VACUNA CONTRA FIEBRE AMARILLA.

Cristián BiscayartVII Curso de Vacunología Ciro de Quadros para América LatinaBuenos Aires, 12 de diciembre de 2017

Fiebre amarilla. Generalidades

Adaptado de: http://who.int/emergencies/yellow-fever/YF-transmission.pdf

Ciclo selvático

• Mosquito-PNH• Mosquito-hombre

(exposiciónprofesionalrecreativa)

Ciclo intermedio

• Peridomiciliario• Aumento de contacto

mosquito-hombre favorece transmisión.

Ciclo urbano

• Hombre introduce virus en ámbito con alta densidad de vectores.

• Baja inmunidad por falta de vacunación.

• Transmisión mosquito-hombre-mosquito.

• > potencial diseminación.

FIEBRE AMARILLA

•

África-Sudamérica: FA y el juego de las diferencias

ÁFRICA AMÉRICA

VIRUS Genotipos III-VII Genotipos I y II

VECTOR Aedes spp. Haemagogus spp., Sabethes spp.

AFECTACIÓN PNH NO SÍ

PATRÓN TRANSMISIÓN Mixto selvático/urbano Rural-selvático-periurbano

MORTALIDAD ~20% variable, pero >25%

Fiebre amarilla. Manifestaciones clínicas

• FORMA LEVE: síndrome tipo gripal con fiebre y cefalea, astenia de 1-2 días de duración.

• FORMA MODERADA: cuadro leve + náuseas y mialgias. Epistaxis; “Signo de Faget”. Astenia +++.

• FORMAS GRAVE Y MALIGNA (mortalidad 40-60%):– Período prodrómico: 2-3 días fiebre súbita, cefalea

holocraneana, náuseas, vómitos, mialgias generalizadas. Periodo de remisión 1-2 días; Período de estado (fenómenos hemorrágicos francos, trombocitopenia, ictericia -disfunción hepática-, CID).

Cuadro clínico

Vasconcelos P. Rev Soc Br Med Trop 2003; 36: 275

Epidemiología reciente

FA. África 2016Brotes en África

• Angola: 3625 casos sospechosos (CS); 880 confirmados (CC); 121 fallecidos (F). Tasa letalidad (TL): 13,7%

• República Democrática del Congo: 1798 CS; 77 CC; 16 F. TL: 21%• Uganda: 7 CC, 3F. TL: 42,9%• Casos importados: China (11!!), Kenia

http://www.who.int/emergencies/yellow-fever/situation-reports/15-july-2016/en/. Acceso 11/11/17

Distribución de casos confirmados y probables de fiebre amarilla en las Américas. SE 1 de 2016 a SE 30 de 2017

http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_view&Itemid=270&gid=41104&lang=es

FA. Casos humanos probables y confirmados 2016

http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_view&Itemid=270&gid=37711&lang=es. Acceso 21/9/2017

Departamentos/estados con mayor número de casos:1.San Martin, Perú: 145 casos (12.5%; casos en todos los años)2.Minas Gerais, Brasil: 100 casos (8.6%)3.Norte de Santander, Colombia: 94 casos (8.1%)4.Junín, Peru: 80 casos (6.9%)5.Goias, Brasil: 77 casos (6.6%)

Distribución de casos de FA en Sudamérica. 2000-2016

FA. Casos humanos por quinquenio 2000-2014

Hamrick PN. PLoS Negl Trop Dis 2017 Sep 8;11(9):e0005897. doi: 10.1371/journal.pntd.0005897

FA. Casos humanos y temperaturas medias 2000-2014

Hamrick PN. PLoS Negl Trop Dis 2017 Sep 8;11(9):e0005897. doi: 10.1371/journal.pntd.0005897

FA. Casos humanos y precipitaciones anuales 2000-2014

Hamrick PN. PLoS Negl Trop Dis 2017 Sep 8;11(9):e0005897. doi: 10.1371/journal.pntd.0005897

FA. Sudamérica. Casos humanos y distribución primates no humanos 2000-2014

Hamrick PN. PLoS Negl Trop Dis 2017 Sep 8;11(9):e0005897. doi: 10.1371/journal.pntd.0005897

Brasil. Epizootias 1931-1944

Vasconcelos PFC. Rev Saude Publica 2010;44(6):1144-9

http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2017/dezembro/05/af-informe-febre-amarela-4-5dez17.pdf. Acceso 11/11/2017

