VI Curso Residentes M Varela11 nov 2017 sin notas....

Hepatocarcinoma: estadio avanzado

María Varela11 de noviembre de 2017

9:50 a 10:15 hMédico adjuntoSección de Hepatología Servicio de DigestivoHospital Universitario Central de Asturias. [email protected]

Guías para el manejo del carcinoma hepatocelular

Med Clin (Barc). 2016;146(11):511.e1–511.e22

www.elsev ier .es /medic inac l in ica

Conferencia de consenso

Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Actualizacióndel documento de consenso de la AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI ySETH!

Alejandro Fornera,b, María Reiga,b, María Varelac, Marta Burreld, Jaime Feliue, Javier Briceno f,Javier Sastreg, Luis Martí-Bonmatih, Josep María Lloveta,b,i, José Ignacio Bilbao j, Bruno Sangrob,k,Fernando Pardol, Carmen Ayusod, Concepció Brud, Josep Tabernerom y Jordi Bruixa,b,∗

a Unidad de Oncología Hepática (Barcelona Clinic Liver Cancer), Servicio de Hepatología, Hospital Clínic, Barcelona, IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, Espanab Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Espanac Sección de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Universidad de Oviedo, Oviedo, Espanad Unidad de Oncología Hepática (Barcelona Clinic Liver Cancer), Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Clínic, Barcelona, IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, Espanae Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, Sociedad Espanola de Oncología Médica, Madrid, Espanaf Unidad de Trasplante Hepático, Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, Espanag Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Espanah Departamento de Radiología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Espanai Mount Sinai Liver Cancer Program, Division of Liver Diseases, Department of Medicine, Mount Sinai School of Medicine, New York, Estados Unidosj Unidad de Radiología Vascular e Intervencionista, Departamento de Radiodiagnóstico, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Espanak Unidad de Hepatología, Departamento de Medicina Interna, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Espanal Servicio de Cirugia Hepatobliopancreática y Trasplante, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Espanam Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Vall d’Hebrón, Barcelona, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, Espana

información del artículo

Historia del artículo:Recibido el 3 de diciembre de 2015Aceptado el 28 de enero de 2016On-line el 11 de marzo de 2016

Palabras clave:Carcinoma hepatocelularHígadoCirrosis hepática

r e s u m e n

El carcinoma hepatocelular es la neoplasia primaria de hígado más común y una de las causas demuerte más frecuentes en los pacientes afectos de cirrosis hepática. Simultáneamente al reconocimientode la relevancia clínica de esta neoplasia, en los últimos anos han aparecido novedades importantesen el diagnóstico, estadificación y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Por tal motivo, desde laAsociación Espanola para el Estudio del Hígado se ha impulsado la necesidad de actualizar las guías depráctica clínica, invitando de nuevo a todas las sociedades involucradas en el diagnóstico y tratamientode esta enfermedad a participar en la redacción y aprobación del documento (la Sociedad Espanola deTrasplante Hepático, la Sociedad Espanola de Radiología Médica, la Sociedad Espanola de RadiologíaVascular e Intervencionista y la Sociedad Espanola de Oncología Médica). Se ha tomado como documentode referencia las guías de práctica clínica publicadas en 2009 aceptadas como Guía de Práctica Clínica delSistema Nacional de Salud, incorporando los avances más importantes que se han obtenido en los últimosanos. La evidencia científica en el tratamiento del carcinoma hepatocelular se ha evaluado de acuerdocon las recomendaciones del National Cancer Institute (www.cancer.gov) y la fuerza de la recomendaciónse basa en el sistema GRADE.

© 2016 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

! Asociación Espanola para el Estudio del Hígado (AEEH): Alejandro Forner, María Reig, María Varela, Josep María Llovet, Bruno Sangro, Jordi Bruix.Sociedad Espanola de Trasplante Hepático (SETH): Javier Briceno, Fernando Pardo.Sociedad Espanola de Radiología Médica (SERAM): Luis Martí-Bonmatí, Carmen Ayuso, Conxita Bru.Sociedad Espanola de Radiología Vascular e Intervencionista (SERVEI): Marta Burrel, Jose Ignacio Bilbao.Sociedad Espanola de Oncología Médica (SEOM): Jaime Feliu, Javier Sastre, Josep Tabernero.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (J. Bruix).

