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Q.F WILY JARA

Validación de Procesos de Esterilización en la Industria

Farmacéutica

VALIDACIÓN DEL PROCESO DE ESTERILIZACIÓN Q.F. WILY JARA

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¿Cúal es la definición de “estéril”?

Ausencia total de microorganismos viables (bacterias,

levaduras y hongos filamentosos)

Este es un simple concepto, pero dificultoso de establecerlo

en términos absolutos. En la práctica no puede ser probada

debido a las limitaciones inherentes de la prueba que se

utiliza (Prueba de Esterilidad). USP 38 <1229>

Debe ser expresado en términos probabilísticos. Como la

probabilidad de que una unidad puede estar contaminado

en un millón de unidades esterilizadas.

Esterilización – Perspectiva general


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El nivel de inactivación microbiana puede ser descrita

como una función exponencial “nivel de aseguramiento

de la esterilidad” o SAL.

En términos probabilísticos se debe alcanzar un SAL de

10-6 para alcanzar la esterilidad, esto quiere decir que la

probabilidad de que un microorganismo viable esta

presente en un producto/material esterilizado es uno en

un millón después de que el producto/material ha sufrido

un ciclo de esterilización



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• La esterilidad de un lote no puede ser probado con una

prueba en el producto terminado. Que pase la “Prueba

de Esterilidad” NO PRUEBA QUE EL LOTE ES

ESTÉRIL.

• La esterilidad se puede lograr únicamente mediante el

uso de un proceso de esterilización validado de

conformidad con las buenas prácticas de fabricación

apropiadas y vigentes, y no se puede demostrar

basándose únicamente en análisis de esterilidad.



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Los principios básicos para el control de los

procesos de esterilización

1. El desarrollo del proceso de esterilización.

2. La identificación de parámetros del proceso de esterilización que conservan las propiedades

inherentes de los materiales y que aún así inactivan o eliminan microorganismos.

3. La demostración de que el proceso y el equipo de esterilización son capaces de operar dentro de

los parámetros descritos y que se corresponden con mediciones independientes de los

parámetros críticos.

4. El desempeño de estudios repetidos que son representativos del intervalo de operación del

equipo y que emplean productos reales o simulados. Siempre que sea posible, se recomienda el

uso de indicadores biológicos para la correlación entre los parámetros físicos medidos y la

letalidad esperada.

5. El mantenimiento y monitoreo del proceso validado durante la operación de rutina.

6. La garantía de que la biocarga (número y tipo) de los materiales es aceptable y que se mantiene

dentro de los límites predeterminados durante la operación de rutina.


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Definición de “Estéril”

Ejemplo:

Para una biocarga inicial de

102,el proceso de esterilización

necesitaría alcanzar una

reducción de 8 log en los

microorganismos viables

Esto requerirá de 8 veces el

valor D (por ejemplo, si el

organismo tiene un valor D de

2 minutos luego 8 x 2 = 16

minutos serán necesarios para

lograr una reducción de 8 log y

un SAL de 10-6

Microbial Death Curve

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Time

Lo

g N

o o

f S

urv

ivo

rs

Y

Z


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Principios de esterilización por calor:

Factores más importantes del ciclo de esterilización:

Tiempo: no todos los organismos mueren al mismo tiempo (población

inicial, especie).

Temperatura: a mayor temperatura, menor tiempo (productividad), tipo de

carga (termosensible). Ej. La letalidad de las esporas empezaría a los

105 ºC, la inactivación de endotoxinas empezaría a los 180°C

Resistencia: como es común para todos los organismos vivos, los

microorganismos tienen una inherente resistencia a la muerte. Las

esporas tienen una relativa mayor termoresistencia, es por eso que las

esporas son escogidas para los desafíos microbiológicos.


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Validación del proceso de esterilización

Partes:

Desarrollo del proceso (PD)

– investigar y establecer los parámetros operativos que definen los

controles que se utilizarán en el proceso de esterilización.

Calificación de instalación (IQ)

– Asegurar que el equipo está instalado según las especificaciones del

fabricante y sirve para determinar que los controles del equipo y

demás instrumentos estén instalados y calibrados conforme a las

especificaciones. La documentación debe demostrar que los servicios

requeridos, tales como vapor, agua y aire son aceptables.


