Ruta de degradación con función de biosíntesis: proporciona NADPH y ribosa-5-fosfato para reacciones de biosíntesis, pero también puede degradar glucosa, o pentosas de los nucleótidos procedentes de la hidrólisis de los ácidos nucleicos de la dieta, hasta CO2 y agua.

VÍA ALTERNATIVAS DE OXIDACION DE GLUCOSA: RUTA DE PENTOSAS FOSFATO

La ruta de las pentosas fosfato es una vía de oxidación de la G6P, cuyas funciones son:• Generar poder reductor en forma de NADPH.• Suministrar esqueletos carbonados de 3, 4, 5, 6 y 7

carbonos.• Inter convertir diferentes monosacáridos.

Si se da en forma cíclica oxida a la G6P en CO2 y Pi y produce grandes cantidades de NADPH.

Aproximadamente un 30% de la glucosa que se oxida en hígado lo hace a través de esta ruta.

FUNCIONES DE LA RUTA DE LASPENTOSAS FOSFATO

Las células necesitan poder reductor además de energía.

El ATP es la moneda de la energía y el NADPH es la moneda de poder reductor.

El NADPH y el NADH no son interconvertibles.

NADPH vs NADH

Síntesis la biosíntesis de ácidos grasos la biosíntesis de colesterol neurotransmisor biosíntesis la biosíntesis de nucleótidos

Desintoxicación reducción del glutatión oxidado citocromo P450 monoxigenasas

Las vías que requieren NADPH

FASES DE VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

La fase oxidativa genera por cada molécula de glucosa; 2 moléculas de NADPH, 1molécula de ribulosa-5-fosfato y una molécula de CO2. Consta de tres reacciones:

Reacción 1. Oxidación de la glucosa-6-fosfato a 6-fosfogluconolactona (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)

REACCIONES DE LA RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

. Oxidación de la glucosa -6-P:- Altamente especifica para NADP+

- Paso fuertemente regulado.

Reacción 2. Hidrólisis de la lactona a fosfogluconato (lactonasa).Reacción de isomerización.

Reacción 3. Descarboxilación oxidativa a ribulosa-5-fosfato (6-fosfogluconato deshidrogenasa).

La oxidación del grupo hidroxilo origina un β-cetoácido que se descarboxila con facilidad

(3-ceto-6-P-gluconato)

Ruta de las Pentosas FosfatoFase no oxidativa

Se producen Interconversiones no oxidativas de azúcares de 3,4,5,6 y 7 carbonos.

Catalizadaspor cuatro tipos de enzimas: Fosfopentosa isomerasa:

conviente cetosa en aldosa Fosfopentosa epimerasa:

epimerizaC-3 Transcetolasa: transfiere

unidades de dos carbonos Transaldolasa: transfiere

unidades de tres carbonos

Isomerización y epimerización de la ribulosa 5-fosfato

Las reacciones de la ribulosa 5-fosfato isomerasa y epimerasa tienen lugar con intervención de intermediarios enediol. En la reacción de la isomerasa, una base situada en el enzima elimina un protón de C1 de Ru5P a fin de formar un 1,2-enediolato y después adiciona un protón a C2 para formar R5P. En la reacción de la epimerasa, una base situada en el enzima elimina un protón en C3 para formar un 2,3-enediolato. A continuación se añade un protón al mismo átomo de carbono pero con inversión de la configuración para rendir Xu5P

La fase no oxidativa convierte 3 azúcares fosfato de 5 carbonos en 2 azúcares fosfato de 6 carbonos y 1 azúcar fosfato de 3 carbonos

Las transaldolasas catalizan la transferencia de fragmentos de tres carbonos (grupo dihidroxiacetona) desde una 2-cetosa al C1 de una aldosa. Su mecanismo es similar al de la aldolasa.

Las transcetolasas catalizan la transferencia de fragmentos de dos carbonos (grupo glicolaldehído) desde una 2-cetosa al C1 de una aldosa.

Las transcetolasas usan como cofactor a la tiamina pirofosfato (TPP) para estabilizar el carbanión formado al romperse el enlace C3-C4.

TRANSALDOLASAS Y TRANSCETOLASAS

TRANSCETOLASAS

REACCIONES DE LA RUTA DE LASPENTOSAS FOSFATO

REACCIONES DE LA RUTA DE LASPENTOSAS FOSFATO

REACCIONES DE LA RUTA DE LASPENTOSAS FOSFATO

Esquema de las reacciones no oxidativas de la ruta de las pentosas fosfato. Estas reacciones convierten pentosas fosfato de nuevo en hexosas fosfato, permitiendo que continúen las reacciones de oxidación.Los enzimas transaldolasa y transcetolasa son específicos de esta ruta; los otros enzimas también actúan en las rutas glucolítica o gluconeogénica. Cada reacción es reversible; las flechas unidireccionales sólo se utilizan para clarificar la dirección durante la oxidación constante de la glucosa 6-P.