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.0280025-7753/© 2016 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Descargado de ClinicalKey.es desde Consejeria Salud y Servicios Sanitarios Pricipado Asturias julio 11, 2016.Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Forner et al. Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Actualización del documento de consenso de la AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI y SETH. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-‐511.e22 2

Grupo de Trabajo de CHC del HUCA. OviedoCHC = manejo multidisciplinar

Grupo de Trabajo de CHC del HUCA. Oviedo

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Carcinoma hepatocelular en estadio avanzadoDefine si este paciente presenta un carcinoma hepatocelular en estadio avanzado.

Varón de 56 años con astenia y malestar general que en un chequeo rutinario de empresa detectan elevación de AST/ALT/GGT. Se hace una ecografía donde observan una lesión focal hepática sobre un hígado con morfología cirrótica, esplenomegalia y circulación colateral.El TC multifásico hepático muestra un nódulo hipercaptante en fase arterial con lavado en fase de equilibrio de 7 cm en segmento VIII con invasión de la rama portal derecha. AFP 2500 ng/mL (VN < 10).

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PREGUNTA 1

Define si este paciente presenta un carcinoma hepatocelular en estadio avanzado.

Varón 56 años astenia y malestar general hígado con cirrosis e hipertensión portalCHC 7 cm con invasión vascularAFP 2500 ng/mL

OPCIONES:1. Sí porque tiene síntomas2. Sí porque tiene invasión vascular3. Sí porque presenta AFP > 1000 ng/mL4. Sí porque mide > 5 cm

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PREGUNTA 1 (RESPUESTA)

Define si este paciente presenta un carcinoma hepatocelular en estadio avanzado.

Varón 56 años astenia y malestar general hígado con cirrosis e hipertensión portalCHC 7 cm con invasión vascularAFP 2500 ng/mL

OPCIONES:1. Sí porque tiene síntomas2. Sí porque tiene invasión vascular3. Sí porque presenta AFP > 1000 ng/mL4. Sí porque mide > 5 cm

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Forner et al. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-‐511.e22

Carcinoma hepatocelular en estadio avanzado

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Definición de acuerdo a las guías:

• Función hepática conservada

*No encefalopatía*No ascitis / ascitis controlada con diuréticos*Estado nutricional aceptable




•Invasión Vascular y/o Extensión extrahepática


* Estudio dinámico multifásico hepático* TC de tórax-‐abdomen-‐pelvis

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• Presencia de síntomas

Forner et al. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-‐511.e22. Oken, MM et al. Am J Clin Oncol. 1982: 5; 649-‐655.

• ECOG 0: El paciente está asintomático y es capaz de realizar un trabajo y actividades normales.

• ECOG 1: El paciente presenta síntomaspero se desenvuelve normalmente. Sólo permanece en la cama durante las horas de sueño nocturno.

• ECOG 2: El paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, se encuentra con síntomas que le obligan a permanecer en la cama durante varias horas al día (< 50% del tiempo) además de la noche.

• […]

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

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• Presencia de síntomas

Forner et al. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-‐511.e22. Oken, MM et al. Am J Clin Oncol. 1982: 5; 649-‐655.

Diagnóstico diferencial con otras causas de síntomas:-‐ Anemia-‐ Hipotiroidismo-‐ Insomnio-‐ Ansiedad-‐ Depresión-‐ FÁRMACOS

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p = 0.001p < 0.001

n = 143PS 0 12.80 meses (IC 95% 11.49 – 14.17) PS 1 5.30 meses (IC 95% 3.12 – 7.59)

n = 63PS 0 21.10 meses (IC 95% 14.72 – 27.46) PS 1 5.88 meses (IC 95% 0.06 – 11.71)

Supervivencia de acuerdo al ECOG PS basal:

Varela M, Reig M et al. Comunicación Oral. XL Congreso AEEH. Madrid Febrero 2015. 12

Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10): 741-‐752.


