Validación de plantas medicinales. Registro de productos ... · PDF filetradicional...

Susana A. Zacchino

Farmacognosia

Universidad Nacional de Rosario

Validación de plantas medicinales.Registro de productos medicinales

herbarios.

Latinoamérica cuenta con una gran biodiversidad vegetal

Plantas que se usan en la medicina tradicional para curar distintas dolencias

PLANTA MEDICINALPLANTA MEDICINAL

Las cuales se venden muchas veces en los mercados sin ningún tipo de control

confirmar científicamente sus propiedades terapéuticas

para permitir su uso como MEDICAMENTO

en seres humanos

OMS

confirmar científicamente sus propiedades terapéuticas ?


en seres humanos

confirmar científicamente sus propiedades terapéuticas


en seres humanos ?

Tiene como ingrediente activo

Medicamento fitoterápico oProducto Medicinal Herbario

(PMH)

Producto Medicinal Herbario (HMP):

herbarias

Preparaciones

Plantas que no han sido sometidas a ningún tratamiento:• plantas fragmentadas o enteras,• partes de plantas, en forma seca, algunas veces fresca • exudados

Plantas sometidas a tratamientos extracción, destilación, expresión , fraccionamiento, purificación, •Tinturas, extractos, aceites esenciales, jugos exprimidos y exudados procesados

Ingrediente activo

Una sola sustancia herbaria ouna sola preparación herbaria

Una combinación de dos o más sustancias herbarias opreparaciones herbarias

El PMH puede contener

EL PMH en su totalidad es considerado la “sustancia activa”

Latinoamérica cuenta con una gran cantidad de plantas que se usan como medicinales

Qué pasos debemos seguir para registrar a ese PMH?

Registrar un PMH

es una tarea enorme ?

O hay reglamentaciones que simplifican estos procedimientos ?

Resolución 144/98 del Ministerio de Salud y Acción Social de la Argentina

establece el marco legal reglamentario de los Medicamentos Fitoterápicos.

Resolución 144/98

Disposición ANMAT Nº 2673/1999

Normas para el Registrode Medicamentos

Fitoterápicos

Art. 3ºSe pueden registrar como medicamentos fitoterápicos elaborados en el país,los SIMILARES a otros:

•ya inscriptos en el Registro Nacional de Medicamentos

•autorizados para su consumo público en al menos uno de los países mencionados en el Anexo I

Normas para el registro de Medicamentos Fitoterápicos

SIMILAR: aquél que contiene la misma sustancia herbaria o preparados en:

• equivalente cantidad y calidad,• la misma forma farmacéutica, • idéntico uso propuesto, • la misma posología

∼

Art. 3ºSe pueden registrar como medicamentos fitoterápicos elaborados en el país,los SIMILARES a otros:

•ya inscriptos en el Registro Nacional de Medicamentos

•autorizados para su consumo público en al menos uno de los países mencionados en el Anexo I

Normas para el registro de Medicamentos Fitoterápicos

Países del anexo I:• EEUU, Canadá, Japón, Suecia,

Confederación Helvética, Israel• Francia, Austria, Alemania, Reino Unido,

Países Bajos, Bélgica, Dinamarca, España, Italia.

Y qué autoriza Europa ?

o,

a todas las PMH se les exige el mismo nivel de calidad, seguridad y

eficacia?

2001/83/EC

Para el Registro de PMH en la Unión Europea

Modificada por

Ellos establecieron procedimientos diferentes para registrar un PMH según el tipo de sustancia o preparación herbaria que contenga el PMH.

Sustancia herbaria con una Larga historia de uso tradicional

Sustancia herbaria Nueva

Sustancia herbaria con uso Bien-establecido

Constituyentes del PMH

PMH



Sustancia herbaria o preparación herbariacon uso “Bien-establecido”

PMH

Sustancia herbaria o preparación

herbaria con uso Bien‐establecido

En esta categoría el constituyente del producto medicinal debe tener un uso medicinal establecido, durante al menos 10 años .