Diagrama esquemático simplificado que muestra la ruta de seis pentosas (5C) a

cinco hexosas (6C).

BALANCE DE LA RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATOS

Resultado: A partir de la ribosa -5-fosfato se pueden obtener intermediarios glucolíticos/gluconeogénicos

La estequiometría global de la ruta de las pentosa fosfato es:

BALANCE DE LA RUTA DE LASPENTOSAS FOSFATO

RUTA DE LA PENTOSAS FOSFATOS

Regulación Ruta de las pentosasfosfato/glicolisis

Glucosa 6-fosfato puede ser metabolizada tanto en glicolisis como en la ruta de las pentosasfosfato. ¿Cómo se reparte su flujo hacia estas rutas?• necesidad de ATP: Glucosa 6-fosfato se canaliza hacia glicolisis• necesidad de NADPH o ribosa 5-fosfato: Glucosa 6-fosfato se dirige

hacia ruta de las pentosasfostato.

Regulación Ruta de las pentosasfosfato/glicolisis

• La entrada de Glucosa 6-fosfato en la ruta de las pentosasfosfato esta controlada a nivel del primer paso: su oxidación a 6-fosfogluconolactona.

• Controlado por dos factores:• El nivel de NADP+disponible.

A medida que el NADPH sea consumido por procesos biosinteticos, el aumento en los niveles de NADP+estimula la ruta de las pentosasfosfato para obtener más NADPH

• NADPH es un inhibidor potente de Glucosa 6-P deshidrogenas ya que compite con NADP+por el mismo sitio de unión al enzima

Por otro lado, el control de la fase no oxidativa depende de la disponibilidad de sustratos; puesto que todas las reacciones son reversibles.

Podemos estudiar el metabolismo de la glucosa 6 fosfato en cuatro situaciones diferentes:

1) Se necesita más Ribosa 5-fosfato que NADPH: -Células en división rápida que necesitan Ribosa 5-fosfato para síntesis de nucleótidos precursores de DNA.

2) Se necesita tanto Ribosa 5-fosfato como NADPH3) Se necesita más NADPH que Ribosa 5-fosfato: -Tejido

adiposo necesita niveles elevados de NADPH para síntesis de ácidos grasos

4) Se necesita NADPH y ATP

Regulación Ruta de las pentosasfosfato/glicolisis

1) Se necesita más Ribosa 5-fosfato que NADPH:• Células en división rápida que necesitan Ribosa 5-fosfato para

síntesis de nucleótidos precursores de DNA.• Fase oxidativa: inactivada• Glucosa 6-P pasa a glicolisisformando Fructosa 6-fosfato y

Gliceraldehido3-fosfato, que pasan a formar Ribosa -5-fosfato mediante fase no oxidativa.

5 Glucosa 6-fosfato + ATP 6 Ribosa 5-fosfato + ADP++ H+11

2) Se necesita tanto Ribosa 5-fosfato como NADPH• Fase oxidativa: activada• Producción de Ribulosa5-fosfato que pasará a Ribosa 5-

fosfato mediante fosfopentosaisomerasa

Glucosa 6-fosfato + 2 NADP++ H2O Ribosa 5-fosfato + 2 NADPH + 2H++ CO2

3) Se necesita más NADPH que Ribosa 5-fosfato:• Tejido adiposo necesita niveles elevados de NADPH para síntesis

de ácidos grasos• Fase oxidativa:activada• Fase no oxidativa produce Fructosa 6-fosfato y gliceraldehido3

fosfato que regeneran Glucosa 6-fosfato mediante reacciones de la gluconeogénesis

Glucosa 6-fosfato + 12 NADP++ 7 H2O 6 CO2+ 12 NADPH + 12H++ Pi

4) Se necesita NADPH y ATP• Fase oxidativa activada• Fase no oxidativa produce Fructosa 6-fosfato y gliceraldehido3 fosfato que

dan lugar a piruvato+ATPmediante reacciones de glicolisis.• Piruvato a su vez puede ser oxidado para generar más ATP

3 Glucosa 6-fosfato + 6 NADP++ 5 NAD++ 5 Pi+ 8 ADP 5 Piruvato+ 3 CO2+ 6 NADPH + 5 NADH + 8 ATP + 2 H2O + 8H+

Implicaciones: niveles bajos de glucosa 6-fosfato implican mayor sensibilidad a estrés oxidativo.

Eritrocitos: mayor importancia todavía dado que al carecer de mitocondrias la ruta de las pentosasfosfato es su única manera de mantener los niveles de poder reductor necesarios para mantener el grupo hemo de la hemoglobina en estado reducido..

NADPH aparte de ser utilizado para reacciones de biosíntesis juega un papel importante en la protección frente a especies reactivas de oxígeno (ROS): regeneración del glutationreducido para mantener el estado reducido normal de la célula.