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Validación del proceso de esterilización

Partes:

Calificación de operación (OQ)

– Asegurar que el equipo, controles críticos del equipo e

instrumentación son capaces de operar dentro de las especificaciones

y sirve para confirmar que el equipo funciona dentro de los parámetros

definidos de esterilización.

Calificación de desempeño (PQ)

– Demostrar que las condiciones de esterilización son alcanzadas en

todas las partes de la carga esterilizada.

– Demostrar la correlación entre las mediciones físicas y la letalidad

microbiológica.


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Distribución de temperatura en

la cámara vacía (IQ)

El objetivo de este estudio es demostrar la

uniformidad y la estabilidad de la temperatura .

Autoclaves: ±1°C cuando la temperatura de la cámara

no es menor de 121°C.

Hornos: 250 °C ± 15 °C en un período de 60 minutos.

(USP <1211>)


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Las ubicaciones de la monitorización de la

temperatura incluyen el drenaje de la cámara, los

sensores de temperatura, las esquinas del equipo. El

sensor de temperatura en el drenaje normalmente no

se considera ya que puede ser sustancialmente

menor en comparación con las sondas de

temperatura en la cámara.


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Distribución de temperatura - Problemas

con la uniformidad de temperatura (IQ)


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Penetración de calor (PQ)

El objetivo de esta prueba es demostrar la

efectividad de la esterilización para cada

configuración de la carga y asegurar que

la carga esté constantemente expuesta a la

entrada de calor suficiente y se llevan a

cabo en conjunto con los estudios de

desafío microbiano.


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Los sensores deben estar colocados dentro de la carga.

Debería considerarse cada tipo de material (representativo)

en el caso de cargas mixtas.

En el caso de productos líquidos el sensor debe estar

dentro del producto. distribuidos a través de toda la carga.

Los estudios son realizados por triplicado para asegurar

que los puntos están constantemente expuestos a

suficiente letalidad de calor.

Penetración del calor (PQ)


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Penetración del calor

Desafío Microbiano (PQ)

Desafíos biológicos son empleados durante los

estudios de penetración de calor para

demostrar la letalidad proporcionada por el

ciclo de esterilización. Los indicadores

biológicos están colocados dentro de la carga

adyacente a los termopares de validación en los

puntos más frios.


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Se debe usar un control positivo, y debe dar positivo luego

del periodo de incubación.

La presentación comercial del BI es un sistema el cual

puede ser diferente de acuerdo a los diferentes tipos de

carga.

Pueden presentarse en suspensión (para ser inoculados),

en papel, en ampollas de vidrio, contenedores porosos, etc

Para el caso de procesos overkill, se empela el Geobacillus

Stearothermophilus




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Los contenedores con el microorganismo deben ser

distribuidas en la carga y los sensores de calificación

deben ser colocados en contendores al lado de los que

contienen el microorganismo.

Los BI deben colocarse en las zonas más frías o más

difíciles de esterilizar (dentro de tubos, cartuchos

filtrantes, interior de uniformes)




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Se debe confirmar que el valor F mínimo requerido para

alcanzar los niveles de esterilización requeridos son

alcanzados en toda la carga.

Es comúnmente aceptado 3 pruebas consecutivas para

cada configuración de carga evaluada


Desafío Microbiano


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¿Cómo definimos la resistencia al calor?

Valor D : principio y lógica

A más calor, más rápido mueren los microorganismos

Si más rápido mueren, más rápido es el proceso.

La velocidad del proceso está expresado por el valor D

Valor D = tiempo de exposición requerido (en minutos)

para reducir 1 log (90%) de los microorganismos.

– Un valor D de 6 significa que toma 6 minutos para reducir un factor de

10 (90%) ó 1 log el número de microorganismos.


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Valor Z : principio y lógica

Si bajamos la temperatura, los microorganismos son eliminados lentamentente y el

valor D se incrementa (por que se toma más tiempo eliminarlos)

Si la temperatura es muy alta, los microorganismos son eliminados rápidamente, y es

más bajo es el valor D.

Valor Z = el número de grados de temperatura requeridos para

obtener una variación de 1 log del valor D.

Para un microorganismo dado, un valor Z es una medida de la resistencia al calor

por que si más alto es el valor Z, más calor es necesario para incrementar el valor D

por un factor de 10.


