, fisiopatología, anatomía patológica, epidemiología, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. La extensión máxima del texto será de 15 folios y se admitirán 8 figuras y/o tablas, equivalente a 6 páginas de revista inclu-yendo figuras, tablas, fotos y bibliografía.

oRiginales bReves (notas clínicas): trabajos originales de experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéuticos o casos clínicos de particular interés, cuya extensión no debe superar 5 folios y 4 figuras y/o tablas.

caRtas al diRectoR: comentarios relativos a artículos recien-tes de la revista, así como observaciones o experiencias que, por su extensión o características, puedan ser resumidas en un texto breve; se admite una tabla y/o figura y un máximo de 10 citas bibliográficas.

otRas secciones: crítica de libros: textos breves (una página de 2.000 espacios) de críticas de libros para su publicación. Asimismo, se publicarán en la sección agenda los congresos, cursos y reuniones relacionados que se remitan.

Secciones de la revista

Envío de manuscritos

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Los originales deberán ser mecanografiados a doble espacio (30 líneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una sola cara, con un margen no inferior a 25 mm, y con las páginas numeradas correlativamente.

estRuctuRa: el trabajo, en general, deberá estar estructurado en diversos apartados: Introducción, Material y métodos, Re-sultados y Discusión. En trabajos especialmente complejos podrán existir subapartados que ayuden a la comprensión del estudio.

PRimeRa Página: en la primera página figurarán en el orden que se citan:

1.- Título: debe ser conciso e informativo.2.- Nombre completo -sin abreviaturas- y apellidos del au-tor o autores.3.- Centro y Departamento en que se realizó el trabajo.4.- Nombre del autor y dirección postal.5.- Título corto, inferior a 40 caracteres.

Resumen con PalabRas clave: se acompañará un resumen en castellano de unas cuatro líneas y el mismo traducido al inglés, con palabras clave (10 máximo) también en ambos idiomas.

bibliogRafía: las citas se presentarán según el orden de apari-ción en el texto, con numeración correlativa en superíndices, vaya o no acompañada del nombre de los autores en el texto.

Las citas se comprobarán sobre los originales y se orde-narán según las normas de Vancouver disponibles en http://www.icmje.org

ilustRaciones: se podrán publicar en blanco y negro, o a dos colores; si se utilizan fotografías de personas identificables, es necesario tener la autorización para su publicación. Las micro-fotografías deben incluir escala de medidas.

Si las ilustraciones son originales sobre papel o transparen-cia, las fotos han de ser de buena calidad, bien contrastadas. No remita fotocopias.

ilustRaciones digitales: si puede aportar las ilustraciones en formato digital, es recomendable utilizar formato bmp, jpg o tiff, con un mínimo de 300 puntos por pulgada.

Si las figuras no son originales, aun cuando cite la proce-dencia o las modifique, debe obtener permiso de reproducción del autor o de la editorial donde se publicó originalmente.

Presentación y estructura de los trabajos

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Con la colaboración de:

BII

B-S

P-0104

v5_26_junio2013

Documents

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