VASCULITIS ANCAS PO SITIVO

Ca rlo s Edua rd o Lo z a no VMD Inte rnis ta -Ne fro lo g ìa c rìtic a

DEFINICIO N

• Las vasculitis sistémicas son un grupo heterogéneo de enfermedades y síndromes que tienen en común causar inflamación aguda multifocal y necrosis fibrinoide de la pared de los vasos sanguíneos, llevando a estrechamiento , oclusión y daño tisular

DEFINICIO N

• VPV d e finid a c o m o va s c ulitis q ue a fe c ta va s o s m a s p e q ue ño s , m a s q ue a rte ria s (a rte rio la s , v é nula s y c a p ila re s .

• Alg una s o c a s io ne s ta m bié n a fe c ta a rte ria s y s u d is tribuc ió n va s c ula r s e s o la p a c o n va s c ulitis d e va s o s g ra nd e s m e d ia no s

• Jeannete JC,Falk RJ Small-vessel vasculitis. N.Eng J Med 337:1512-23,1997

EPIDEMIO LO G IA

• 25 casos/millón hab/ año• 115 casos/millón hab/año• 2.4 casos/millón hab/ año ChS• 3.6 casos/millón hab/ año PAM• 10 casos/millón hab/ año WG

Seo P, Stone JH. The ANCA associated vasculitides. Am J Med. 2004;117(1):39-50.Luqmani RA, Best Practice & Research Clin Rheumat 2001;15(2):187-202

• Prevalencia de 200/millón/hab.• Tasa de sobrevida a 10 años en 75%

para GW• Tasa de sobrevida a 10 años en 55%

para PAM5% causa de ERC V

HISTO RIA• 1 8 8 6 Kus s m aul & Ma ie r.Prim e r re p o rte c a s o d e finitivo d e a rte ritis ne c ro tiz a nte .

Le s io ne s no dula re s inflam a to ria s e n p e q ue ño s y m e d ia no s va s o s d e d is tribuc ió n s is té m ic a – PAN-

• 1 9 3 1 Kling e r • 1 9 5 0Ze e k Va s culitis c o n c o m p ro m is o d e p e q ue ño va s o

“a ng iitis d e hip e rs e ns ibilida d ”Churg , Da vs o n & G o o dm a n “fo rm a m ic ro s c ó p ic a d e

p e ria rte ritis .

• Jeannete JC,Falk RJ Small-vessel vasculitis. N.Eng J Med 337:1512-23,1997

HISTO RIA• 2 Va ria nte s d e va s c ulitis c o n infla m a c ió n

g ra nulo m a to s a ne c ro tiz a nte re c o no c id a s• 1 9 5 1 Churg & Stra us s d e s c ribe n 1 3 c a s o s

d e a s m a , e o s ino filia , infla m a c ió n g ra nulo m a to s a , va s c ulitis s is té m ic a y G N ne c ro tiz a nte

• 1 9 5 4 G o dm a n& Churg Id e ntific a n una tria da d e ra z g o s d e “a ng iitis ” ne c ro tiz a nte s is té m ic a , infla m a c ió n ne c ro tiz a nte d e TRS a s o c ia da a g lo m e rulo ne fritis

Jeanette JC, Xiao H & Falk RJ. J Am Soc Nephrol 17:1235-1242,2006

HISTO RIA• 1 9 7 8 Fa uc i c o nc luy e q ue la m a yo ría d e lo s

s indro m e s va s c ulitic o s s o n c a us a d o s o e s tre cha m e nte a s o c ia d o s c o n d e p ó s ito s d e c o m p le jo s inm une s e n p a re d e s d e va s o s s a ng uíne o s .

• La va s c ulitis lim ita da a l riñó n d e m o s tró a us e nc ia d e inm uno g lo bulina s o p a uc i inm unida d .

• Fa uc i AS, The s p e c trum o f Va s c ulitis . Ann Inte rn Me d 8 9 : 6 6 0 -7 6 , 1 9 7 8

HISTO RIA• 1 9 8 2 Da vie s re p o rta n AC´ s c ito p la s m a d e ne utro filo s

e n 8 p a c ie nte s c o n VPV y G N ne c ro tiz a nte p a uc i inm une

• 1 9 8 5 Van d e r Wo ude d e te rm ina n q ue la d e te c c ió n d e ANCAS(PR3 ) d e te rm ina p ro nó s tic o e n We g e ne r.