Conversación difícil:• Expectativa vital general menor de 1 año• Tratamiento con intención paliativa con efectos secundarios

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•Fase de evaluación-‐ Radiológica

-‐ Clínica: nutricional/ co-‐morbilidad/ tratamientos concomitantesPrevención de hemorragia por varices Abstinencia del consumo de alcohol

-‐ Social: expectativas, miedos, soporte domiciliario y sanitario

PREGUNTA 2

¿Cuál es el tratamiento de elección de un paciente con carcinoma hepatocelular en estadio avanzado?

OPCIONES:1. Quimioembolización transarterial hepática2. Trasplante hepático3. Sorafenib4. Quimioterapia sistémica

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¿Cuál es el tratamiento de elección de un paciente con carcinoma hepatocelular en estadio avanzado?

OPCIONES:1. Quimioembolización transarterial hepática2. Trasplante hepático3. Sorafenib4. Quimioterapia sistémica

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Sorafenib

Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004 Oct 1;64(19):7099-‐109.17

Sorafenib

www.elsevier.es/gastroenterologia

Gastroenterología y Hepatología

ARTICULO ESPECIAL

Recomendaciones de manejo de Sorafenib en pacientescon carcinoma hepatocelular

Recommendations for the management of Sorafenib in patientswith hepatocellular carcinoma

Marıa Reiga, Ana Matillab, Javier Bustamantec, Luıs Castellsd, Manuel de La Matae,Manuel Delgadof, Jose Marıa Morenog, Alejandro Fornerh y Marıa Varelai,!

aUnidad de Oncologıa Hepatica (BCLC), Servicio de Hepatologıa, Hospital Clınic, Centro de Investigacion Biomedica en Red deEnfermedades Hepaticas y Digestivas (Ciberehd), IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, EspanabServicio Digestivo, Hospital Gregorio Maranon, Madrid, EspanacServicio de Gastroenterologıa y Hepatologıa, Seccion de Hepatologıa y Trasplante, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, EspanadServicio de Medicina Interna – Hepatologıa, Universidad Autonoma de Barcelona, Centro de Investigacion Biomedica en Redde Enfermedades Hepaticas y Digestivas (Ciberehd), Hospital General Universitario Vall Hebron, Barcelona, EspanaeSeccion de Hepatologıa y Unidad de Trasplante Hepatico, Hospital Universitario Reina Sofıa, Centro de InvestigacionBiomedica en Red de Enfermedades Hepaticas y Digestivas (Ciberehd), Cordoba, EspanafServicio de Aparato Digestivo, Complejo Hospitalario Universitario A Coruna, A Coruna, EspanagServicio Aparato, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Universidad Castilla-La Mancha, Albacete, EspanahUnidad de Oncologıa Hepatica (BCLC), Servicio de Hepatologıa, Hospital Clınic, Centro de Investigacion Biomedica en Red deEnfermedades Hepaticas y Digestivas (Ciberehd), IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, EspanaiServicio de Aparato Digestivo, Seccion de Hepatologıa, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, EspanaDisponible en Internet el 18 de septiembre de 2010

Introduccion

Introduccion historica del tratamiento sistemico delcarcinoma hepatocelular avanzado

El carcinoma hepatocelular (CHC) es la neoplasia malignaprimaria hepatica mas frecuente. Es el sexto cancer enfrecuencia y el tercero en mortalidad en el mundo1. En lagran mayorıa de los casos el CHC aparece en el contexto deun hıgado cirrotico, poblacion en la cual supone la primeracausa de muerte.