Brasil. Serie histórica de casos de FA. 1980-2017

Brasil. Distribución de casos de FA. 1980-2017

FA Brasil. Demografía casos humanos 1973-2008

FA. Brasil. Epizootias y casos humanos 7/2014-9/2016

Brasil. El gran brote de FA de 2017

• 779 casos confirmados • 262 fallecidos confirmados (37 en investigación)• Letalidad 34,5%• 9 estados con casos confirmados• Transmisión NO aédica• 1659 epizootias

Brasil. Cifras del brote de FA julio 2016- junio 2017

http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2017/dezembro/05/af-informe-febre-amarela-4-5dez17.pdf

Haemagogus janthinomys

Aedes aegypti

Brasil. Distribución geográfica casos humanos 12-2016/05-2017

http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2017/junho/02/COES-FEBRE-AMARELA---INFORME-43---Atualiza----o-em-31maio2017.pdf

Brasil. Distribución por edad y sexo casos humanos de FA. 12-2016/05-2017

http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2017/junho/02/COES-FEBRE-AMARELA---INFORME-43---Atualiza----o-em-31maio2017.pdf

Brasil. Epizootias 12-2016/05-2017

http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2017/junho/02/COES-FEBRE-AMARELA---INFORME-43---Atualiza----o-em-31maio2017.pdf

Alouatta caraya

Alouatta guaribaBrachyteles arachnoides

Brachyteles hypoxanthus

FA. Ambientes de transmisión. Brasil

Cardoso JdaC. Emerg Infect Dis. 2010 Dec;16(12):1918-24

Rio Grande do Sul 2008

Brasil. Distribución casos humanos y epizootias confirmadas 7-2017- SE 48 2017

http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2017/dezembro/05/af-informe-febre-amarela-4-5dez17.pdf. Acceso 11711/2017

Vacunación contra fiebre amarilla 2018

FA. Casos anuales y cobertura vacunal 1980-2016

http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/burden/vpd/surveillance_type/passive/yf_coverage.jpg

FA. Brotes en África 2004-2014

http://www.who.int/wer/2016/wer9132.pdf?ua=1

• Dos linajes para producción: 17DD y 17D-204• Administración subcutánea (o intramuscular) el mismo día o 4

semanas aparte de vacunas vivas (¿triple viral?). • Viremia variable (2,2- 93%), de bajo grado y corta duración.• Inmunogenicidad: 90-99% (menor en niños menores de 2 años)• Anticuerpos aparecen entre 8 y 9 días postvacunación. Pico: 3-4

semanas.

Vacuna viva atenuada

Monath T, Cetron M. Teuwen D. Yellow Fever Vaccine. En: Plotkin S, Orenstein W, Offit P. Vaccines, 5th Ed.. Elsevier, 2008Nascimento Silva JR. Vaccine 2011 Aug 26;29(37):6327-34http://www.fiocruz.br/bio/media/bulas/vacinas/BM_073_06B%20Fa%20export%2005%20Svvm%20190357.pdfhttp://www.ema.europa.eu/pdfs/human/referral/stamaril/STAMARIL-AnnexesI-II-III-en.pdf

Eventos adversos graves

• Desde 2001 se han descripto tres tipos de eventos adversos graves (SAE) en relación con la vacuna– Reacciones anafilácticas– Enfermedad neurológica

• Enfermedad neurotrópica• Enfermedad autoinmune (SNC, SNP)

– Enfermedad viscerotrópica

Reacciones anafilácticas

• Eventos respiratorios, cardiovasculares, dermatológicos, gastrointestinales

• Frecuencia calculada: 8/1.000.000 dosis administradas.

• Principalmente en alérgicos al huevo (gelatina, kanamicina, neomicina)

Enfermedad neurológica (YEL-AND)• Distintas formas clínicas secundarias a la capacidad neuroinvasiva del

virus vacunal– Neurotropismo: meningitis/encefalitis– Enfermedad autoinmune:

• SNC (SGB; ADEM)• Neuritis, mielitis longitudinal

• Presentación: 1-30 días (media 13 días).• Frecuencia calculada: 4/1.000.000 dosis.• Mayores de 60: 11/1.000.000 dosis• Niños 5-9 años: 26/1.000.000 dosis (Rio Grande do Sul 2007-12)• Frecuencia hombres/mujeres: 3:1.• Mortalidad: 5-7% Whittembury A, et al. Vaccine 2009, 27: 5974-5981

