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CURSO A DISTANCIA “ACTUALIZACION EN INMUNIZACIONES ” HOSPITAL DE NIÑOS DR. RICARDO GUTIERREZ
Vacunas Antineumocóccicas - Dr. Raúl Ruvinsky 1
Vacunas antineumocócicas
Dr. Raúl O. Ruvinsky
1. Objetivos:
Al finalizar el módulo el educando será capaz de:
1) interpretar la magnitud de las infecciones prevenibles por las vacunas
anti-neumocócicas en relación a las implicancias de la enfermedad
2) Conocer cuál es la epidemiología de las enfermedades causadas por
Streptococcus pneumoniae en niños en la Argentina
3) Cuáles son las vacunas disponibles y su indicación precisa en
huéspedes inmunocompetentes e inmunocomprometidos
4) Cuál es la eficacia y las limitaciones de las vacunas anti-neumocócicas
según la información disponible
5) Determinar Si existen indicaciones para esta vacuna en situaciones de
brotes o para ser administradas en contactos
2. Contenidos
1. Magnitud del problema
2. Factores de riesgo
3. Situación epidemiológica en Argentina y en Latinoamérica
4. Características del agente y sus aspectos epidemiológicos
5. Agente inmunizante
6. Vacunas disponibles: polisacáridas - conjugadas
7. Indicaciones
8. Esquemas. Vías y dosis.
9. Inmunogenicidad y eficacia clínica
10. Efectos adversos
11. Contraindicaciones
12. Uso de la vacuna en situación de brote y manejo de contactos
13. Conclusiones
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2. Contenidos
2.1 Magnitud del problema
Streptococcus pneumoniae (Spn) constituye parte de la flora habitual de
la faringe, con inóculos bajos, de 102 a 103, desde donde se disemina por
secreciones respiratorias de persona a persona. Tanto la colonización como la
enfermedad son más frecuentes en invierno y primavera, cuando se producen
brotes epidémicos de infecciones por virus respiratorios. Los virus por su
acción citopatogénica sobre las células cilio-epiteliales del tracto respiratorio
condicionan incremento de los inóculos de Spn con riesgo de infecciones
locales o invasivas.
El mayor porcentaje de colonización faucial se observa en los niños (25-
50%), mientras que en los adultos que no se encuentran en contacto con los
niños es de alrededor del 5%. En niños que concurren a jardines maternales
aumenta la colonización, favoreciéndose su diseminación, en especial de
cepas resistentes cuando recibió recientemente antibióticos (últimos 3 meses).
Fedson y col. informaron que la colonización en niños que concurren a jardín
era del 60%, en los que asisten a escuela primaria 35%, descendiendo al 25%
en el nivel secundario: además los padres de los niños de jardín tuvieron mayor
proporción de colonización que aquellos cuyos hijos permanecían en el hogar.
Ello dificulta el manejo de muchas patologías, como otitis media aguda (OMA) y
meningitis por la diseminación de cepas con resistencia a los antibióticos.
La importancia de las infecciones por Spn en pediatría radica en que es el
agente causal predominante de infecciones focales e invasivas; entre las
primeras se destaca la OMA y sinusitis, donde el 30-40% son causadas por
Spn. Entre las infecciones invasivas predomina la neumonía adquirida en la
comunidad (NAC) después del período neonatal. En la actualidad, con la
amplia implementación de la vacuna para H. influenzae tipo b, más del 70% de
las NAC de causa bacteriana son causadas por Spn. También predomina en
meningitis bacterianas en niños, excepto en períodos de brote epidémico por
Neisseria meningitidis.
Spn puede adquirir extrema gravedad en niños con factores de riesgo
especial como asplenia funcional o quirúrgica, inmunocompromiso, y otras
situaciones que serán luego comentadas, causando bacteriemias y sepsis
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graves con elevada mortalidad. Raramente produce otras infecciones
invasivas, como osteoartritis, peritonitis primaria, celulitis.
Impacto de la NAC
Se estima que en el mundo ocurren 160 millones de nuevos episodios de NAC
anualmente, con una tasa de hospitalización de 270/105, la mayoría en < de 2
años de edad. Para el año 2000 se estimó que fallecieron 1,8 millones de niños
< de 5 años, representando las NAC 30% (la mayoría NAC bacteriana). La
letalidad promedio fue de 4% en internados y menos de 1% en pacientes de
manejo ambulatorio. La NAC tiene mayor impacto en países subdesarrollados
de África, Asia y América Latina, como se refleja en algunos informes
originados en la OMS: Para el año 2000 el 20% de las muertes en < de 5 años
fueron por infecciones respiratorias agudas y el 90% de ellas eran por NAC;
más del 50% fueron causadas por Spn. Un informe de la OMS estimó que en el
2002 fallecieron en el mundo 716.000 niños < de 5 años por enfermedad
neumocócica invasiva (ENI).
Según un informe de la OPS para el 2002 habían fallecido 60.000 niños
< de 5 años en la región de América Latina y el Caribe, de los cuales entre
18.000 y 22.000 fueron por Spn. Según expertos de OMS las NAC causaron la
pérdida de 617.000 “años de vida ajustados en función de discapacidad”
(AVAD), medida del nº de años de vida que se pierden por motivo de
enfermedad, discapacidad o muerte prematura.
Una evaluación de todas las publicaciones disponibles, generado en un
simposio realizado en S. de Chile en 2007, señaló que la tasa de NAC
probablemente bacteriana en < de 2 años confirmada por la Rx de tórax
digitalizada con observador único, para América Latina y Caribe, era de
2000/105. La de NAC por Spn de 51/105, con una letalidad del 8% (14). En un
estudio de vigilancia de NAC realizado en S. de Chile por Rossana Lagos y
col., se informó para < de 1 año de edad una tasa de 90,6/105 (retrospectivo).
Los factores de riesgo de morbilidad y mortalidad fueron: bajo peso al nacer,
falta de alimentación al pecho materno, desnutrición, hacinamiento.
La mortalidad por NAC en los últimos 10 años se redujo en un 30%
aproximadamente, según datos del J. Hopkins (Sazabal y col.). En parte por
mejoría de las condiciones socioeconómicas y culturales, pero se estima que
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un factor importante fue mayor alerta de la familia para la consulta
temprana, y de los servicios de salud para un diagnóstico y tratamiento más
oportunos. Sin embargo no hubo investigaciones operativas representativas
que confirmen esta presunción.