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Valor F

Valor F = una medida de la capacidad de inactivar bacterias en

función de la temperatura.

Matematicamente el valor F es expresado como la tasa de mortalidad por minuto en

función de la temperatura.



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Donde:

F(T,z) = minutos equivalentes acumulados a una temperatura y un valor Z determinada

Δt = intervalo de cada registro (ejem.1 min)

T1 = temperatura del producto en el tiempo t

T2 = temperatura programada ó base

Z = coeficiente de temperatura

Z

TT

t21

10.

FT,z



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Validación – Desarrollo del ciclo

Concepto de Fo

– Factor de letalidad de tiempo equivalente a 121°C

• 1 minuto a 121°C es equivalente a un Fo de 1.

• La letalidad puede acumularse en las fases de calentamiento y

enfriamiento.

Típico perfil de temperatura de un proceso de esterilización por calor

¿Cuánto debería ser el Fo de un ciclo a 121 °C por 15 minutos?


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29 |

TIPOS DE CARGA

•Es importante definir las características físicas de cada contenedor, empaque o

dispositivo a ser esterilizado. De ello depende las características de programación del

proceso a diseñar

•De acuerdo a su naturaleza física (permeabilidad al vapor) la carga puede definirse

como dura/porosa o líquida.

Carga porosa: filtros* (cartuchos, discos), uniformes empacados.

Carga dura: dispositivos de acero inoxidable, vidrio, piezas de máquinas, tapones,

mangueras y conexiones, etc

Carga líquida:

Líquidos en envase final sellado (esterilización terminal). Ejm. ampollas líquidas, PGV,

líquidos de desecho empleados en pruebas o procesos que contienen microorganismos

potencialmente patogénicos.

La carga líquida generalmente utiliza diseños de esterilización producto-específico


30 |

Árbol de decisiones: proceso de

esterilización por calor húmedo

../Calor húmedo Roy F&F/Arbol de decisiones.doc

../Calor húmedo Roy F&F/Arbol de decisiones.doc


31 |

Calor húmedo

Es el calor obtenido por:

Vapor saturado

Mezcla de vapor-aire

Agua sobrecalentada

Usados para la esterilización de:

– Esterilización terminal de productos líquidos, equipos y

textiles


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Cuando el vapor saturado se deposita

sobre un objeto frio y se condensa

libera aproximadamente 500 veces la

cantidad de energía calorífica liberada

por un peso igual de aire caliente por

lo que el objeto se calentará de forma

más rápida con el vapor.

Calor húmedo


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Tipos de autoclave

Vapor saturado

Pre-vacío

Desplazamiento por gravedadSe debe eliminar el aire

Sobrepresión

de aire

Mezcla vapor-aire

Agua sobrecalentada (lluvia)Usa aire comprimido


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Vapor saturado: Autoclave con eliminación

del aire mediante vacío


35 |

Equilibrio presión interna (envase) /

presión externa (cámara)

Presión interna

Presión externa


36 |

Sobrepresión de aire: Mezcla de

aire-vapor

Vapor

Regulador de

presiónAgua de

enfriamiento

Aire

comprimido

filtrado


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Aire comprimido filtrado

Vapor de

planta

Regulador

de presiónAgua de enfriamiento

Agua circulante / Bomba

Sobrepresión de aire: Agua

sobrecalentada (lluvia o cascada)

Intercambiador de calor


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Tipos de carga y enfoques de

esterilización


39 |

Comparación de enfoques

Bioburden Combinación Overkill

Estabilidad

Esterilidad

Esterilidad

Esterilidad

Estabilidad Estabilidad

Incrementa cantidad de información requerida

Incre

men

ta T

iem

po

y T

em

pera

tura


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Esterilización por el diseño

Overkill (sobremuerte)

Un ciclo que proporciona un mínimo de 12

reducciones logarítmicas de un indicador

biológico resistente con un conocido valor D de

no menos de 1 minuto. Se requiere un mínimo de

información sobre el número y la resistencia al

calor de la carga microbiana (bioburden).


41 |


42 |

DISEÑO OVERKILL

•Requiere menos información inicial respecto a la biocarga de los materiales o

productos a ser esterilizados.

•Sin embargo requiere mayor temperatura, consecuentemente tiene un mayor potencial

de degradar el material a ser esterilizado (o producto).