Sustancia herbaria o preparación herbaria con una “Larga historia de uso tradicional”



Ingrediente del PMH

Sustancia herbaria o preparación herbaria con

una “larga historia de uso tradicional”

Son los que tienen• 30 años de uso en la UE ó• >15 años fuera de la UE y >15 años en la UE pero que no alcanzan los requerimientos de lo que se llama “uso bien establecido”.


Sustancia herbaria o

preparación herbaria Nueva


Ingrediente del PMH

No tiene un uso establecido ni tienen largo tiempo de uso

Sustancia herbaria o

preparación herbaria Nueva

Buenas prácticas de agricultura y recolección

Uso Tradicional Uso bien establecido Nuevas

Buenas prácticas de manufactura

Control de calidadSEGURIDAD

• Informe de expertos• Bibliografía• Nuevas pruebas

• Bibliografía • Nuevas pruebas

• Uso tradicional • Bibliografía • Nuevos trials

EFICACIA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNREGISTRO

CALIDAD








EFICACIA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNMarket authorization

REGISTRO simplificado

CALIDAD








EFICACIA


CALIDAD

Calidad de los PMHPlanta Medicinal

Sustancia herbaria

Preparación herbaria

PMH

European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

Preparación del

fitoterápicoBuenas Prácticas de

Agricultura (GAP)

Preparación del

fitoterápicoBuenas prácticas de manufactura (GMP)

Preparación de extractosConcentración y secado de extractos

Control de la calidad botánica y química

Preparación del

fitoterápico

Calidad botánica de una muestra herbaria estárelacionada con identidad botánica y caracteres macroscópicos y micrográficos de la misma

Calidad química estárelacionada con marcadores ó con el fingerprinting

Material de referencia botánicaVoucher specimenDebe ser representativo de la población de planta usada y debe estar depositado en un herbario reconocido.

HerbalGram 63, 32-37, 2004

Material de referencia química:

Compuestos marcadores: que se obtienen a partir de proveedores de compuestos químicos, que pueden ser compuestos con actividad biológica comprobada, o no.

Extractos de referencia: huellas dactilares que sirven de estándares para el control por CCD, HPLC o espectroscópicas



herbaria Nueva

Sustancia herbaria o preparación herbaria con uso “Bien-establecido”

PMH

Seguridad requerida

Sustancia herbaria con una “larga historia de uso tradicional”

Dado que han sido usados por muchos años, ésto proporciona una cierta garantía de seguridad, la que es aceptada en base a bibliografía.




Control de calidad

SEGURIDAD

• Informe de expertos• Bibliografía • Bibliografía • Nuevas pruebas


EFICACIA


CALIDAD





• Informe de expertos• Bibliografía • Bibliografía • Nuevas pruebas


EFICACIA


CALIDAD

¿Cómo se analiza la bibliografía?

¿Siempre que haya efectos adversos se considera tóxica?

Ejemplos:

Asteraceae, ej. Arnica

Reacciones alérgicasfuertes

Hipérico

Fototoxicidad

Kava-Kava

Hepatotoxicidad

Aristolochia

Cáncer, nefrotoxicidad

Produjeron algún tipo de riesgo 66 %

ContraindicacionesEmbarazo y lactanciaInflamaciones renalesCálculos biliares

8 %2 %5 %

Efectos secundariosGastrointestinalesReacciones alérgicasFotosensibilización

12 %11 %

2 %

Alteraciones de la absorción de otros medicamentos

2 %

Datos sobre seguridad en las monografías de la Comisión E del Ministerio de Sanidad de Alemania

Propuesta de simplificación del procedimiento de análisis de la seguridad de un PMH

Harnischfeger, G., HMP Quality Control Workshop, Panamá, 2002

• DIFERENTES GRADOS PARA SEGURIDAD

Los efectos adversos deben ser analizados de diferente forma:

• Incidencia (% de afectados)

• Probables ó improbables (es probable ó no que sea debido a esta preparación)

• Efecto adversos en animales y no en humanos

• Intoxicaciones leves, principalmente gastrointestinales

• Efectos adversos serios pero debidos al mal uso.