No se dispone en nuestro país de datos epidemiológicos confiables y continuos
a nivel nacional sobre incidencia y mortalidad por NAC en niños, salvo el
publicado por el INE de Santa Fé (Dr. Bossio), en base a datos de la Dirección
de Estado y Salud, del Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación; las tasas
de mortalidad por 1.000 RN vivos oscilaron entre 2,02, 2,7, 1,97 para Bs. As.,
San Juan y Santiago del Estero respectivamente, y 0,54, 0,66, 0,7 para
Córdoba, La Pampa y San Luis respectivamente. En similar período en El
Salvador fue de cerca de 3/1000 y en Cuba de 0,48/1000. Vemos diferencias
importantes según las jurisdicciones. Se estimó que correspondieron a NAC el
48% de estas muertes, la mayoría de causa bacteriana y por Spn (ver más
adelante datos de estudios de campo realizados en el país a través de OPS).
Disponer de esta información es esencial para justificar la inclusión de una
vacuna efectiva en particular para niños menores de 2 años, evaluando la
relación costo/beneficio.
En el período 1º Noviembre 2002 - 30 Octubre 2005 en Argentina se
desarrolló un estudio a través de OPS con el objetivo de determinar la carga
(incidencia) de neumonía probablemente bacteriana (NPB), y NAC
neumocócica documentada en < de 5 años de edad, en los Departamentos de
Concordia y Paraná, Pcia. de Entre Ríos (coordinador Raúl Ruvinsky), y el
Partido de Pilar, Pcia. de Bs. As. (coordinadora Ángela Gentile). Se incluyeron
más del 90% de niños con diagnóstico clínico de NAC. Se aplicó un protocolo
genérico de OPS, evaluando todas las Rx. de tórax digitalizadas por los
pediatras tratantes, y por un único experto (Dr. Fernando Gentile: radiólogo de
referencia). El diagnóstico fue a doble ciego, para establecer el nivel de
concordancia en la interpretación del infiltrado de consolidación y mayor
seguridad diagnóstica. En todos los estudios sobre efectividad de vacunas
conjugadas para Spn se utiliza esta metodología, por el muy bajo aislamiento
de Spn (< del 10%). Las tasas halladas por 100.000 niños < de 5 años para
2003 fueron: Concordia, 1189.0, Paraná, 709.7, Pilar 962.9, con un moderado
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descenso en 2004 y 2005. El promedio anual de incidencia de NPB en < de
2 años fue de 1.500/100.000. (Alrededor de 25.000 casos anuales). Tregnaghi
y col. informaron en la ciudad de Córdoba, Argentina, utilizando similar
metodología, una tasa de NPB, en niños < de 2 años, de 2.422/100.000. La
tasa de infecciones invasivas por Spn fue de 206,8/100.000. El estudio incluyó
búsqueda activa en internados en hospitales y pacientes ambulatorios. Según
un informe del Ministerio de Salud de la Nación, para 2004, la tasa de
neumonía a nivel país en niños fue de 350/100.000, lo que sugiere un sub-
registro importante, y destaca la importancia de organizar estudios prospectivos
de incidencia con base poblacional.
Meningitis: Para el año 2009 se registraron a nivel país 250 casos causados
por neumococos (previamente oscilaba entre 300 y 400 casos anuales), la
mayoría en < de 2 años de edad. La denuncia activa y el aislamiento son más
frecuentes para esta patología. La tasa calculada para < de 5 años es de
14/100.000, no todos los casos tienen aislamiento de germen. Es una
localización menos frecuente pero de especial riesgo, por la elevada mortalidad
(10-20%) y secuelas neurológicas en 30% de los sobrevivientes, en este grupo
predomina: retardo mental (19%), Pérdida de audición (17%), convulsiones
(15%), parálisis motoras (11%), según datos de Pilkis y col.
Las bacteriemas neumocócicas son frecuentes, a veces de resolución
espontánea. No se dispone de datos a nivel nacional sobre incidencia anual,
pero sabemos que también predominan las causadas por Spn, a partir del uso
universal de la vacuna anti-H. influenzae b.
Los estudios de vigilancia epidemiológica de Spn:
A partir de fines de la década de los 80 la diseminación epidémica de clones de
Spn resistentes a penicilina y otros antimicrobianos, ha complicado la
estrategia para el tratamiento empírico de algunas infecciones neumocócicas.
Con el logro de las nuevas vacunas conjugadas de elevada inmunogenicidad a
partir de las 6 a 8 semanas de vida, se intensificó la necesidad de conocer la
epidemiología de las infecciones causadas por Spn, lo que permitiría
determinar cuál es la vacuna de mayor costo / beneficio para cada país o
región. Surgió la necesidad de vigilar la evolución de los serotipos (ST)
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predominantes y su resistencia a los antibióticos, que tendrían diferencias
geográficas, por grupos de edad, y posibles cambios temporales. Todos estos
factores condicionaron en diversas partes del mundo que se organizaran
estudios a nivel nacional para monitorear la situación epidemiológica de este
agente, que es prevalente como causa de infecciones en la comunidad en
todas las edades.
La Oficina Sanitaria Panamericana (OPS) a través del grupo “Sistema Regional
de Vacunas” (SIREVA), ha implementado a partir de 1994 un programa de
vigilancia de los ST de Spn aislados de infecciones invasivas en niños < de 6
años. Inicialmente 6 países: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México y
Uruguay fueron seleccionados por su capacidad operativa clínica y laboratorial,
contando con apoyo técnico y financiero del CIDA (Canadian Investigation
Development Agency), del laboratorio de Estreptococos de la Universidad de
Alberta (Edmonstond), que actuó como centro de control de calidad, y del CDC
de Ottawa, Canadá. El programa se basó en una red de laboratorios que en
nuestro país se centró en el Instituto Nacional de Microbiología Anlis Dr. Carlos
G. Malbrán. En la actualidad participan más de 20 países de América Latina y
en Argentina se han incorporado a la fecha 39 centros pediátricos,
pertenecientes a 17 provincias, entre públicos y privados, ubicados a lo largo y
ancho del país. Es coordinado por las microbiólogas Alejandra Corso y Mabel
Regueira (previamente la Dra. Alicia Rossi, fallecida prematuramente), el
coordinador clínico es el Dr. Raúl Ruvinsky.
Actualmente el laboratorio Adolfo Lutz de San Pablo actúa como centro de
referencia regional de control de calidad para el Cono Sur.