•Aplica para materiales termoresistentes vidrio, acero, uniformes, etc.

•Garantiza la esterilidad sin considerar la cantidad y resistencia de la biocarga real del

producto o material esterilizado. Asume altos valores de biocarga y resistencia (valor -

D)

•Proceso generalmente más rápido que el diseño específico para un producto.


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DISEÑO OVERKILL

•US requiere que el ciclo proporcione por lo menos 12 min (equiv a 121 °C) a los

ítems esterilizados para alcanzar un overkill o 12D.

•La regulación Europea (EU) define como overkill, para los productos esterilizados

terminalmente, al proceso por calor húmedo que cumpla 121 °C por 15 min.

•Valores establecidos para el diseño overkill

N0 = 106 D121°C = 1 min z = 10 °C PNSU (NF) = < 10-6

F0 = D121°C x (log N0 – log NF)

F0 = 1,0 min x (log 106 – log 10-6)

F0 = 12 minutos


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DISEÑO ESPECÍFICO PARA EL

PRODUCTO

•El ciclo desarrollado con debe destruir adecuadamente la carga de microorganismos,

pero no debe producir degradación inaceptable del producto o contenedor . Ejm no

soporta temperaturas superiores a 113 °C

•Se espera que el ciclo alcance una (probability of a non sterile unit) PNSU < 10-6 .

Generalmente se trabaja con un margen de seguridad en base a los estudios de N0 y

valor-D (criterio profesional, cantidad de data, cantidad de pruebas futuras)

•ejem, a menor margen de seguridad, mayor frecuencia de estudios de biocarga inicial y

resistencia. (tiempo, dinero = tranquilidad)

El margen de seguridad se ve traducido en tiempo y temperatura. (mayores valores de N0

y valor-D) = productividad


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Consideraciones en el diseño especifico

para el producto

•En el diseño se debe tener en cuenta tanto la biocarga como la resistencia

(consideración biológica)

•Se ha encontrado que muy pocos microorganismos tienen un valor D121°C mayor que

0,5 min.

•Productos, destinados a ser estériles, elaborados bajo las BPM deberían contener muy

baja biocarga (1 – 100 ufc / contenedor).

•Entre las consideraciones físicas se debe tener en cuenta las características de la

carga, del equipo esterilizador y los parámetros claves para el buen desempeño del

proceso.


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DISEÑO PRODUCTO-ESPECÍFICO

Ejem de cálculo para el diseño de un ciclo producto-especifico

•Biocarga evaluada en el producto (ufc/contenedor)

N0 < 101 D121°C = 0,25 min

•Valores usados para el diseño (con margen de seguridad)

N0 = 102 D121°C = 1,0 min PNSU (NF) = < 10-6

•Calculando la letalidad mínima para alcanzar PNSU (NF) = < 10-6

F121°C = D121°C x (log N0 – log NF)

F121°C = 1,0 min x (log 102 – log 10-6)

F0 = 8 minutos


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DISEÑO PRODUCTO- ESPECÍFICO

•Debe considerar que no necesariamente el proceso se lleve a cabo a

121 °C.

•En ese caso es de mucha utilidad usar la fórmula para calcular la

letalidad del proceso (F)

L(Tref,z) = 10(T - Tref)/z


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Esterilización Bioburden /

Bioindicador

Un proceso que proporciona una probabilidad de

supervivencia de menos de 1 en 106 para la carga

biológica lo cual es demostrado usando un

indicador biológico resistente con un valor-D

conocido. Se requiere información sobre el número

y la resistencia al calor de la carga biológica

(bioburden) y requiere un monitoreo continuo o el

control de la carga biológica (bioburden).


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Evans Medical, UK

Martes 6 Abril 1971,

Areas de fabricación de Solución Estéril de Dextrosa al 5%

Lote D1192

La inyección intravenosa por lo tanto requiere ser estéril

Esterilización terminal a 115 °C por 30 minutos

El incidente Devonport


51 |

Descargo de responsabilidad

En ese momento, Evans Medical era una filial de Glaxo y fue uno

de los mayores fabricantes de medicamentos genéricos en el Reino

Unido.

