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Introducción
TiposPor la célula afectada
GerminalesSomáticas
Por el tamañoGrandes (anomalías cromosómicas)Pequeñas
Mutación
Tipos de locus genéticosHerencia de los polimorfismosTipos de polimorfismosSistema ABOPolimorfismos VNTR y SNP
Polimorfismos genéticos
VARIACION GENETICA: POLIMORFISMO Y MUTACION
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En términos generales, cualquier cambio de nucleótidos en el DNA puede denominarse mutación. Pero el término de mutación suele aplicarse a los cambios que tienen como consecuencia una situación patológica. Cuando esos cambios producen variaciones estructurales que mantienen una función normal, se habla de polimorfismos
La mayor parte de las variaciones que se introducen en elgenoma no se producen en secuencias codificadoras sino ensecuencias extragénicas o en regiones heterocromáticas, nocodificadoras, de los cromosomas. A lo largo de la evolución lainfluencia constante de nuevas variaciones de nucleótidos haasegurado un alto grado de diversidad e individualidadgenéticas.
INTRODUCCION
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A nivel molecular, el DNA asegura la constancia de los caracteres fundamentales, al mismo tiempo que permite la variabilidad
Constancia del DNA:ReplicaciónReparación
Variaciones en el DNA:MutaciónRecombinaciónTransposición
INTRODUCCION
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monomórficos
A A A A A A A A A AA
dimórficosB b B b Bb Bb b bB
polimórficosc1 c3 c7 c2 c5 c2 c1 c4 c3 c8 c6
Locus cromosómico: porción de un cromosoma que ocupa una posición concreta, definida y constante dentro del mismo
Genes alelos son las distintas formas alternativas que pueden ocupar un mismo locus genético
TIPOS DE LOCUS GENETICOS
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Las experiencias de Mendel se realizaron sobre caracteres dialélicos
En células diploides, las posibles combinaciones de dos alelos son las siguientes:
A A
Homocigótico
A a
Heterocigótico
a a
Homocigótico
TIPOS DE LOCUS GENETICOS
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Cuando un mismo locus genético puede estar ocupado por tres o más formas alternativas (alelos), se habla de alelismo múltiple
Los múltiples genotipos originan múltiples fenotipos. Por ello, los caracteres controlados por alelos múltiples se denominan polimorfismosPor acuerdo general, para llamarse polimorfismos deben estar presentes al menos en el 1% de la población. Si no, se llaman variantes raras
El conjunto de alelos que pueden ocupar un mismo locus se denomina serie multialélica o alelos múltiplesEn una célula diploide, los posibles genotipos son muchos: todas las combinaciones de pares de alelos
a1a1 a2a2 a3a3
a1a2 a1a3
a2a3
Si hay 3 alelos
6 posibles genotipos
a1a1 a2a2 a3a3
a1a2 a1a3
a2a3
a4a4
a1a4
a3a4
a2a4
Si hay 4 alelos
10 posibles genotipos
HERENCIA DE LOS POLIMORFISMOS
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DNA (intragénicos y extragénicos)
Protéicos (isoformas) variantes estructurales que muestran todas una misma función: AB0, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, etc
TIPOS DE POLIMORFISMOS GENETICOS
Cromosómicos (heteromorfismos)Cromosoma Y: variación en la longitud del brazo largo, por heterocromatina distal
Cromosomas 1, 9, 16: variación en la heterocromatina pericentromérica
Yp
Yqcentrómero
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H
Antígeno H
Grupo A: Antígeno AGrupo B: Antígeno BGrupo AB: Antígeno A + Antígeno BGrupo O: Ni Antígeno A ni Antígeno B, solo Antígeno H no modificado
Antígeno B
H
Antígeno A
HCadena básica
N-acetil-galactosamina
D-galactosa
H
SISTEMA AB0Fenotipo
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Intervienen 2 locus distintos:
Locus H (en el cromosoma 19): 2 alelos
H (dominante)
h (recesivo)
Locus I (en el cromosoma 9): 3 formas alélicas
IA (co-dominante) antígeno A
IB (co-dominante) antígeno B
i (recesivo) antígeno H no modificado
SISTEMA AB0Genotipo
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Grupo AIA IA
IA i antígeno A
Grupo BIB IB
IB i antígeno B
Grupo AB IA IBantígeno Aantígeno B
Grupo 0 i i antígeno H
Grupo Genotipo Fenotipo
SISTEMA AB0Genotipo
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grupo A x grupo 0
100% grupo A 50% grupo A50% grupo 0
grupo A x grupo AB
50% grupo A50% grupo AB
50% grupo A25% grupo AB25% grupo B
IA / iIA /iiIA / iIA /iiIAIA
i / iIA / iii / iIA / iiiIA
IB / iIA / IBIBIA / iIA / IAIA
iIA
IA / IBIA / IBIBIA / IAIA / IAIA
IAIA
SISTEMA AB0Ejemplos de posibilidades genéticas
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Sistema AB0 – fenotipo BombaySe trata de una situación excepcional en la que el antígeno H no está presente (~1 caso por10.000 individuos en India; ~1 caso entre 1 millón en Europa)
Se debe a la homocigosis h/h. No se sintetiza el antígeno H y por tanto no puede ser modificadopor acción de los genes IA o IB. Fenotípicamente, los individuos pertenecen al grupo 0
Caso: mujer cuyo grupo sanguíneo era 0, casada con un hombre del grupo A. Tuvo hijos delgrupo AB y 0.