• Po s te rio rm e nte WG , ChS, PAM a s o c io a ANCAS

Van der Woude FJ. Lancet 23, 425-29, 1985Davies DJ. BMJ 26:606,1982Falk RJ, NEJM 318:1651-57,1988

CLASIFICACIO N VASCULITISParámetros:

Tamaño del vaso comprometido

Marcadores inmunológicos (ANCAS) Patología Etiología (primarias, secundarias)

Jeannete JC Nomenclature of Systemic vasculitides. The Chapel Hill conference. Arthritis Rheum 37:187-92

Je a nne te JC No m e nc la ture o f Sys te m ic va s c ulitid e s . The Cha p e l Hill c o nfe re nc e . Arthritis Rhe um 3 7 : 1 8 7 -9 2

CLASIFICACIO N VASCULITIS ASO CIADAS A ANCAS

ANCASPOSITIVO

GranulomatosisDe Wegener

PoliangeitisMicroscopica

Síndrome deChurg-Strauss

Vasculitis Renal limitada

EVIDENCIA CLINICA PATO G ENICIDAD ANCA

• Alta p re va le ntic a d e ANCAS e n Va s c ulitis p e q ue ño va s o no tra ta da s

• ANCA+ > 8 0 % Pa c ie nte s c o n va s c ulitis d e p e q ue ño va s o a c tiva , ne c ro tiz a nte y p a uc i inm une (Ig G )

• ANCAS c o m o Ep ife nó m e no s e c unda rio

Jeanette JC, Falk RJ, Xiao H. J Am Soc Nephrol,17:1235-42,2006

• As o c ia c ió n titulo s ANCA y s e ve rida d d e la e nfe rm e da d .• As o c ia c ió n d e ANCAS c ircula nte s induc id o p o r

m e d ic am e nto s (PTU, Mino c ic lina , Hidra la z ina , p e nic ilam ina ), c o n p o s te rio r d e s a rro llo d e G N cre s c é ntic a s ne c ro tiz a nte p a uc i inm une (MPO )

• Vas culitis ANCA fo rm a m á s c o m un d e G NRP y Sind . Re no p ulm o na r m e d ia d o inm uno ló g ic am e nte

• Bansal PJ Ann Alergy Asthma Inmunol 93:398-401,2004• Schlieben DJ. Am J Kidney Dis 45:758-761,2005

• Ne c e s id a d d e tra ta m ie nto c o nlle vo e s fue rz o s e n e s tud io d e m e d ia d o re s d e infla m a c ió n c ró nic a

• Re p o rte d e RN c o n d e s a rro llo d e He m o rra g ía p ulm o na r y G N p a uc i inm une c o n m a dre ANCA+ MPO p o r p o lia rte ritis m ic ro s c ó p ic a .

• Morita s Anti-thyroid drugs induced ANCA asociated Vasculitis Endocrine J 47:467-470,2000

• Jeanette JC, Falk RJ, Xiao H. J Am Soc Nephrol,17:1235-42,2006

• Múltip le s info rm e s d e m ue s tra n MPO y PR3 Ac ´ s Ig G e n c ito p lá s m a d e ne utró filo s y MO no e s tim ula do s , p a ra libe ra r m e d ia d o re s a g ud o s d e inflam a c ió n.

• Evid e nc ia d e MPO y PR3 e n c ito p la s m a e n c a ntida d e s p e q ue ña s e n ne utro filo s c irc ula nte s s ug irio d e te rm ina c ió n g e né tic a y p o r e nd e fa c to r d e rie s g o e n ind iv iduo s

Schreiber A, Kidney Int 65: 2172–2183, 2004Falk RJ, Proc Natl Acad Sci U S A 87: 4115–4119, 1990

• PMN e xp re s a n m á s MPO y PR3 c ua nd o s o n e s tim ula d o s p o r p ro te ina s y fa c to re s p ro infla m a to rio s (Cito kina s y p ro duc to s m ic ro bia le s .• Exp o s ic ió n d e PMN a TNFα a um e nta

PR3 y MPO• Incuba c ió n d e PMN “p rim e d ” c o n TNF α

c a us a p ro duc c ió n d e ANCA Ig G y la libe ra c ió n d e e s p e c ie s re a c tiva s d e O 2 y e nz im a s g ra nula re s lític a s inc luy e nd o PR3 y MPO

Feldmann M. J Am Soc Nephrol 17: 1243–1252, 2006.

Feldmann M. J Am Soc Nephrol 17: 1243–1252, 2006.