• Toxicidad debido a que contenía más cantidad de la permitida de un componente.

Aceite de hojas de tuya (Thuja occidentalis L.)

Indicaciones

Para verrugas, antimicrobiana.

Sólo para uso externo

Thuja occidentalis L.

Enlarge PhotoLabel Photograph

Para la Hiperplasia benigna de Próstata

Análisis de la seguridad de Thuja occidentalis L.

Número de efectos adversosreportados: 18

Tipo de efectos adversos:

•intoxicaciones leves, la mayoría malestar gastrointestinal y vómitos, un solo efecto adverso fue clasificado como medio

•Efectos adversos por mal uso por utilizarlo como abortivo.

•Efectos adversos reportados cuando el contenido de tuyona de la preparación era mayor del permitido. Se permite dosis de 1,25 mg/kg.

•Solvente de extracción diferente al permitido. Con solventes apolaresse extrae 3 al 6 % del contenido de tuyona de las hojas. Con etanol: 36 % y con agua: 30 %

CONCLUSIÓN DE ESTE ANÁLISIS: SEGURA

8 probables

8 improbables

2 en animales

ÉSTA es una PROPUESTA,

ya que hay muchos problemas para clasificar como segura a una

sustancia herbaria, a un producto herbario o a un PMH

Disposición ANMAT Nº 1788/2000. Establece un listado de drogas vegetales que deben excluirsecomo constituyentes de medicamentos fitoterápicos, en razón de que poseen efectos tóxicos para los seres humanos.



herbaria Nueva

Sustancia herbaria o preparación herbaria con uso “Bien-establecido”

PMH

EFICACIA requerida


Uso Tradicional Uso bienestablecido

Nuevas



•Informe de expertos•bibliografía•nuevas pruebas

•bibliografía Nuevas pruebas

•Uso tradicional •bibliografía Nuevos trials

EFICACIA


EFICACIA REQUERIDA PARA SUSTANCIAS HERBARIAS,

PREPARACIONES HERBARIAS oPMH

CON LARGA TRADICIÓN DE USO

• Eficacia basada exclusivamente en el usoprolongado y en la experiencia

Registro rápido

SH, PH o PMH con Larga historia de uso tradicional

Puede ser usada

• Sin la supervisión de un médico

• Debe especificarse la posología

• Sólo para uso oral, externo o inhalación.


EtiquetaDebe decir:

El producto es un PMH tradicionalmente usadopara XXX, indicación que está basadaexclusivamente en un uso sostenido del producto por largo tiempo.

El usuario debe consultar a un médico si se producen efectos adversos no mencionados en la etiqueta.


EFICACIA EN SUSTANCIAS HERBARIAS

o PREPARACIONES HERBARIAS

CON USO BIEN ESTABLECIDO

SH, PH o PMH con uso Bien‐establecido

Para su registro no se requiere proveer los resultados de pruebas pre‐clínicas ni de trialsclínicos realizados por el aplicante, pero síreferidas a la bibliografía

Niveles de evidencia(EMEA/HMPWP/23/1999)

Eficacia

Basado en OMS y AHCPR (US Agency for Health Care Policy and Research) 1994

Nivel Tipo de evidencia *

Ia Meta-análisis de ensayos controlados y aleatorizados.Ib Mínimo un ensayo controlado y aleatorizado.IIa Mínimo un estudio controlado, bien diseñado, sin aleatori-

zación.IIb Mínimo de un tipo de estudio casi-experimental, bien dise-

ñado.III Estudios no experimentales, descriptivos y bien diseñados,

como estudios comparativos, de correlación o caso-control.IV informes de comités de expertos o opiniones y/o experiencia

clínica de autoridades reconocidas.