Monath T, Cetron M. Teuwen D. Yellow Fever Vaccine. En: Plotkin S, Orenstein W, Offit P. Vaccines, 5th Ed.. Elsevier, 2008

De Menezes Martins R, y cols. Vaccine 2014 May 14. pii: S0264-410X(14)00658-6. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.05.003. [Epub ahead of print

Enfermedad viscerotrópica (YEL-AVD)

• Síndrome que recuerda a la fiebre amarilla salvaje.• Presentación: 1-30 días después de vacunación.• Frecuencia calculada: 3/1.000.000 dosis administradas.• Mayores de 60 años: 11/1.000.000• Mayores de 70: 32/1.000.000• Frecuencia hombres/mujeres: 2:1.• Mortalidad: 50-60%

Whittembury A, et al. Vaccine 2009, 27: 5974-5981

Enfermedad viscerotrópica (YEL-AVD)

• Análisis lotes nunca reveló mutaciones de reversión a cepas salvajes.

• ¿Factores del huésped implicados?– desconexión entre la señal de la respuesta inmune innata y la

activación acertada de la inmunidad adaptativa• ¿Envejecimiento sistema inmune?• Situación especial: cluster Perú 2007 (4 casos confirmados, 1

caso probable). Frecuencia 1/10.000 dosis!!.

Whittembury A, et al. Vaccine 2009, 27: 5974-5981

Barrett A, Teuwen D. Curr Opin Immunol 2009; 21: 308-313

Precauciones y contraindicaciones

• Precaución– Edad < 9 meses y > 60 años– Lactancia

• Contraindicaciones– < 6 meses, enfermedad del timo, miastenia gravis, Síndrome de

DiGeorge, inmunosupresión (prednisona > 20 mg/d; tratamientos > 2 semanas; inmunobiológicos), enfermedades reumatológicas, neoplasias hematológicas, embarazo (OMS permite después sexto mes si riesgo justifica), infección por VIH (CD4 > 200; supresión viral)

Recomendaciones vacunación

• Recomendación de vacunación (casi) universal todo viajero a Brasil• Viajeros corporativos que solo visiten el centro de San

Pablo pueden no vacunarse• Observar precauciones y contraindicaciones para

aplicación de vacuna. • Contraindicar viaje y/o hacer certificado de

exención para los que tienen causa justificada• No revacunar a los que tienen dosis anterior• Extender certificado internacional

Fiebre amarilla: Viajeros a Brasil. Recomendaciones preliminares Argentina 2018

Fiebre amarilla: Brasil. Recomendaciones preliminares de vacunación período 7/2016-6/2018

http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2017/dezembro/05/af-informe-febre-amarela-4-5dez17.pdf. Acceso 11/11/2017

El Reglamento Sanitario Internacional (RSI)tercera edición 2016. Anexo 7

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/246186/1/9789243580494-spa.pdf

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf?ua=1

Duración de la respuesta inmune. Evidencias poco robustas

• Estudios retrospectivos; n escaso; heterogeneidad en las técnicas de neutralización y en la expresión de títulos.

• Estudios con > n hechos en población áreas endémicas (posibilidad cruce serológico)

• Solo 3 estudios (n=54) documentan 100% seroprotección entre 5 y 15 años.

• La decisión de OMS 2013 fue tomada por la limitación del stock

• La recomendación de una sola dosis no es razonable y puede resultar en muertes prevenibles

• El escalamiento de producción llevará años (modernización plantas, procesos de fabricación empíricos y laboriosos)

• Costos de modernización de plantas extremadamente elevado y no atractivo para los laboratorios precalificados por OMS

• Ir hacia vacuna con menor potencia (1000 UFP)• Es necesaria una vacuna moderna

Wieten RW, et al. PLoS One. 2016 Mar 15;11(3):e0149871. doi: 10.1371/journal.pone.0149871

Zonificación de la FA en Argentina Avances

Comentarios finales• La epidemiología dinámica de la fiebre amarilla obliga a

evaluación permanente de las recomendaciones de prevención

• Complejo escenario a la luz de una limitada disponibilidad de la vacuna

• Diferencias entre vacunación población expuesta vs. viajeros • Autoridades de salud deberían encontrar punto intermedio

entre recomendaciones locales y exigencias internacionales• Duración de protección debe determinarse con mayor

precisión• Se necesitan vacunas contra FA más seguras

¡MUCHAS GRACIAS!

cbiscayart@dicei.msal.gov.ar