• Activa c io n d e ne utro filo s m e d ia da p o r re c e p to r Fc y fija c ió n Fa b´ 2

Jeanette JC, Xiao H & Falk RJ. J Am Soc Nephrol 17:1235-1242,2006Bosch X.Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis A Systematic Review, JAMA, August 8, 2007—Vol 298, No. 6

Jeanette JC, Xiao H & Falk RJ. J Am Soc Nephrol 17:1235-1242,2006Bosch X.Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis A Systematic Review, JAMA, August 8, 2007—Vol 298, No. 6

Jeanette JC, Xiao H & Falk RJ. J Am Soc Nephrol 17:1235-1242,2006Bosch X.Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis A Systematic Review, JAMA, August 8, 2007—Vol 298, No. 6

Jeanette JC, Xiao H & Falk RJ. J Am Soc Nephrol 17:1235-1242,2006Bosch X.Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis A Systematic Review, JAMA, August 8, 2007—Vol 298, No. 6

FACTO RES AMBIENTALES Y G ENETICO S

• AMBIENTALES• Silic a• Co m pue s to s o rg a nic o s ve g e ta le s• Exp o s ic ió n a s o lve nte s• Taba q uis m o (p ro te c to r)?

• MECANISMO S NO ACLARADO S

• Jeannete JC,Falk RJ Small-vessel vasculitis. N.Eng J Med 337:1512-23,1997• Morgan MD, ANCAS glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 17:1224-34,2006

• Sobre expresión de membrana de PR3 (mPR3) (Flow cytometry)• Inducida por citoquinas• Asocio con alto riesgo de WG y recaidas.• PMN con alta mPR3 producen mas superoxido en

respuesta a PR3-ANCA

• Ra ro k AA. J Am So c Ne p hro l Ne utro p hil m e m bra ne e x p re s s io n o f p ro te ina s e 3 (PR3 ) is re la te d to re la p s e in PR3 -ANCA-a s s o c ia te d va s c ulitis . 1 3 : 2 2 3 2 – 2 2 3 8 , 2 0 0 2• Schre ibe r A, e x p re s s io n o f p ro te ina s e 3 is g e ne tic a lly d e te rm ine d . J Am So c Ne p hro l 1 4: 6 8 – 7 5 , 2 0 0 3

• m PR3 g e ne tic a m e nte d e te rm ina d o s e g ún e s tud io s e n g e m e lo s m o no y d iz ig ó tic o s• Po lim o rfis m o s e n g e n c o d ific a α1 a ntitrip s ina

p rinc ip a l inhid o r d e a c tiv id a d d e PR3 .• Alle lo s PiZ• Im p lic a d o s AECAs (a nti. e nd o t c e ll a ntibo d ie s )

p o r p ro duc c io n d e m e ta lo p ro te ina s a s d e m a trix .

Antineutrophil CytoplasmicAntibodies

� ANCA byimmunofluorescencemethods� c-ANCA = Wegener’s

disease (60% to 90%)

� p-ANCA = microscopicpolyangiitis (MPA)(50% to 80%),UC (40% to 80%),Crohn’s (10% to 40%)

Hoffman GS. Arth Rheum. 1998;41(a):1521–1537.

C-ANCA PR3

P - ANCA

MPO, catepsina G, elastasa, B-glucoronidasa, actina

Bosch X. JAMA, August 8, 2007—Vol 298, No. 6

GRANULOMATOSIS WEGENER• Vasculitis sitemica de medio y pequeño vaso asi como venulas ateriolas y

ocasionalmente grandes arterias• Forma “Clasica” con compromiso de TR y renal• Forma “limitada” compromiso pulmonar 20%Hasta 80% pacientes desarrolla compromiso renalPacientes con menor edad al momento de presentacion y F>MMayor sobrevida que pacientes con enfermedad severaMayor tendencia a recaidas.Mayor prevalencia de compromiso destructivo de TRMenor proporción de ANCA + y enf. Tiroidea previaCompromiso otros organos (Pulmón, corazón, TGI y SNC) hace mas ominoso

el pronostico

King, T Up to date 15.2

G. WEGENER

• Co m pro m is o re na l• IRA• He m a turia ,• Cilindruria • Pro te inuria• Ha lla z g o s his to p a to ló g ic o s

ind is ting uible s d e PAMKing, T Up to date 15.2

G. WEGENER

• Dife re nc ia d a da p o r a us e nc ia d e infla m a c ió n g ra nulo m a to s a