Grado

A

B

C


C

B

AEnfermedades serias

Indicaciones paradolencias de importancia media

Dolencias menores

Jerarquía de las evidencias

Aut

oriz

ació

n

Datos publicadosdisponibles


A

B

C

Grado

• Además, la Directiva propuso la creación del Comité para Productos Medicinales Herbarios(HMPC) que tienen como misión prepararmonografías de sustancias herbarias, preparaciones herbarias o PMH con la información sobre preparaciones aceptadas, usos y posología para asegurar que las mismaspueden formar parte de un fitoterápico sicumple con esas directivas.


Dos monografías de Raíz de valeriana


Raíz de valeriana con uso bien establecido

Raíz de valeriana de largo uso tradicional

Monografía de Raíz de valerianacon uso bien establecido (autorización de mercado)

Preparaciones aceptadas: Extracto preparado con agua, etanol/agua (max. 70 % V/V); Tintura (1:5, etanol max. 70 % V/V)

Indicaciones:PMH para el alivio de tensión nerviosa y dificultad de conciliar el sueño

Posología:Dosis única: Tintura o extractos con agua, etanol/agua, el equivalent to 2 to 3 g of the drug.

Monografías preparadas por

Raíz de valeriana con largo uso tradicional (registro)

Preparaciones aceptadas: Raíz de valeriana seca, Jugo fresco de la planta,Aceite esencial de raíz de valeriana

Indicaciones:Para soporte de relajación mental y sueño normal basado exclusivamente en larga tradición de uso.

Posología: Dosis única 0,3 a 1 g raíz de valeriana seca, 15 ml of jugo fresco de la planta, 15 mg aceite de raíz de valeriana

Monografías preparadas por








EFICACIA


CALIDAD

CH3H

COOH

H3C

H

CH3

Ácido valerénico

Valeriana officinalis

CH3H

COOH

H3C

H

CH3

Ácido valerénico

CH3H

COOH

H3C

H

CH3

AcO

Ácido acetoxi-valerénico

CH3H

C

H3C

H

CH3

O

H

Valerenal

Co- ocurrencia

≠ V. edulis y de V. wallachii

Extracto seco estandarizado de Valeriana a ácido valerénico, acetoxivalerénico, e hidroxivalerénico

Opción elegida porque las sustancias marcadoras no se consiguen en cantidades suficientes

European Directorate for the Quality of Medicines

EFICACIA EN SUSTANCIAS HERBARIASo PREPARACIONES HERBARIAS

Nuevas

Buenas prácticas de agricultura recolección



Control de calidad

SEGURIDAD




EFICACIA


CALIDAD

Descubrimiento de la planta activa

Búsqueda del blanco y del bioensayo

Detección del extracto activo, hallazgo del o de los compuestos responsables de la actividad.

Estudios

pre-clínicos

Descubrimiento de la planta con actividad

Selección de la planta

Plantas

¿Cómo seleccionarlas para comenzar su estudio?

¿ Por regiones geográficas ?

Basándonos en datos etnofarmacológicos ?

Al azar (a esmo)?

Dentro de una región, cómo las seleccionamos?

Una vez seleccionadas las plantas

Método sindiana específica

Extractos a probar

Metodologiaa utilizar

Método con dianaespecífica

Otras estrategias

Plantas seleccionadas

Diana elegida

Colecta en diferentes estaciones del año

Diferentes partesde la planta

Extractos a probar

Extractos a probar

SOLVENTE ?

Diana elegida

Extractos a probarMostras

Método sindiana específica

Metodologiaa utilizar como metodología de screening

Método con dianaespecífica

Otras estrategias

PROBLEMA

Depende del ensayo utilizado se pueden perder extractos valiosos

Medicinal and Aromatic Plants, 261-273.© 2006 Springer, Capítuo 19

Dianas

Dianas moleculares para detectar extractos inmunomoduladores

Aranvidaram, K y Yang, N., Planta Med. 76, 1103-1117, 2010

Ensayo de screening simple

Ensayos cada vez

más complejos

Definir qué es un activo

En animales

Estudios de mecanismos de acción

Otros ensayos in vitro

Búsqueda del blanco y del bioensayo

Detección del extracto activo, hallazgo del o de los compuestos responsables de la actividad.