La vigilancia continuada de infecciones invasivas por Spn a través de la
serotipificación es necesaria por diversas razones:
1. existen diferencias geográficas en la distribución de los tipos capsulares
entre los países y aún en regiones del mismo país
2. La distribución según grupos etarios no es similar
3. Se han observado variaciones temporales en la prevalencia de los ST, los
que deben ser vigilados, en particular para determinar la cobertura con
las nuevas vacunas conjugadas.
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A partir de 1996-97 se iniciaron presentaciones a congresos y publicaciones
en revistas internacionales de los datos obtenidos por los países participantes
del SIREVA de los ST aislados y su resistencia antibiótica, registrándose
grandes coincidencias y algunas características diferenciales..
Para el año 2005 se habían evaluado en Latino América más de 12.000
aislamientos obtenidos de materiales previamente estériles (sangre, líquido
pleural, LCR, líquido peritoneal o articular), en niños < de 6 años con
infecciones invasivas, que fueron aportados por los países; los ST
predominantes fueron: 14 (28.6%), 6A/6B (13.0%), 5 (9.1%), 1 (8.3%), 18C
(6.4%), 23F (6.4%), 19F (4.6%), 19A (3.5%); otros menos frecuentes fueron:
9V, 7F, 3, 4, etc. Los primeros 7 ST representaron el 76.3% de los casos
incluidos, y los primeros 12 el 89.5%. Se comprobó una diferente distribución
de algunos ST según la región: el 5 y 1 fueron infrecuentes en la región norte
del continente (en particular México), menos del 5%, mientras que fueron
importantes en el cono sur (Argentina, Brasil, Chile), el promedio es de 10% y
14% respectivamente; las diferencias fueron significativas (p< 0.0005).
Inversamente el ST 23F tuvo una incidencia de 14% en la región Norte vs. 4%
en el Sur (p< 0.001). Estos datos corroboran que en cada sitio se debe realizar
vigilancia para conocer los ST predominantes, que pueden tener diferencias
regionales importantes.
Los estudios moleculares determinaron la diseminación clonal de Spn, en
especial los que tenían sensibilidad disminuida a penicilina (SDP): En la región
norte, incluyendo EE UU, se diseminó el clon de origen francés 23F mientras
en el sur predominó el clon de origen español 9N-14, lo que explica las
diferencias mencionadas.
La resistencia a los antibióticos se incrementó en Argentina igual que en otros
países a través de los primeros años del estudio: Utilizando los puntos de corte
tradicionales fijados por organismos internacionales: sensible (S) < 0.06 µg/ml;
resistencia intermedia (RI) 0.06-1.0 µg/ml; resistencia alta (RA) > 2 µg/ml, la
sensibilidad disminuida a penicilina (SDP) era menor del 20% en 1993,
ascendiendo a más del 35% en 1996; posteriormente se mantuvo estable con
variaciones: en 2003 era de 33,8% (RA 13%), en 2004 de 32,1% (RA 5%) y en
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2005 de 40% (RA 11%). Se registraron algunas diferencias entre los
países, La SDP más elevada se observó en México (51%), la menor en Brasil
(21%) y Colombia (23%). En los últimos años hubo un incremento de los
niveles de SDP en estos últimos 2 países, manteniéndose siempre más
elevada en México.
Algunos serogrupos se asociaron a resistencia antimicrobiana, en particular: 14
(75%), 6, 9, 19, y 23. En particular el ST 19A, expresó un clon con elevada
multiresistencia, es aislado en colonización faríngea con incrementada
frecuencia posteriormente a la implementación amplia de la vacuna conjugada
heptavalente en Estados Unidos y otros países (fenómeno de reemplazo).
Situación epidemiológica en la República Argentina:
Datos del período 2004-2007 fueron recientemente presentados, y aceptados
para publicación en J. of Pediatric Infectious Diseases 2010 (en prensa):
El Instituto Anlis Malbran recibió de 39 hospitales que representan las 4
regiones geográficas del país, 2205 Spn aislados de infecciones invasivas. Se
destaca que es el único estudio de vigilancia a nivel nacional, se consignaron
algunos datos: género masculino 56,7%, < de 2 años 66,8%, la distribución
mensual demostró predominio en los meses fríos e inicio de primavera (Junio-
Septiembre). Los sitios de aislamiento más frecuentes fueron: sangre (47,4%),
LCR (26,5%), L. pleural (22,8%). Correspondió a las NAC 56,7%, meningitis
26,2%, sepsis o fiebre sin foco 12,6%. En el 1° año de vida predominó
meningitis vs. NAC (OR: 1,9 (95% IC: 1,7-2,1), p<.0001, igual que las
bacteriemias vs. NAC (61,6% vs. 32,9%), p<.0001. En > de 2 años por el
contrario NAC fue más frecuente que meningitis, en coincidencia con otros
informes internacionales.
Se identificaron 49 ST, siendo los más frecuentes: 14 (31.7%), 5 (13.1%), 1
(10.5%), 6B (6.5%), 7F (4.3%), 9V (3.2%), 19A (3.5%), 18C (3.3%), 23F (2.9%),
19F (2.6%), 6A (2.5%), 3 (1.5%). Los ST 1 y 5 fueron prevalentes en < de 2
años de edad: OR 0.21 (95% CI: 0.15-0.28), p< 0.0001, y OR 0.50 (95% CI:
0.38-0.65), p< 0.0001, respectivamente.
Son significativos algunos cambios registrados comparando períodos más
recientes: en el 2004-07 vs. 2000-03, hubo disminución del ST 14 (25,8% vs.
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35,3%), OR 1.37 (95% CI: 1.1-1.6), p= 0.0004. e incremento del ST 1
(13,8% vs. 7,5%), p= 0.0005)
Se halló distribución diferente según grupos etarios (< de 2 años vs. > 2 años), de los ST 1 y 5, como se observa en la tabla 1: Tabla N° 1
Serotipo < 2 años > 2 años
1 5,4 % 20,5% (p < 0.0001)
5 10,2% 18,8 % (p < 0.0001)
Tipo 1: OR 0,2 (95% IC: 0,14-0,25)
Tipo 5: OR 0,5 (95% IC: 0,38-0,70
Cuando se analizó por separado el grupo con NAC en los < de 2 años, los ST 1
y 5 tuvieron también menor proporción:
Tabla N° 2
Serotipo < 2 años > 2 años
1 6,9 % 29,5% (p < 0.0001)
5 11,3% 27,7% (p < 0.0001)
El ST 14 fue más prevalente en niños < de 2 años con neumonía vs meningitis:
36,4% vs. 22,5% respectivamente.