Otras empresas han comercializado con el nombre de Evans

Medical, sin embargo las empresas posteriores no son de ninguna

manera relacionada en la titularidad, gestión, u operaciones a Evans

Medicals que existían entonces.


52 |

6 Abril 1971: El lote D1192/C es fabricado

Mayo 1971: El lote D1192/C es distribuido

29 Feb 1972: 2 muertes en el Hospital de Devonport

1 Mar 1972: 2 muertes más en Devonport

2 Mar 1972: 1 muerte más en Devonport

6 Mar 1972: Comienzan las investigaciones

12 Jul 1972: Emisión del Clothier Report

El incidente Devonport


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Esterilización de Dextrosa 5%

Vapor

1.7 Bar

TDrenaje

P 1.7 Bar

115°C a 1.7 Bar por 30 minutos

T Dial

Gráfico

115°C

115°C


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Esterilización del Lote D1192/C

Vapor

1.7 Bar

TDrenaje

P 1.7 Bar

47°C

115°C

Grafico

47°C

T Dial115°C


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La temperatura en el autoclave en la que el aire no ha sido

adecuadamente eliminado no es uniforme, sino que es

estratificado; la parte superior puede estar caliente y el fondo

frío . Si las muestras se toman de la parte superior puede

resultar estéril cuando los de la parte inferior puede estar

contaminada.

Por lo tanto, se tomarán muestras de cada parte de la cámara

de acuerdo con un plan previsto. Esto no fue hecho en Evans

Medical y las muestras fueron seleccionadas en la práctica

sólo desde la capa superior. Esta puede ser la explicación

para el fracaso de las pruebas de esterilidad de rutina para

revelar el tratamiento insatisfactorio.

Esterilización del Lote D1192/C


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Report of the Committee appointed to inquire into the

circumstances, including the production, which led

to the use of contaminated infusion fluids in the

Devonport Section of Plymouth General Hospital

Presented to Parliament by the

Secretary of State for Social Services

by Command of Her Majesty

July 1972

Chairman

C. M. CLOTHIER, ESQ., Q.C., B.C.L., M.A. Oxon.


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Resultados del Reporte Clothier

Pobre formación del personal

Procedimientos inadecuados / falta de procedimientos

Inefectiva revisión de los registros de los lotes

Equipo / instalación inadecuada

Inadecuada limpieza del equipo

Falta de una efectiva calibración de los instrumentos

Falta de actividad de mantenimiento / falta de registros de mantenimiento


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Efectos del Reporte Clothier

Asegurar que los instrumentos críticos están funcionando y que son calibrados periódicamente

Demostrar que los POE's fueron precisos.

Demostrar que los operadores habían sido entrenados.

Probar y demostrar que el proceso debería funcionar una y otra vez.

Documentar que este ha sido realizado.

¡ La Validación llega a ser un requerimiento fundamental !


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Indicadores biológicos

Dispositivos que consisten de un conocido número de microorga

nismos, de una conocida resistencia para un particular proceso de

esterilización en o sobre un soporte y envuelto en un embalaje

protector.

– Los organismos están en forma de endosporas (no en estado vegetativo),

ya que son más resistentes a la esterilizaciónOrganism D-Value

Geobacillus stearothermophilus (most common)

1 - 2.8

Bacillus coagulans 0.3

Clostridium sporogenes 0.8 – 1.4

Bacillus atropheus 0.5

Desafío Microbiano


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Desafío Microbiano

Los indicadores biológicos son la mejor manera de

comprobar un ciclo de esterilización y no solo deben

usarse durante las corridas de validación sino también

para el monitoreo contínuo.

Los indicadores biológicos deberían ser calibrados

– Los indicadores biológicos comerciales deberían ser

probados “in house” para el conteo de la población y

para la respuesta a la exposición de

tiempo/temperatura.


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Validación: Bracketing

Agrupación de carga, producto, tamaño de contenedor, volumen llenado, a fin de

disminuir el número de pruebas requeridas

Producto: el más resistente a la destrucción de microorganismos (favorece el

crecimiento). El más viscoso.

Tamaño de contenedor/volumen: esterilizados bajo los mismos parámetros. El

tamaño más grande con mayor volumen y el más pequeño con menos volumen.

Materiales: más difíciles de esterilizar. Material de acondicionado, mangueras del

mismo diámetro, tipo. Considerar las de mayor longitud.

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