Estudios

pre-clínicos

Descubrimiento de la planta con actividad

Selección de la planta

Como se observa, encontrar plantas activas es una tarea muy grande.

100.000 plantas probadas

Una o dos se convierten en PMH

RESTO

BIODIVERSIDAD DE LATINOAMÉRICA

puede ser una fuente importante de PMH

Y una fuente importante para la Economía

Planta con una larga historia de uso tradicional

Planta nueva

Planta con uso bien-establecido

Etapa de descubrimiento de la droga


MUCHA INFORMACIÓN SOBRE LA MEDICINA TRADICIONAL DE NUESTROS PAÍSES

Tenemos

Tenemos

Muchos trabajos de búsqueda de bioactividad de plantas de la región

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20052006200720082009

Trabajos publicados en Journal of Ethnopharmacology en los últimos

cinco años

Fuente: R. Verpoorte, Editor J. Ethnopharmacol., Julio 2010

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Trabajos publicados en Journal of Ethnopharmacology en los últimos

cinco años

Fuente: R. Verpoorte, Editor en jefe de J. Ethnopharmacol., Julio 2010

Se han recopilado las Técnicas in vitro e invivo disponibles en nuestros países para la búsqueda de extractos bioactivos

Debemos aumentar el mercado de fitoterápicos sobre todo con plantas nativas

Para eso, debemos cuidar de nuestra biodiversidad

Conferencia de Las Partes en La Haya 2002

Debemos preservar nuestros conocimientos sobre los usos de las plantas nativas en la medicina tradicional

Debemos validar los usos de las plantas nativas

Nuevas plantas bioactivas

Debemos crear un banco de extractos y re‐explorarlos frente a nuevas dianas o con nuevos bioensayos

Nuevas dianas

Nuevos ensayos

Nuevas plantas bioactivas

O

OH

MeO

OMe

8

4'

OMe

Banco de extractos

Hay mucho trabajo realizado,QUEDA MUCHO POR HACER !

Fitoterápico bien establecido o nuevocon probada acción

terapéutica

CONTROL DE CALIDADde un PMH

•Calidad botánica

•Calidad química

Requerido por las reglamentaciones de todos los países para todos los tipos de preparaciones

Pero

¿Se asegura la

calidad terapéutica

del mismo en cada lote que sale al mercado?

Reif, K., Herbal Gram 63, 38-41, 2004.

Lote 2

Lote 1Marzo 2004

Marzo 2008

Tienen la misma actividad ?

Extracto estandarizado es aquel que estáajustado a un contenido definido de los

constituyentes con actividad terapéutica conocida

El extracto estandarizado asegura la calidad farmacéutica y constituye un pre‐requisito para la reproducibilidad del efecto lote a lote

Extracto de Ginkgo biloba

Extracto

Extracto no especificado > 60%

Bilobálido 3%

Flavonoides 24-26%

Ginkgólidos 3-6%

Extracto estandarizado ajustadoa un contenido definido de losconstituyentes con actividad terapéutica conocida


Extracto


Bilobálido 3%

Flavonoides24-26%

Ginkgólidos3-6%

Extracto estandarizado ajustadoa un contenido definido de losconstituyentes con actividadterapéutica conocida

No se controla


Extracto


Bilobálido 3%

Flavonoides24-26%

Ginkgólidos3-6%

Extracto estandarizado ajustadoa un contenido definido de losconstituyentes con actividadterapéutica conocida

No se controla

MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ?

CONTROL DE CALIDAD

de un PMH

•Calidad botánica

•Calidad química

•Calidad de bioactividad

Requerido por las reglamentaciones de todos los países para todos los tipos de preparaciones

No requerida pero necesaria !!

Industrias de productos herbarios e industrias farmacéuticas han

desarrollado algunos ensayos in vitropara asistirlas en determinar la

consistencia de la actividad lote a lote de un preparación basada en plantas

Algunos de estos ensayos son propiedad de un laboratorio que los usa para sus propios productos, mientras otros, las compañías los tienen disponibles para uso de otros

ChemBioPrint (acrónimo que proviene de Chemical and Biological fingerPrinting)

Es una metodología de estandarizaciónpatentada por CV Technologies y la Universidad de Alberta, (Edmonton, Alberta Canadá), que es usada para asegurar la calidad y consistencia de productosfitofarmacéuticos.