• Co m pro m is o re na l a s o c ia d o c o n fo rm a “re na l lim ita da ”

Alg uno s p a c ie nte s d e s a rro lla n c o m p . TR3 3 % d e lo s p a c ie nte s c o n c o m p ro m is o

p ulm o na r s o n a s into m á tic o sKing, T Up to date 15.2

G. WEGENER

O tra s m a nife s ta c io ne s• TR re g ió n s ubg ló tic a y tra q ue a• Artic ula r(m ia lg ia s , a rtra lg ia s , a rtritis )• O cula r (c o njuntiv itis , ulc e ra s ,

e p ie s c le ritis , ne uro p a tía ó p tic a , o bs tr. c o nd la c rim a l, d ip lo p ia , va s c ulitis re tinia na y uve itis )

G. WEGENER

• Pie l (Ve s ic ula s , p urp ura p a lp a ble , úlc e ra s y le s io ne s he m o rrá g ic a s )

• SNC (MN m ultip le , Co m p p a re s , m a s a s SNC, o fta lm o p le jia , s o rd e ra )

• TG I, Ca rd ia c o (p e ric a rd itis , m io c a rd itis , tno s d e c o nduc c ió n AV)

• TG U (inc luida p ro s ta ta ), p a ro tid a s , tiro id e s , híg a d o ym a m a

G. WEGENER

• Mayo r inc id e nc ia d e VT• 7 Vs 1 c a s o s /1 0 0 p e rs /a ño (Vs LES)Sinto m a s• Rino rre a p e rs is te nte• De s c a rg a m uc o p urule nta• Ulc e ra s na s a le s• Po lia rtra lg ia s• Mialg ia s• Do lo r e n SPN• Dis fo nia , e s trid o r, o ta lg ia , hip o a cus ia , o to rre a .• To s , d is ne a , he m o p tis is , ne um o nia , d e rra m e p le ura l

G WEG ENER

• Radiología Tórax• Nodulos• Opacidades alveolares y pleurales• Opacidad difusa (Hemorragia alveolar)

G . WEG ENERACR c linic a l c rite ria :• Nas a l o r o ra l inflam m a tio n (p a inful o r p a inle s s o ra l

ulc e rs o r p urule nt o r blo o dy na s a l d is cha rg e ) • Abno rm a l che s t ra d io g ra ph s ho wing no dule s , fix e d

infiltra te s , o r c a vitie s • Abno rm a l urina ry s e d im e nt (m ic ro s c o p ic he m a turia

with o r witho ut re d c e ll c a s ts ) • G ra nulo m a to us inflam m a tio n o n bio p s y o f a n a rte ry

o r p e riva s c ula r a re a • The p re s e nc e o f two o r m o re o f the s e fo ur c rite ria

y ie ld e d a s e ns itiv ity o f 8 8 p e rc e nt a nd a s p e c ific ity o f 9 2 p e rc e nt.

• We ll-d e fine d no dule with a n a ir bro ncho g ra m due to he m o rrha g e a nd ne c ro s is in We g e ne r's g ra nulo m a to s is

• Light micrograph showing fresh segmental necrotizing lesions with bright red fibrin deposition (arrows). A necrotizing glomerulonephritis can be seen in a variety of inflammatory disorders including vasculitis and lupus nephritis. The latter has prominent immune complex deposition which is generally absent in vasculitis

Churg Strauss

• Síntomas constitucionales• Manifestaciones pulmonares: asma, infiltrados, derrame pleural• Rinitis alérgica• Sinusitis• Manifestaciones CV: ICC, pericarditis, HTA• Manifestaciones cutáneas• Manifestaciones neurológicas: mononeuritis múltiple, SNC• Manifestaciones G-I: dolor abdominal, diarrea, sangrado• Manifestaciones renales: GMN, insuficiencia renal• Manifestaciones M-E: mialgias, artralgias/artritis• ANCA positivos (20 – 70 %)

• Small artery in a patient with Churg Strauss syndrome showing intimal fibrinoid necrosis and mural infiltration by histiocytes consistent with a necrotizing granulomatous vasculitis. There is marked extravascular eosinophilia

• Low power photomicrograph shows the palisading granuloma of Churg-Strauss syndrome characterized by an area of necrobiosis (arrow) permeated by disintegrating neutrophils and palisaded by a histiocytic infiltrate. There may or may not be an accompanying vasculitis