En la actualidad hay tres tipos de tratamientos que seconsideran potencialmente curativos del CHC, y que puedenaplicarse en pacientes con CHC inicial segun el sistema de

estadificacion Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (30–40% dela poblacion diagnosticada): la reseccion quirurgica, eltrasplante hepatico y la ablacion percutanea2. Los pacientesen estadio intermedio del BCLC (30% de los CHC diagnosticadosen nuestro medio) se benefician del tratamiento paliativo dequimioembolizacion transarterial hepatica (TACE), con aumen-to de la supervivencia2, mientras que en aquellos enfermos conCHC avanzado el tratamiento de eleccion y aprobado por laFDA (Food and Drug Administration, EE.UU.) y la EMEA(European Medicines Agency) es Sorafenib3,4.

Sorafenib: datos de la molecula

Descripcion del farmacoEl Sorafenib Tosilato (Nexavars) es un inhibidor multiqui-nasas de bajo peso molecular y de gran biodisponibilidadque se administra por vıa oral.

0210-5705/$ - see front matter & 2010 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.gastrohep.2010.05.007

!Autor para correspondencia.

Correo electronico: [email protected] (M. Varela).

Gastroenterol Hepatol. 2010;33(10):741–752

Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/09/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/09/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10): 741-‐752.

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• Se metaboliza a través del CP450 3A4 y de la vía de glucuronidación 1A9 (interacciones farmacológicas).

• Inhibe la UGT1A1 (enzima alterada en la enfermedad de Gilbert).

• No requiere ajuste de dosis por peso, edad, sexo o función renal.

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Sorafenib

• Estudio SHARP: la mediana de supervivencia global fue de 10,7 meses en el grupo con sorafenib y de 7,9 meses en el grupo placebo (hazard ratio 0.69; intervalo de confianza del 95%: 0.55 a 0.87; p <0,001).

Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-‐90. Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009;10(1):25-‐34. Bruix J et al. J Hepatol 2017: S0168-‐8278(17)32134-‐7. Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10): 741-‐752.

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Sorafenib

Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-‐90. Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009;10(1):25-‐34. Bruix J et al. J Hepatol 2017: S0168-‐8278(17)32134-‐7. Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10): 741-‐752.

Dosis recomendada 800 mg al día: 400 mg (2 × 200 mg comprimidos) dos veces al día, por vía oral, en ayunas o con una comida baja en grasas.

Duración del tratamiento: El tratamiento debe continuarse hasta la ausencia de beneficio clínico o cuando aparezca una toxicidad intolerable.

Reducción de dosis: Para el manejo de reacciones adversas puede ser necesario reducir la dosis de sorafenib o interrumpir temporalmente el tratamiento.

PREGUNTA 3

¿Qué aspectos hay que evaluar antes de empezar el tratamiento con sorafenib?

OPCIONES:1. Perfil cardiovascular. Control de tensión arterial2. Estado de la piel3. Estado anímico4. Estado nutricional

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¿Qué aspectos hay que evaluar antes de empezar el tratamiento con sorafenib?

OPCIONES:1. Perfil cardiovascular. Control de tensión arterial2. Estado de la piel3. Estado anímico4. Estado nutricional

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Complicaciones de la cirrosis

InicioSOR

Hipertensión arterialReacción mano-‐pie

Rash – Edema -‐ PruritoSíntomas gastrointestinales

ADEMÁSFoliculitis – Piel seca

Otros

ADEMÁSEventos cardiovascularesTrombosis – Isquemia

> 6 mesesMeses 3-‐6Meses 1-‐2

EAManejo de los efectos adversos

Seguimiento

üVisitas programadas: Cada 30-‐60 días (Evaluación clínica y de laboratorio).

üVisitas no programadas por efectos adversos, dudas, etc.

Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10): 741-‐752. 23

Tratamiento sintomático de los efectos adversos del primer mes de tratamiento con sorafenib

Ø Aumento del nº de deposiciones: § Ajustes dietéticos. ¿Probióticos?§ Plantago. Loperamida. Fibra soluble/insoluble

Ø Hipertensión arterial: § Diario de pacientes. Dieta sin sal.§ Carvedilol. Amlodipino. IECAs. ARA2

Ø Astenia: § Horario regular de vigilia y sueño§ Actividad física§ Tratamiento de insomnio/ dolor/ ansiedad/ depresión

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Reacción cutánea (síndrome mano pie) grado III

SUSPENDER sorafenib

¿Qué hay que hacer?

Aspectos críticos durante el tratamiento

Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10): 741-‐752. 25

Reig M et al. J Hepatol 2014; 61 (2): 318-‐24.OS, overall survival; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse EventsDAE60: CTCAE ≥ Grade II dermatological adverse events within 60 days

Median OSNo DAE60: 10.1 months (95% CI:10.19–13.0)

Median OSDAE60: 18.2 months (95% CI: 11.9–24.4)

0.2

0.4

0.6

18

Time death (months)

Cumulative incidence of death

1.0

48

0.0

423630241260

0.8

1123

21

31

43

59

915

1432

2254

2972

NoYes

Number of patients

Valor pronóstico de los efectos dermatológicos tempranos

Prospective study

26

Sorafenib and SKIN toxicity

DAE60 Present (n=54): median OS 31 monthsDAE60 Absent (n=73): median OS 14 months

Branco F et al. Ann Hepatol. 2017;16(2):263-‐268

Validación externa: tiempo a progresión y supervivencia según los efectos dermatológicos tempranos

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Child A 5 puntos sin ascitis ni encefalopatíaSorafenib 400 mg al día

MANTENER sorafenib SUSPENDER sorafenib

Aspectos críticos durante el tratamiento

• Diarrea grado I

• ECOG PS 1

• Síndrome mano-‐pie II

• Enfermedad estable (TC)

A B• Diarrea grado I

• ECOG PS 1


• Respuesta parcial (TC)

C• Diarrea grado I

• ECOG PS 3


• Progresión (TC)

Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10): 741-‐752.TC: tomografía computada

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• RECIST v1.0• EASL• mRECIST• Choi criteria• BCLC_RECIST

Criterios radiológicos y tratamiento sistémico

Lo importante es definir la progresión

Edeline J et al. Cancer 2012; 118 (1): 147-‐56.Salvaggio G et al. Radiol Med 2014; 119 (4): 215-‐221.Ronot M et al. Oncologist 2014; 19 (4): 394-‐402.Gavanier M et al. Eur J Radiol 2016; 85 (19: 103-‐112.

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Valor pronóstico del patrón de progresión ysupervivencia post-‐progresión a sorafenib

BCLCn-‐ 85(%)

Crecimiento de lesiones intra-‐hepáticas (IHG) 48.2 %

Crecimiento de lesiones extra-‐hepáticas (EHG) 10.6 %

Nuevas lesiones intra-‐hepáticas (NIH) 23.5 %

Nuevas lesiones extra-‐hepáticas(NEH) 17.6 %

Patrón de progresión Supervivencia post-‐progresión

Reig M et al. Hepatology 2013; 58 (6): 2023-‐31. 30

Fu SR et al. Asian Pac J Cancer Prev 2014;; 15 (7): 3151-6. OkuyamaH et al. Oncology 2015;; 88:241–24620. Lee IC et al. Medicine (Baltimore) 2015;; 94 (14):e688. IavaroneM et al. Hepatology 2015;; 62:784–791. Ogasawara S et al. InvestNew Drugs 2016;; 34 (2):255-60. Wada Yetal. PloS One 2016;; 11 (1):e0146456.

Validación externa: patrón de progresión ysupervivencia post-‐progresión a sorafenib

Child A 5 puntos; no ascitis; no encefalopatía; ECOG-‐PS 1Sorafenib 400 mg/día. Efectos adversos leves

• Progresión (TC)• Crecimiento intrahepático

A B

• Progresión (TC) • Crecimiento

intra y extrahepático

C

• Progresión (TC) • Nuevas lesionesextrahepáticas

Stop sorafenib2ª línea

¿Suspenderías sorafenib en este momento?