15 científicos trabajaron en los laboratorios de CV Technologies y en el campus de la Universidad de Alberta Edmonton USA, full time durante diez años para desarrollar ChemBioprint.

Contiene CVT-E002, un extracto de Panaxquinquefolium(ginseng americano).

‐ Siete trials clínicos han demonstrado la seguridad y la eficacia de COLD‐fX‐ Estudios científicos han sido publicados en nueve reviews en revistas médicasincluyendo a Can. Med. Assoc. J.‐ Cinco universidades canadienses estánactualmente conduciendo trials clínicos con COLD‐fX.‐ Los resultados de los trials clínicos con COLD‐fX fueron seleccionados en 2006 como uno de los 25 avances mássignificativos en investigación por el National Institute of Health (NIH).

= = ?

Cómo asegurar que cada lote de Cold fx tiene la actividad indicada en el prospecto ?

‐ Siete trials clínicos han demonstrado la seguridad y la eficacia de COLD‐fX‐ Estudios científicos han sido publicados en nueve reviews en revistas médicasincluyendo a Can. Med. Assoc. J.‐ Cinco universidades canadienses estánactualmente conduciendo trials clínicos con COLD‐fX.‐ Los resultados de los trials clínicos con COLD‐fX fueron seleccionados en 2006 como uno de los 25 avances mássignificativos en investigación por el National Institute of Health (NIH).

NO SE PUEDEN REPETIR EN

CADA LOTE LOS ESTUDIOS

REALIZADOS PARA REGISTRAR

EL PRODUCTO

Utilizan al menos dos pruebas in vitro que tienen correlación con la actividad farmacológica para el que se usa el PMH, pero que, específicamente, no evalúan la actividad.

COLD‐fX®

• ChemBioPrint asegura que cada cápsula de cada lote está estandarizado para tener la misma actividad biológica consistente paraaumentar la función inmune.

• En 2002, un documento de la compañía CV comunica que ChemBioPrint puede asistir a cualquier desarrollo de productos de una compañía y a sus esfuerzos para asegurar la calidad.

• Ellos dicen: “Mejore sus productos herbarios con estandarización química y biológica incluyendo manufactura SOPs que es: Standard OperatingProcedures”

• Sin embargo, los bioensayos nunca estuvieron disponibles para otras compañías.

La actividad biológica de cualquier preparación para ingestión oral es discutible si estos compuestos no pasan a través de la pared intestinal hacia el torrente sanguíneo en una cantidad suficiente para producir el efecto farmacológico.

Un área importante de ensayo de producto es absorción y biodisponibilidad.

SimBioDASEs el acrónimo de : Simulated

Biological Dissolution and AbsortionSystem, la patente es del año 2000

Kinetana International, Hong Kong Institute of Biotechnology

La monocapa de Células Caco (que son células cancerosas del colon son usadas como un bioensayo estándar para evaluar la potencial absortibilidad de drogas.

Principio del test de permeabilidad Caco 2Células humanas de adenocarcinoma de colon Caco-2 se hacencrecer 3 semanas sobre filtros. El compuesto prueba se agrega de un lado de la monocapa y se mide la permeabilidad analizando la concentración del compuesto del otro lado de la monocapausando LC/MS/MS.

Principio del test de permeabilidad Caco 2

• Diseñaron un modelo de absorción de células (SimBioDAS) alternativo a Caco‐2 con características de permeabilidad diferentes al ensayo clásico.

• Annual Meeting of the AAPS, 2003, Whippany, NJ


puede ser una fuente importante de PMH

Y una fuente importante para la Economía

Planta con una larga historia de uso tradicional

Planta nueva

Planta con uso bien-establecido

Etapa de descubrimiento de la droga


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