Lo importante a destacar a través de estos datos epidemiológicos, es cuál sería
la cobertura lograda a nivel país para las 3 vacunas conjugadas ya disponibles,
de 7, 10 y 13 ST, que serán descriptas más adelante: 52.2%, 79.9% y 86.1%
respectivamente. Para la heptavalente (Prevenar de Pfizer), única disponible
hasta comienzos del 2010, la cobertura en < de 2 años fue de 59,5% y para <
de 2 años con NAC de 66,9%, mientras que para meningitis no superó 50% en
cualquiera de los grupos evaluados. Esto más los elevados costos condicionó
que no fuera incorporada al calendario nacional, a pesar que demostró
excelente inmunogenicidad
Los ST con algún nivel de resistencia fueron: 14 (75,3%), 6B (54,9%), 19A
(48,7%), 23F (30,1%), 19F (26,1%), 9V (24,6%), 4 (23,1%), 6A (5,4%), 1
(1,1%), 5 (0,4%)
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El CDC a través de un meta-análisis de más de 50 publicaciones que
compararon resultados del tratamiento con penicilina o ampicilina en niños con
neumonía neumocócica causada por cepas sensibles o resistentes, informaron
que no existieron diferencias en su evolución, proponiendo que se relacionaba
con la elevada concentración de los ß-lactámicos en pulmón y pleura, y
sugiriendo cambiar los puntos de corte para considerar sensibilidad del Spn:
S=1; RI=2; RA=4 µg/mL. Con estos nuevos valores, en Argentina para NAC la
RA sería solo del 1,1% y la RI del 12,1%. Entre los estudios mencionados se
incluye el que publicamos con el grupo de Uruguay sobre la base de datos del
SIREVA, coordinado por S. Deeks de Ottawa (Pediatrics, Febrero 1999). En
2008 el CLSI propuso aumentar los puntos de corte para neumonía a 2 µg/ml
(S), 4 µg/ml (RI) y 8 mg/ml) (RA), como figura en la publicación de Jacobs y col.
Se destaca que en Argentina no se detectaron aislamientos de Spn con CIM >
4 µg/mL.
2.2 Características del agente y sus aspectos epide miológicos
Desarrollo histórico de la caracterización del Spn, principales hitos:
• 1881: Luis Pasteur logró su aislamiento y desarrollo en cultivo
• 1882: Se determinó que era la principal causa de las neumonías
bacterianas
• 1884: El desarrollo de la técnica de Gram permitió distinguir neumonía
neumocócica de otras neumonías
• 1902: Neufeld demostró hinchamiento de la cápsula (Quellung) con
antisueros tipo-específicos, permitiendo la serotipificación
• 1904: Opsonización del Spn demostrado por Neufeld y Rompan
• 1913: Lister demostró desarrollo de anticuerpos tipo-específicos
• 1930: Francis: comprobó que los polisacáridos capsulares son
inmunogénicos para los humanos
Spn es una de las especies del género Streptococcus, perteneciente a la
familia Streptococcaceae. Son cocos Gram +, de forma esférica u ovoidea,
agrupados generalmente en pares; catalasa -, anaeróbicos facultativos. Son
relativamente exigentes en los medios de cultivo; se dividen en especies según
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el perfil hemolítico que presentan en agar sangre, medio en que no produce
beta-hemólisis. Para diferenciarlo de otras especies de estreptococos se utiliza
la prueba de sensibilidad al disco de optoquina, que inhibe su desarrollo,
permitiendo así el diagnóstico en la mayoría de los casos. La prueba más
valiosa para su identificación es la solubilidad en sales biliares (desoxicolato y
taurocolato de sodio), que favorecen la acción de las enzimas autolíticas,
produciendo la lisis celular; debe evitarse la incubación prolongada ya que se
favorece la acción de las autolisinas que destruyen la bacteria. En medio sólido
forma colonias alfa-hemolíticas con una depresión central, lo que las diferencia
de Streptococcus viridans.
En conclusión: Spn es identificado en el laboratorio por las siguientes
características:
1. alfa-hemólisis en agar sangre con ausencia de beta-hemólisis
2. Susceptibilidad en el disco de optoquina
3. Prueba de catalasa negativa
4. Solubilidad en sales biliares
La pared de Spn, formada por ácido teicoico y peptidoglicano, activa la vía
alterna del complemento y estimula la producción de citoquinas; produce varias
toxinas aunque no se ha determinado cual sería su rol patogénico específico.
La neumolisina, relacionada con la hemolisina O, se libera durante la autólisis,
tiene propiedades dermotóxicas y puede producir anemia hemolítica; inhibe la
migración de leucocitos polimorfonucleares, la fagocitosis y la acción
microbicida sobre el neumococo ya fagocitado. Es importante la acción tóxica
sobre las células endoteliales del pulmón, favoreciendo la neumonía lobar. La
neuraminidasa es producida en la fase de crecimiento logarítmico, es
antigénica y específica de especie, contribuyendo a la invasión de los tejidos.
Caracterización: La serotipificación se realiza en base a la técnica de
Quellum, que consiste en la observación de hinchazón capsular en presencia
de antisueros neumocócicos específicos, producidos por el Statens
Seruminstitute de Copenague, Dinamarca. Es una técnica laboriosa que sólo
se utiliza en estudios epidemiológicos. Se clasifican por ST siguiendo la
nomenclatura Danesa, con los factores correspondientes que pueden ser
varios en un mismo serogrupo (6A/B, 7A/F, 9N/V, 10F, 23A/F, etc.). Se han
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identificado actualmente 91 ST (el nº 91 es 6C), aunque alrededor de 40
están implicados en infecciones invasivas de la infancia. Los ST 14, 6, 18, 19,
23, 4, 9, 7, 1 y 3 en orden decreciente produjeron históricamente la mayoría de
las infecciones en los niños, aunque no se incluyó en estas estadísticas datos
latinoamericanos representativos. Se comprobaron reacciones cruzadas entre
algunos de los ST, como 6A y 6B (actualmente en discusión).
