Vacunas Virus papiloma humano (VPH)Vaccinology “Ciro de Quadros”Diciembre, Santiago, Chile

Dra. M Teresa ValenzuelaVice Decana Investigación y PostgradoUniversidad de los andesMiembro del CAVEI

1

Objetivos

Epidemiología de la Infección por VPH

Características de las vacunas: inmunogenicidad, seguridad.

Estudios de Eficacia, Protección cruzada

Alternativas de esquemas de vacunación

Países que han incorporado la vacuna e impacto medido.

2

Fuente: WHO/ICO HPV Information Centre, 2010.

Mundo Africa America Asia Europa Oceania

Mortalidad 7.8 17.6 6.4 7.9 3.9 3.6

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Mo

rtal

idad

po

r 1

00

.00

0

mu

jere

s p

or

año

aju

stad

a

Muertes 274.883 53.334 35.880 159.774 25.102 781

Ranking 15-44

2° 2° 2° 2° 2° 2°

Mortalidad por Cáncer Cervicouterino por

Regiones en el Mundo

3

Source: Sabin Vaccine Institute Project

Normal Cytology ASCUS LSIL HSIL ICC

Number of studies 41 11 27 32 1.399

Women 21.298 294 1.773 38 2.227

18,6

56,1

7996,8 94

11,1

0

20

40

60

80

100

120

Normal Cytology

ASCUS LSIL HSIL ICC

%

PCR HC2

Prevalencia de Infección en Mujeres Sanas

con Citología Normal y Anormal

4

0,5

0,5

0,8

0,9

1

1

2,6

0 0,5 1 1,5 2 2,5

v33

v45

v51

v31

v18

v58

v16

Prevalence %

Normal cytology

1,6

2,9

3,7

4

4,4

6,1

15,8

0 2 4 6 8 10 12 14 16

v51

v45

v33

v18

v31

v58

v16

Prevalence %

LSIL

3,7

4

4

4,8

7,7

9,3

27,9

0 5 10 15 20 25 30

v45

v31

v33

v18

v51

v58

v16

Prevalence %

HSIL

5

Prevalencia Según Genotipo Específico en

Mujeres Normales y con Lesión: PCR

20%

6

Otros Cánceres Relacionados a VPH. Número

Total y Proporción Relacionada a VPH

Vacunas

3 vacunas

VLP VPH 16/18

Cervarix

VLP VPH 6/11/16/18GardasilVLP: Virus-like

particleCon tecnología recombinante

VLP VPH 6/11/16/18/31/33/45/52/58

Gardasil 9

Vacunas

Resultados Estudio Eficacia (Future II)

F. De I.: NEJM 2007; 356:1915

Eficacia (%) IC 95%

CIN3 (PP) 98 (79-100)

CIN3 (III) 45 (23-61)

Resultados Estudio Eficacia VacunaBivalente 16 y 18 Análisis Interino

2 121 15

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

CIN2 +

HPV16-18

CIN2 +

HPV16

CIN2 +

HPV16-18

CIN2 +

HPV16

Caso

s r

ela

cio

nad

os

Cervarix

Placebo

Cases

The Lancet 2007; 369; 2161

Eficacia (%)

IC 95%

CIN2 + HPV 16-18

90,4 (53.4-99.3)

CIN2 + HPV 16

93,3 (47.0-99.9)

Infección persistente, 12 m HPV 16/18

76 (47.7-90.2)

Infección persistente, 12m HPV 45

62,3 (-93.2-95.4)

Infección persistente, 12m HPV 52

46,5 (-12.3-75.8)

Eficacia comparativa de dos vacunas contra genotipos específicos y cualquier lesión

11

Fuente:P. e. Castle and M. Maza. Epidemiology. Infect.© Cambridge University Press 2015

Eficacia comparativa de dos vacunas contra genotipos específicos y cualquier lesión, según

grupos de edad

12

Fuente:P. e. Castle and M. Maza. Epidemiology. Infect.© Cambridge University Press 2015

Protección Cruzada contra genotiposno vacunales

1. Paavonen J y cols. Lancet 2007; 364: 1757–65.; 2. Adaptado de: Villiers EM y col. Virología 2004; 324: 17–27.

2

Paavonen J y cols. Lancet 2007; 364: 1757–65.; 2. Adaptado de: Villiers EM y

col. Virología 2004; 324: 17–27

Vacunas VPH

• Preguntas actuales de la autoridad en salud:

• ¿Qué necesito impactar mediante la vacunación contra VPH?

14

¿Prevenir las NIE2-3?

¿Prevenir las infecciones producidas por VPH?

¿Dos dosis?

¿Separadas por cuánto tiempo? 0-6 meses? 0-12 meses?

• ¿Qué esquema sería el más efectivo?

Comparación de las medias del logaritmo (ANOVA)

No inferioridad en la respuesta inmune al séptimo mes

Esquema 0 -6 en niñas de 9 -10 años vs

Esquema 0 -2 -6 en mujeres de 18-24 años.