Si su genotipo fuera el propio del grupo 0 [i/i], y dando por supuesto que el genotipo del locus Hfuera [H/H] o [H/h], los posibles genotipos y fenotipos de sus descendientes serían:
Realmente su genotipo era [h/h, IB/i]. La descendencia con un hombre [H/H, IA/i] sería:
Respecto al locus H, todos los hijos serían [H/h]. Como el alelo procedente del padre es H(dominante), siempre se expresaría el antígeno H y podría ser modificado para dar el antígeno A oel B. Por lo tanto podría tener hijos A, AB y B, además de 0
IA / iIA / iiIA / iIA / ii
IAIA
i / iIA / iii / iIA / ii
iIA
i / iIA / iiIB / iIA / IBIB
iIA
H / hH / hhH / hH / hh
HH
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POLIMORFISMOS NUMERO VARIABLE DE REPETICIONES (VNTR)
(Variable Number of Tandem Repeats)
P. ej., ...gcaacttc[cgtgg]naccgttatt...
5’...gcaacttccgtggcgtggaccgttatt... 3’
5’...gcaacttccgtggcgtggcgtggcgtggcgtggaccgttatt...3’
n=2
n=5
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POLIMORFISMOS NUMERO VARIABLE DE REPETICIONES (VNTR)
Utilización en pruebas forenses
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Los SNP son sitios del genoma donde dos o más variaciones alternativas en un nucleótido
concreto son comunes en la población
POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEOTIDO (SNP)(Single Nucleotide Polymorphism)
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Los genes que afectan a la predisposición a enfermedades comunes pueden ser localizados mediante ligamiento con SNP
POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEOTIDO (SNP)
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POLIMORFISMOSHAPLOTIPO
Conjunto de loci, con variantes alélicas múltiples, que se heredan como una unidad. Nunca (o casi nunca) recombinan en la meiosis
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e (n=14)
c (n=3)
b (n=18)
a (n=7)
f (n=5)
d (n=12)
POLIMORFISMOSHAPLOTIPO
Código de barras
Constituyen un patrón genético único y distintivo para cada persona
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Herencia de haplotipos HLA
POLIMORFISMOSHAPLOTIPO
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TIPOS DE MUTACIONESPor el tipo de célula afectada
Se originan durante la meiosis (gametogénesis).A través del gameto portador, se trasmite a todas las células del organismohijo.Las células germinales del hijo también la poseen y la trasmiten a susdescendientes.La importancia depende de cual sea la función afectada (si es esencial, ocurren abortos tempranos, a veces no detectables; si no es esencial pero sí importante, se origina una enfermedad hereditaria o una subnormalidad)
Germinales
Aparecen en una célula somática diploide de cualquier órgano, tejido o célulaaislada, durante el desarrollo o en la edad adulta.Afectan solo a las células descendientes, no a todo el organismo.Cuanto más temprano surja la mutación, mayor será el territorio afectadoEl individuo adulto es un mosaico genético: presencia de dos o más líneascelulares genéticamente distintas, derivadas de un mismo cigotoNunca son heredables
Somáticas
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Por el tamaño de la mutación• Mutaciones grandes (anomalías cromosómicas)• Mutaciones pequeñas o puntuales
Cambios en la secuencia del DNASustituciónPérdida (deleción)Inserción
Por las consecuencias sobre la proteína sintetizada• Mutaciones silenciosas• Mutaciones no silenciosas
Mutaciones que alteran el sentidoMutaciones que alteran la pauta de lectura (frameshift)Mutaciones con terminación prematura de la proteínaMutaciones con terminación retrasada
TIPOS DE MUTACIONES
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MUTACIONESCambios en la secuencia del DNA
Sustitución
Deleción
Adición
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MUTACIONESConsecuencias
Silenciosa
Cambio de sentido (errónea, missense)
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MUTACIONESConsecuencias
Sin sentido (nonsense)
Cambio de pauta de lectura (frameshift)
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Puntos con frecuencia de mutación aumentada
transposón gen
virus gen
MUTACIONES
InsercionalesExpansivas (trinucleótidos)