Entre 10 y 12 ST están implicados en el 80 % de infecciones invasivas
La resistencia a penicilina se relaciona con cambios en 6 proteínas de unión a
penicilina (PBP) por mutaciones genéticas del ADN, sin relación con
producción de beta-lactamasas. Su incremento se desencadenó por el uso
indiscriminado de ATB, en especial cefalosporinas de 3° generación. Las
siguientes PBP’s se identificaron en la resistencia a antibióticos:
para penicilina: PBPs 2X, 2B, IA
para cefotaxima: PBPs 2X, IA
Los estudios genéticos moleculares determinaron la presencia de un operón, el
Mur MN, que codifica para la resistencia a penicilina (Tomasz, Corso y col.). La
electroforesis en gel de campos pulsados (PFGE) permitió conocer la
diseminación clonal en diversos países, incluida la Argentina.
Con técnicas de fingerprint se hallaron algunas propiedades que se relacionan
entre otras, con su capacidad invasiva y con cambios en la sensibilidad a los
antibióticos:
a) Adquisición de un cassette de ADN que codifica la producción de una
cápsula diferente incorporando material genético de otros neumococos
(competencia y transformación)
b) Adquisición de otros fenotipos por cambios de su tipo capsular
2.3 Agente inmunizante
A) La vacuna polisacárida de 2º generación, contiene 23 serotipos (23-
Valente), fue licenciada en 1982.
B) A partir de fines de los 80’s se iniciaron estudios con vacunas conjugadas de
polisacáridos con una proteína transportadora (carrier), lográndose 3
conjugados de 7, 10 y 13 ST, que demostraron inmunogenicidad en
lactantes, con similar tecnología a la utilizada para la vacuna conjugada
contra H. influenzae tipo b.
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A) Vacuna 23-Valente:
Contiene antígenos polisacáridos capsulares de los ST: 1, 2. 3, 4, 5, 6B, 7F, 8,
9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F,
conteniendo 25 µg. de cada uno. No contiene adyuvantes, tiene fenol o
timerosal como preservativos. Se conserva a 2°-8° C , manteniendo su
estabilidad 24 meses.
Esta vacuna cubre más del 80-90% de los Spn aislados de NAC y meningitis, lo
que es similar para todos los países del mundo. Como otros polisacáridos,
induce respuesta exclusiva de anticuerpos humorales, sistema que es
inmaduro en niños < de 2 años, por lo que este grupo etario no logra respuesta
inmunitaria. Los anticuerpos son de corta duración: 3 a 5 años. Esta vacuna no
erradica Spn de los sitios de colonización nasofaríngea.
B) Vacunas conjugadas: ST que las integran:
• 7-Valente (Prevenar-7 de Pfizer): 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, y 23F:
conjugada con la proteína transportadora (carrier): CRM 197 (20 ug),
contiene 2 ug por ST, excepto para 6B que es de 4 ug
• 10-Valente (Synflorix de GSK): Incorpora los ST 1, 5, 7F: conjugada
con la proteína D de H. influenzae como carrier. Puede ser indicada a
todos los niños hasta los 2 años de vida
●13-Valente (Prevenar-13 de Pfizer): Incorpora además los ST 3, 6A,
19A, conjugada con el mismo carrier.que Prevenar 7. Indicada para
todos los niños hasta los 5 años de vida (ver más adelante)
Principales características de la vacuna 7-Valente, única con amplia
experiencia actualmente en programas de vigilancia de eficacia:
• Es inmunogénica a partir de la 6° semana de vida
• Erradica los ST de la vacuna que colonizan nasofaringe
• Tiene memoria inmunológica cuya duración debe ser evaluada
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• Produce inmunidad de rebaño (en contactos no vacunados) al
suprimir la diseminación de cepas de la vacuna que colonizan fauces
• Existe reemplazo de ST colonizantes en fauces, cuyo impacto clínico no
ha sido determinado
2.4 Indicaciones
Vacuna polisacárida 23-Valente:
Está indicada en huéspedes especiales mayores de 2 años de edad, para las
siguientes condiciones de riesgo, según el ACIP (Advisory Committee on
Immunization Practices), de la Academia Americana de pediatría, aprobadas
por el CDC de Atlanta (EEUU):
- Asplenia
- Anemia drepanocítica
- Inmunodeficiencias (*)
- Enfermedad. renal crónica (insuficiencia renal, sindrome nefrótico.)
- Asma severa corticoide dependiente
- Cardiopatías crónicas
- Enfermedades crónicas de pulmón: Enfermedad Fibroquística, Displasia
Bronco Pulmonar (DBP), enfisema
- Enfermedad hepática crónica
- Transplantados
- Implante coclear
- Diabetes
(*) HIV y otras, primarias y secundarias
Para esplenectomía programada (PTI, Hodgkin, etc.), indicarla 2 semanas
antes del procedimiento y administrar profilaxis con penicilina en forma
prolongada (mínimo 1 año), por posible falla de la vacuna en evitar la sepsis
neumocócica (más de 50% de mortalidad). Para implante coclear también debe
indicarse como mínimo 2 semanas antes del procedimiento
Fuente: CDC de Atlanta - Academia Americana de Pedi atría (AAM-2006)
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2.5 Vacunas conjugadas: Racionalidad para su desarr ollo:
A. Fundamentos inmunológicos para la utilización un iversal de vacunas
conjugadas:
Los polisacáridos de la cápsula bacteriana son antígenos (Ag) independientes,
inducen solo síntesis de anticuerpo (Ac) de tipo IgM por el Linfocito B (L-B), por
inmadurez del sistema en < de 2 años de edad. No tienen capacidad de
generar memoria inmunológica. Cuando interviene el mecanismo Linfocito T (L-
T) dependiente al conjugar el polisacárido con la proteína transportadora, con
colaboración de los CD4 + LB, se incrementa la respuesta resultando en:
1. Proliferación y diferenciación de L-B
2. Producción de Ac de alta afinidad
Se logran L-B de vida prolongada que producen Ac continuamente de varios
isotipos de IgG. En particular se logra producción de L-B de memoria, con
rápida capacidad de segregar Ac ante exposición al mismo Ag (Smith DH et al,
Pediatrics 1973; 52: 637-44)
B. Fundamentos epidemiológicos:
- Existe carga significativa de enfermedad invasiva en < de 2 años, mayor en
países en desarrollo
- Mortalidad elevada por NAC en < de 1 año, en particular en países
sub-desarrollados
- Incremento de la resistencia de Spn a los antibióticos
- Escasa respuesta de Ac. en niños < de 2 años a la vacuna polisacárida 23-V
- Falla de la vacuna 23-V para reducir la colonización faríngea
- Inmunidad de rebaño en los contactos de vacunados
- Respuesta inmunitaria elevada para todos los ST en < de 2 años de edad
- Erradica S. pneumoniae de fauces, disminuyendo su diseminación
- Desarrolla memoria inmunológica, cuya duración debe ser evaluada.