Reig M et al. Hepatology 2013; 58 (6): 2023-‐31. Opinión personal M Varela

¿ MANTENER SORAFENIB ?

TC: tomografía computada

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33

Sorafenib: otros factores pronósticos

Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-‐90. Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009;10(1):25-‐34. Bruix J et al. J Hepatol 2017: S0168-‐8278(17)32134-‐7.

n=827 pacientes (SHARP/ Asia-‐Pacific): 2 RCT fase III sorafenib vs placebo

Factores de mal pronóstico en pacientes con CHC avanzado:. I neutrófilo / linfocito > 3. Invasión vascular. AFP > 200 ng/dL

Factores predictivos de más beneficio con Sorafenib:. Etiología VHC. I neutrófilo / linfocito < 3. Ausencia de metástasis

PREGUNTA 4

¿Qué datos aportan información pronóstica en pacientes bajo tratamiento con sorafenib?

OPCIONES:1. Efectos dermatológicos durante los primeros 60 días2. Patrón de progresión radiológica3. Cociente neutrófilo/linfocito4. Etiología Virus hepatitis C

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¿Qué datos aportan información pronóstica en pacientes bajo tratamiento con sorafenib?

OPCIONES:1. Efectos dermatológicos durante los primeros 60 días2. Patrón de progresión radiológica3. Cociente neutrófilo/linfocito4. Etiología Virus hepatitis C

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Otros tratamientos del CHC en estadio avanzadoPRIMERA LÍNEA:üSORAFENIB único tratamiento sistémico aprobado en EspañaüLENVATINIB (aprobado por FDA) )

SEGUNDA LÍNEA:üREGORAFENIB aprobado por EMA en tolerantes a SOR.üNIVOLUMAB (aprobado por FDA )

OTROS: üRadioembolización con Y90 (1ª línea, sin enf extrahepática)üCabozantinib (2ª línea)üEnsayos clínicos

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone +44 (0)20 3660 6000 Facsimile +44 (0)20 3660 5555 Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/451550/2017 EMEA/H/C/002573

EPAR summary for the public

Stivarga regorafenib

This is a summary of the European public assessment report (EPAR) for Stivarga. It explains how the Agency assessed the medicine to recommend its authorisation in the EU and its conditions of use. It is not intended to provide practical advice on how to use Stivarga.

For practical information about using Stivarga, patients should read the package leaflet or contact their doctor or pharmacist.

What is Stivarga and what is it used for?

Stivarga is a cancer medicine that contains the active substance regorafenib. It is used on its own to treat the following cancers:

colorectal cancer (cancer of the bowel and rectum) that has spread to other parts of the body;

gastrointestinal stromal tumour (GIST, a cancer of the stomach and bowel) that has spread or cannot be surgically removed;

hepatocellular carcinoma (HCC, a cancer of the liver).

Stivarga is used in patients who have already been treated with, or who cannot be given, other available treatments. For colorectal cancer, these include chemotherapy based on medicines called fluoropyrimidines and treatment with other cancer medicines known as anti-VEGF and anti-EGFR therapies. Patients with GIST should have tried treatment with imatinib and sunitinib and patients with HCC should have tried sorafenib before starting treatment with Stivarga.

How is Stivarga used?

Treatment with Stivarga must be prescribed by a doctor who is experienced in treating cancer. The medicine can only be obtained with a prescription.

Stivarga is available as tablets (40 mg). It is taken in 4-week treatment cycles at a recommended starting dose of 160 mg (4 tablets) once every day for three weeks, followed by a week without taking the medicine. Doses should be taken at the same time each day with a light meal. Treatment should

36

Regorafenib

37

Fármaco antitumoral oral que bloquea de forma potente varias proteinquinasas:

• incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -‐2, -‐3, TIE2),

• la oncogénesis (KIT, RET, RAF-‐1, BRAF, BRAFV600E),

• la metástasis (VEGFR3, PDGFR, FGFR)

• la inmunidad tumoral (CSF1R).

Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, de regorafenib vs placebo en pacientes con HCC avanzado con buena tolerancia a sorafenib

n=40PLACEBO

REGORAFENIB

A 1:2

• HCC confirmado en progresión a sorafenib.

• BCLC-‐B o BCLC-‐C• Child A• ECOG PS 0 / 1

n=573• OBJETIVO primario: SUPERVIVENCIA• OBJETIVOS secundarios:

− Tiempo hasta progresión radiológica− Supervivencia libre de progresión− Respuesta tumoral objetiva− Control de la enfermedad

Study of Regorafenib After Sorafenib in Patients With Hepatocellular Carcinoma (RESORCE) BAY 73-‐4506

Bruix J et al. Lancet. 2017; 389 (10064): 56-‐66.

BUENA TOLERANCIA A SORAFENIB: > 400 mg/d > 20 días.

NCT01774344

Estudio RESORCE

Bruix J et al. Lancet. 2017; 389 (10064): 56-‐66. Merle P et al. ILCA-‐2017 (oral-‐031)

Supervivencia Global Análisis inicial (feb’16) Actualización (ene’17)

Regorafenib n=379

Placebo n=194

Regorafenib n=379

Placebo n=194

Pacientes con eventos, n (%) 233 (61) 140 (72) 290 (77) 169 (87)

Mediana (IC 95%), meses 10.6 (9.1, 12.1) 7.8 (6.3, 8.8) 10.7 (9.1, 12.2) 7.9 (6.4, 9.0)

HR (IC 95%); p-‐valor 0.63 (0.50, 0.79); < 0.0001 0.61 (0.50; 0.75); < 0.0001

Patrón de progresión radiológica similar en ambos brazos.

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Estudio RESORCE: los efectos dermatológicos tempranos también tienen valor pronóstico.

Efectos adversos:Hipertensión arterialSíndrome mano-‐pieFatigaDiarrea

53% pacientes del brazo de REGORAFENIB-‐ Mediana 14 días (1ª manifestación)-‐ Mediana 17 días (peor grado )

Merle P et al. ILCA-‐2017 (oral-‐031)40

Manejo actual del CHC avanzado

Opinión Personal M Varela

Evaluar para Sorafenib

Estadio avanzado (C)Invasión portal

Extensión extrahepáticaChild-‐Pugh A-‐B, PS 1–2

Progresión radiológica

Iniciar Sorafenib

Si tolera Sorafenib (400 mg/día)ECOG PS 0-‐1Child < 7 compensado

REGORAFENIB

2ª LÍNEA

41






Progresión radiológica

Iniciar Sorafenib

Si tolera Sorafenib (400 mg/día)ECOG PS 0-‐1Child < 7 compensado

REGORAFENIB

Opciones si no es candidato a Sorafenib:•Lenvatinib (?) •Radioembolización con Y90 (?)•Ensayos clínicos con inmunoterapia (?)

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Iniciar Sorafenib Si NO tolera SorafenibECOG PS 0-‐1Child < 7 compensado

Nivolumab?Cabozantinib?Ensayos clínicos?

2ª LÍNEA

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ConclusionesEl estadio avanzado comprende los pacientes con invasión vascular, extensión extrahepática y/o presencia de síntomas leves, con una función hepática conservada.

Es necesario ver el papel que jugará la radioembolizacióncon Y90, la inmunoterapia y el cabozantinib, especialmente en los pacientes con contraindicaciones o intolerantes a sorafenib.

Sorafenib es el tratamiento de elección en 1ª línea. Lenvatinib ha mostrado un resultado favorable en términos de no inferioridad versus sorafenib en 1ª línea.Regorafenibha sido superior al placebo en términos de supervivencia en 2ª línea post-‐progresión a sorafenib.

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VI Curso Residentes M Varela11 nov 2017 sin notas....

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