Anticuerpos VPH-6 y al VPH 11 al mes 7Anticuerpos VPH-11 al mes 7

15

Respuesta Inmune a la Vacuna Tetravalente

contra VPH 6-11 por Grupo de Edad y Esquema

Genotipo VPH Bivalente1 (EU/ml) Tetravalente2 (mMU/ml)

9 a 14a 2D 15 a 25a 3D 9 a 13 a 2D 16 a 26 a 3D

161320

(1084-1607)1420

(1134-1777)1151

(919-1441)719

(590-876)

18543

(427-691)605

(476-778)104

(76-141)74

(57-97)

31196

(145-264)242

(67-350) NA NA

45157

(114-215)147

(102-213) NA NA

Mediciones realizadas a los 48 meses en bivalente y 36 meses en tetravalente. Dobson S et al. Immunogenicity of 2 Doses of HPV Vaccine in Younger Adolescents vs 3 Doses in Young Women. A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2013;309:1793 - 1802

16

GMTs: Vacunas Aplicadas en Niñas

(2 dosis a los 0 y 6 meses) y mujeres (3 dosis; 0,

1-2, 6 meses)

Recomendaciones: Número de

Dosis Vacunas VPH

17

0 meses 0 meses

0 meses

6 meses 6 meses

6 meses

1 mes

1 mes

Niñas 9-14 años Niñas 9-14 años

Mujeres 15-24 años

No inferior

ni

La magnitud de la respuesta inmune está supeditada a la edad de 1era dosis

Seguimientos a 4 años apoyan estos hallazgos

Seguridad Vacunas VPH

• OMS 2013: confiere perfil de seguridad con más de 170 millones de dosis distribuidas

• Estudio cohorte en Suecia y Dinamarca

• Octubre 2006 Diciembre 2010

• N=997.585 niñas 10-17 años

• 296.826 vacunadas = 696.420 dosis de qVPH (cuadrivalente)

• Resultados: No hay evidencia que soporte la asociación entre exposición a qVPH y enfermedad autoinmune, neurológica ni tromboembolismo venoso 18

Criterios:• Seguridad• Fuerza de la asociación• Consistencia (coherencia)

Periodo de riesgo: 180 días después de la exposición a la vacuna

Paises que han incorporado la vacuna VPH en losProgramas de Inmunización en el mundo.

* Includes partial introduction

Data source: WHO/IVB Database, as of 29 September 2015

Map production Immunization Vaccines and Biologicals (IVB),

World Health Organization

The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the

expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization

concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or

concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent

approximate border lines for which there may not yet be full agreement. ©WHO 2015. All

rights reserved.

Introduced* to date (65 countries or 33.5%)

Not Available, Not Introduced (129 countries or 66.5%)

Not applicable

Cambios en lesiones anogenitales en 4 años de introducción vacuna VPH (4-v)

20

Fuente: Mélanie Drolef, Élodie Bénard. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and

meta-analysis, Lancet Infect Dis 2015;15: 565–80

Genoprevalencia de distintos tipos de virus VPH en población, ( prevacuna /postvacuna)

21

Fuente: Sepehr N. Tabrizi, Julia M. L. Brotherton, Fall in Human Papillomavirus Prevalence Following a National Vaccination Program. Downloaded from http://jid.oxfordjournals.org/ at Universidad de los Andes on October 14, 2015

Genoprevalencia de VPH antes y después de la implementación de la vacunación. Australia

22

Fuente: Sepehr N Tabrizi, Julia M L Brotherton*t Assessment of herd immunity and cross-protection after a human papillomavirus vaccination programme in Australia: a repeat cross-sectional studyLancet Infect Dis 2014; 14: 958–66,

Plazo de

tiempo

(años después

introducción)

Valoración primaria Valoración complementaria

Corto

(5–10)

• Prevalencia de genotipos VPH

en adolescentes sexualmente

activos

• Prevalencia de verrugas

genitales (si se usa vacuna

tetravalente)

Mediano

(10–15)

• Prevalencia de lesiones

precancerosas (con ajuste por

cobertura de tamizaje)

• Prevalencia de genotipos de

VPH en lesiones invasoras

• Cobertura de tamizaje

• Positividad de las pruebas de

tamizaje

Largo

(≥20)

• Incidencia (o mortalidad) de

cáncer del cuello uterino

• Prevalencia de genotipos de

VPH en cáncer invasor

• Incidencia de otros canceres

por VPH

• Cobertura de tamización

• Seguimiento de mujeres con

pruebas positivas de

tamización

Propuesta de marco de evaluación de impacto de la vacunación VPH en América Latina y el Caribe

Conclusiones

• Los estudios de eficacia clínica, por razones éticas debieron realizarse sólo en población mayor a 15 años

• Los estudios de inmunogenicidad en niñas menores han demostrado niveles de GMT 1,7 a 2,3 veces más elevadas que las obtenidas en mujeres mayores de 16-23 años.

• Esquemas de vacunación con dos dosis han demostrado no inferioridad a esquemas de tres dosis (18).

• Los estudios sobre esquemas extendidos están demostrando que intervalos de 6 meses generan una mejor respuesta inmune que intervalos de 0-2.

• La velocidad del conocimiento en torno a estas vacunas es exponencial, por lo que se requiere estar muy alerta a ello. 24