La superficie mucosa actúa como la primera barrera de defensa contra la
invasión bacteriana, por lo que la reducción de la colonización nasofaríngea es
de gran importancia. La reducción de la colonización con cepas resistentes a
penicilina es > de 90% según datos publicados.
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Indicaciones para EEUU de la vacuna 7-Valente, apro badas por la AAP,
ACIP, AAFP (asociación de médicos de familia)
• Todos los niños de 2 a 23 meses en forma universal
• Todo niño de entre 24 y 59 meses con alto riesgo de enfermedad invasiva
por Streptococcus pneumoniae:
- Afro - Americanos, Americanos Nativos y Nativos de Alaska
- Anemia a células falciformes, HIV y Enfermedades crónicas
- Niños inmunocomprometidos
Indicaciones actuales de las vacunas conjugadas en la Argentina:
1. Para niños < de 2 años que integran grupos de ri esgo según el ACIP (ver
Libro azul de la Soc. Argent. de Pediatría), en particular:
- Anemia de célula falciforme y otro tipo de anemia con acortamiento de la
vida media del glóbulo rojo
- Asplenia funcional o anatómica
- HIV
- Inmunodeficiencia primaria y secundaria
- Transplantados
- Fístulas del LCR
- Cardiópatas
- RNPT <1.500 gr
- Enfermedad renal crónica (Insuficiencia Renal, síndrome nefrótico)
- Enfermedad hepática crónica.
- Enfermedad Fibroquística
- Enfermedades crónicas de pulmón
- Pacientes bajo terapia inmunosupresora (quimioterapia, radioterapia,
corticoides a altas dosis)
- Implante coclear
- Diabetes
Fuentes: American Academy of Pediatrics: Red Book 2 006; ACIP (MMWR 2000) Amer. Acad. of Family Physicians http://afp.org/policy
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La recomendación de expertos es extender la edad en niños con factores
de riesgo a 5 años.
2. Indicaciones para población general:
En la actualidad la indicación de las nuevas vacunas conjugadas en menores
de 2 años inmunocompetentes, sin factores de riesgo, depende de la decisión
del pediatra y la familia.
Recientemente (2009) Costa Rica y Uruguay incorporaron la vacuna conjugada
Prevenar 7-V en su calendario nacional, con un esquema primario de 2 dosis:
2° y 4° mes, y refuerzo a los 12-15 meses (por meno res costos), bajo protocolo
de evaluación de eficacia, Este esquema fue aplicado en Québec (Canadá) y el
Reino Unido, con resultados similares al régimen clásico de 3 dosis y refuerzo
a los 12-15 meses. Lo que ha quedado fuertemente establecido es la
necesidad siempre del refuerzo al año de edad. Uruguay ya cambió el
esquema a Prevenar-13, al ser licenciada por la FDA de EEUU.
En Argentina y otros países de Latino América Prevenar 7-V no fue incorporada
al calendario nacional por diversas razones: Baja cobertura para los ST
prevalentes en infecciones invasivas en menores de 2 años (< 70%). Alto
costo, alrededor de 100 dólares la dosis (descendería a menos de U$S 30
dólares si la adquiriera el estado).
Recientemente el Ministerio de Salud de la Nación , en acuerdo con expertos
que representan las diferentes sociedades científicas, decidió incorporar al
calendario nacional uno de los dos nuevos conjugados (Synflorix de GSK de 10
ST o Prevenar-13 de Pfizer de 13 ST) para todos los < de 2 años. Ambas
cumplen los requerimientos para Argentina y otros países de Latino América al
incorporar los ST 1 y 5, que representan alrededor del 24 % de los aislados en
infecciones invasivas. La decisión final dependerá de los costos y de cual es el
objetivo buscado: Prevenar -13 tiene el beneficio de ampliar la cobertura de
infecciones invasivas , Synflorix tiene probable beneficio extendido a OMA por
H. influenzae tipo b
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2.6 Esquemas de las vacunas anti-neumocócicas. Vía y dosis
Vacuna polisacárida de 23 serotipos:
Se administra una única dosis de 0,5 mL por vía intramuscular en > de 65 años
de edad inmunocompetentes. En niños con inmunodeficiencia, se puede indicar
solo una 2° dosis a los 3 a 5 años de la dosis inic ial (existe riesgo de fenómeno
de Arthrus si el nivel de anticuerpos anti-neumocócicos circulante previo es
elevado).
Vacuna conjugada 7-valente:
Serie primaria: 3 dosis de 0.5 ml, a los 2, 4, 6 meses, por vía intramuscular
- Intervalo entre dosis no menor a 4 semanas.
- Edad mínima de vacunación 6° semana de vida
Refuerzo: A los 12 a 15 meses (no menos de 2 meses posterior a la serie
primaria)
N° de dosis recomendadas según la edad del niño:
Cuadro N° 1 Edad N° de dosis
2 a 6 meses 4 (*) 7 a 11 meses
3 (#)
12 a 23 meses
2 (°)
(*): 3 dosis con intervalo de 2 meses y refuerzo de spués del año de vida (#): 2 dosis con intervalo de 2 meses y 3º dosis d espués del año (°): con intervalo de 2 meses A partir de los 24 meses 1 dosis es suficiente
2.6 Inmunogenicidad y eficacia clínica:
Vacuna polisacárida 23-Valente
La efectividad de la vacuna polisacárida 23-Valente para disminuir el riesgo de
enfermedad invasiva varía con factores del huésped:
- En niños mayores de 2 años es del 70-80%, disminuye con la edad: en
adultos de 65 años y más es alrededor de 65%.
- En pacientes adultos HIV positivos, la eficacia global fue de 76%, mayor en el
grupo de raza blanca vs. raza negra en EEUU (Breiman RF y col).
La inmunogenicidad de los ST es variable, como se observó en un estudio
comparativo con la vacuna conjugada 7-Valente (ver más adelante)
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Esta vacuna tiene escasa memoria inmunológica, siendo limitada la
duración de los anticuerpos específicos
Vacuna conjugada 7-valente:
Cuáles son los informes de inmunogenicidad y eficacia de la vacuna 7-V en
algunas regiones de EEUU ?
Los estudios de inmunogenicidad de los ST demostraron respuesta
inmunológica elevada, mayor que la observada con la vacuna polisacárida 23-
valente como se observa en el estudio publicado por Sorensen y col.:
Cuadro N° 2
Vacuna anti-Spn 7-Valente vs. polisacárida 23-Valen te: Respuesta de anticuerpos (N = 17) Vacuna 7-V Vacuna 23-V Serotipo µg/ml µg/ml 4 1,11 0.30 6B 0,46 0.20 9V 0.80 0.29 14 1.88 0.27 18C 0.98 0.32 19F 1.24 0.34 23F 0.87 0-16 Fuente: Sorensen y col. 1998
Los primeros estudios que demostraron la eficacia de la vacuna 7-Valente
fueron publicados por Black y Shinefield en el 2000, aplicando el siguiente
protocolo, que incluyó 3 dosis al 2°, 4° y 6° mes, con refuerzo al 12-15 mes:
- 23 centros médicos del Kaiser Permanente Estudio (California); doble ciego.
- N = 37,868 niños sanos, enrolados entre Octubre de 1995 y Agosto de 1998
- Randomización: Vacuna Pnc-CRM-7 o vacuna antimeningocócica conjugada
grupo C (grupo control).
La efectividad para ST de la vacuna que causaban enfermedad invasiva fue del
97,4% por protocolo: p<0.001 (Black S, Shinefield H et al. Pediatr. Infect. Dis.
J. 2000;19:187-195. Estos resultados condicionaron su aprobación por el FDA
para todos los < de 2 años en EEUU.
Rennels MB y col. publicaron en Pediatrics 1998 un estudio que incluyó 212
niños de 2 meses de edad. Se aplicó Pnc-CRM-7 o vacuna antimeningocócica
grupo C a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad.
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a) Los 7 serotipos de la vacuna 7-Valente fueron inmunogénicos
b) Las 4 dosis indujeron una respuesta anamnésica para los 7 ST incluidos
en la vacuna.
c) Los niveles de anticuerpos previos al refuerzo declinaron pero
permanecieron protectores.
d) Se registró rápida respuesta a las dosis de refuerzo.
e) No hubo interferencia con la administración concomitante con vacunas
de uso rutinario
f) Se comprobó reducción de la colonización nasofaríngea
En la Unión Europea: La vacuna 7-Valente fue introducida en < de 2 años en
11 de 28 países como recomendación universal (Lopalco y col.)
La evaluación en diversos análisis demostró reducción significativa de
infecciones neumocócicas invasivas (Phoeling y col. 2006). Whitney y col. del
CDC de Atlanta publicaron datos en 2003, que demostraron la declinación de
enfermedad neumocócica invasiva después de la introducción de la vacuna.
Una evaluación realizada en varios estados de EEUU informaron una
dramática disminución de las tasas de infecciones invasivas por Spn a partir del
2000 con la indicación universal a menores de 2 años: de 80-110/100.000
previa a menos de 10/100.000 (Shinefield, Klein J, Pelton S, Kaplan S y otros)
Importancia Clínica de la vacunación universal según datos de los países
donde los ST cubren más del 80% de los ST aislados en infecciones invasivas:
- Reduciría la transmisión de neumococos
- Reduciría la diseminación de ST resistentes en la comunidad
- Redujo la incidencia de neumonía, bacteriemias y meningitis bacterianas en
los países donde se la utilizó ampliamente, especialmente en EEUU, donde
alcanzó elevada cobertura (ellos no tienen incidencia significativa del 1 y 5,
que son prevalentes en Sud-América), como fue publicado en diversos
estudios)
La eficacia para OMA de la vacuna 7-valente, según los datos publicados por
Black y Shinfield, fue menor, alrededor del 10% (24.9% para disminución de
colocación de tubos de timpanostomía
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Efectividad de la vacuna conjugada 7-Valente: beneficios informados:
• Disminución de portadores
• Disminución del número de colonizados con cepas resistentes (97%)
• Disminución de la transmisión de cepas resistentes
• Disminución de probabilidad de infección por cepas resistentes (95%)
• Disminución del uso de antibióticos (OMA, Bacteriemia oculta, neumonía,
meningitis)
2.7 Efectos adversos
Tanto la vacuna polisacárida 23-Valente como las 3 vacunas conjugadas,
tuvieron efectos adversos mínimos y transitorios.
Locales: eritema, induración, dolor, ocurren en 30 a 50% de los vacunados,
son leves, bien tolerados, de corta duración (1 a 3 días).
Sistémicos: fiebre es una reacción infrecuente. Para la vacuna 7-Valente se
observó T° > de 38°-39° C en 13,4% de vacunados, po st-4° dosis, y T° > de
39° C solo en 1,2% de los casos. Una reacción sisté mica severa con la vacuna
polisacárida 23-Valente, reflejaría presencia de anticuerpos previos, casi
exclusivamente relacionada con indicación inadvertida de una dosis previa, con
intervalos cortos, menores de 3 años.
2.8 Contraindicaciones
Las vacunas anti-neumocócicas están contraindicadas en el embarazo, aunque
cuando se administraron a embarazadas en situaciones de especial riesgo o
inadvertidamente no se registraron complicaciones. La vacuna 23-V no tiene
otras contraindicaciones, excepto una reacción severa a una dosis previa, igual
que las vacunas conjugadas.
2.9. Uso de las vacunas anti-neumocócicas en situac ión de brote y
manejo de contactos
No tienen indicación para brotes, las infecciones neumocócicas de cualquier
localización son endémicas, no configuran brotes epidémicos
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2.10 Conclusiones:
1. Los potenciales beneficios del uso de estas vacu nas son:
- menor uso de antibióticos y menor impacto en la resistencia antimicrobiana.
- Reducción en la utilización de métodos diagnósticos (hemocultivos, punción
lumbar etc) y otros procedimientos invasivos
- reducción en el número de visitas hospitalarias
- por efecto rebaño al inmunizar niños < de 2 años se extiende la protección
a otros grupo no vacunados, incluyendo adultos (se comprobó eficacia en
esos grupos en reducción de casos de neumonía)
- reducción en la circulación de cepas resistentes a penicilina y otros
antibióticos.
2. Cuáles son los inconvenientes:
- Reemplazo de ST en fauces, cuyo impacto clínico no fue determinado,
salvo un informe de Alaska, donde se lograron elevadas coberturas con la
vacuna en < de 2 años: luego de una disminución de las tasas de
infecciones invasivas, se registró un incremento, la mayoría por ST no
relacionados con la vacuna, pero afectando solo a población nativa de ese
país. Se requiere mayor documentación para extraen conclusiones
Por ahora se acepta que la relación costo/beneficio es favorable al uso
universal de vacunas conjugadas
- Altos costos, que seguramente se reducirán en el tiempo y con la situación
competitiva al ser ofrecidas por más de una empresa farmacéutica
Consideraciones sobre las 2 nuevas vacunas conjugad as ya disponibles:
Ambas incrementan la cobertura de los ST invasivos a más del 80%, por lo que
son aptas para incorporarlas a calendarios nacionales para < de 2 años en
nuestra región. El esquema según grupo etario es el mismo al descrito para
Prevenar 7-Valente (ver cuadro n° 1)
1. 10-Valente (Sinflorix GSK):
- Aprobada por autoridades sanitarias de Canadá (11/12/08), por países de
la Unión Europea, de Latinoamérica, Australia, Nueva Zelanda, Kenia, Turquía
y otros. Brasil la incluirá en su calendario nacional en 2010. Resultó
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inmunogénica para todos los ST. Al incorporar proteína D del H.
Influenzae no
tipable (HiNT), podría tener protección ampliada para OMA y otras infecciones
por este germen
- Puede intercambiarse con la Prevenar-7 para la dosis de refuerzo al año de
Edad, no está definido todavía su intercambio durante la serie primaria
2) 13-Valente (Prevenar-13 de Pfizer)
- Aprobada por la FDA de EEUU el 24 de febrero del 2010 (informe del ACIP,
Comité Asesor Práctica de Inmunizaciones de la Academia Americana de
Pediatría). El nivel de anticuerpos fue inmunogénico (> 0,35 µg/ml) para todos
los ST después de la 3º dosis, excepto el 6B, 9V y 3, pos-4° dosis fue
inmunogénica para los 13 ST. La funcionalidad medida por opsonofagocitosis
(OPA) fue adecuada (FDA, Prevenar-13: Clinical Review of new product
license application. Rockville MD, 2010).
- Es recomendada universalmente para todos los niños entre 2 y 59 meses;
dicha recomendación se extiende a 71 meses para el grupo con factores de
riesgo ya mencionados (MMWR-ACIP: March 12, 2010 / 59 (09): 258-61)
- Se puede intercambiar en cualquier momento del plan primario con Prevenar-
7 valente (ambas tienen el mismo carrier).
En la Tabla 1 se describe el esquema indicado por el ACIP de la AAP con Prevenar 13-V para niños que no recibieron previamente Prevenar 7-V
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Tabla N° 1
Edad para 1° dosis (meses) Serie primaria * dosis booster †
2 – 6 3 dosis 1 dosis: 12--15 meses
7 – 11 2 dosis 1 dosis: 12--15 meses
12 – 23 2 dosis ---
24 - 59 (niños sanos) 1 dosis ---
24 - 71 (condiciones crónicas de riesgo) § 2 dosis ---
* Intervalo mínimo entre dosis es 8 semanas excepto para niños vacunados a la edad de <12 meses para los que el intervalo mínimo entre dosis es 4 semanas. La edad mínima para administrar la 1° dosis es 6 semanas. † Administrada al menos 8 semanas después de la dosis previa. § ver en recomendaciones para niños pertenecientes a grupos de riesgo En la tabla 2 se transcribe el esquema de transición de Prevenar 7-V a Prevenar 13-V según recomendaciones del ACIP Serie primaria Refuerzo Dosis adicional de 13-vale nte
Meses 2 4 6 12+ 14-59 meses
7v 7v 7v 7v 13v - intervalo de 8 semanas 7v 7v 7v 13v - 7v 7v 13v 13v -
7v 13v 13v 13v - Fuente: www.acip,org: meeting February 2010
Esta vacuna tiene el beneficio de ampliar la cobertura para infecciones
invasivas por el ST 19 A que posee un clon de alta resistencia a los antibióticos
(produce igual que el ST 1 empiemas graves) y al ST 3, causal de OMA en
Costa Rica y otros países; los informes avalan el incremento a nivel mundial de
estos ST,
Sería recomendable su incorporación a calendario si el objetivo primordial es
disminuir la incidencia de infecciones invasivas por Spn.
Existe la recomendación de administrar 1 dosis de vacuna polisacárida 23-
Valente a niños > de 2 años, con alto riesgo a contraer infecciones por Spn,
más una revacunación 5 años más tarde, si es inmunocomprometido o padece
de asplenia anatómica o funcional.
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Para aprobar una nueva vacuna conjugada las autoridades regulatorias exigen
lo que se denomina ¨correlato de inmunidad¨: es el nivel mínimo de Ac con
capacidad de inducir y predecir protección contra una enfermedad; como esta
determinación (por ELISA) no indica su capacidad funcional, es importante la
evaluación de la función de opsonofagocitosis (OPA). Los tests para demostrar
esta funcionalidad no están aun estandarizados por laboratorios de referencia.
Es por ello que el concepto de correlato de protección es crucial, ya que
permite predecir efectividad en poblaciones donde no es posible hacer estudios
clínicos de eficacia.
La concentración de Ac de 0.35 mg/ml, se establece como el nivel que
correlaciona con protección clínica contra enfermedad neumocócica invasiva
(ENI). Es importante enfatizar que el Correlato de Protección para ENI no
predice la protección individual, ni la protección contra neumonía, otitis media o
reducción de portación nasofaringea, donde los niveles necesarios para
protección podrían ser mayores. Los expertos coinciden en la necesidad de
lograr niveles más altos que 0.35 mg/ml para proteger contra enfermedad de
mucosas y colonización nasofaríngea.
Además es importante aclarar que la respuesta a la vacuna puede variar de
una población a otra.
Consideramos un compromiso de salud pública de todo s los países que
alguna de estas nuevas vacunas sea incluida en el c alendario nacional
para lograr disminuir al mínimo la morbi-mortalidad por NAC y otras
enfermedades neumocócicas invasivas (ENI); especial mente en niños
pertenecientes a familias con deprivaciones socio-e conómicas y
culturales.
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