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GENESIS-SEFHPrograma MADRE versión 4.0

Informe Base

Versión: 4.0Fecha: 10-12-2012Página: 1

BEZLOTOXUMABen prevención de la recurrencia de la infección por

Clostridium difficile en adultos con alto riesgo

Informe GENESIS-SEFH

Informe para el grupo GENESIS elaborado según el método y procedimientos de evaluación compartida establecidos por este grupo de trabajo de la SEFH

Fecha redacción informe junio 2017Fecha fin: Septiembre 2017

ISBN: 978-84-697-7194-5Depósito legal: M-31389-2017

ÍNDICE:

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME..............................................................32.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN........................................................................33.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD..........................................3

3.1 Área descriptiva del medicamento...........................................................................................................33.2 Área descriptiva del problema de salud...................................................................................................43.2.a Descripción estructurada del problema de salud..................................................................................43.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias................................................................................83.3 Características comparadas con otras alternativas similares................................................................11

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA....................................................................................................114.1 Mecanismo de acción............................................................................................................................124.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación...................................................124.3 Posología, forma de preparación y administración................................................................................124.4 Utilización en poblaciones especiales....................................................................................................124.5 Farmacocinética.....................................................................................................................................13

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA...............................................................................................................135.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.......................................................135.1.b Variables utilizadas en los ensayos....................................................................................................145.2.a Resultados de los ensayos clínicos....................................................................................................155.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados....................................................20

A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:..................................................................20B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital..............................................................................25C. Relevancia clínica de los resultados...................................................................................................26C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica.......................................26C.2 La evidencia de equivalencia terapéutica.........................................................................................26C.3 Alternativas terapéuticas equivalentes (ATE)...................................................................................27

5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas................................................................................275.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones.............................275.3.a Revisiones sistemáticas publicadas....................................................................................................275.3.b Comparaciones indirectas (CCII)........................................................................................................275.3.b.1 Comparaciones Indirectas publicadas.............................................................................................275.3.b.2 Comparaciones indirectas de elaboración propia............................................................................285.4 Evaluación de fuentes secundarias.......................................................................................................285.4.1 Guías de Práctica clínica....................................................................................................................285.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes.......................................................................285.4.3 Opiniones de expertos........................................................................................................................28

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD............................................................................................................286.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica............................................................................................296.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos.....................................................................29

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6.2 Ensayos Clínicos comparativos.............................................................................................................306.3 Fuentes secundarias sobre seguridad...................................................................................................306.4 Precauciones de empleo en casos especiales......................................................................................30

7. AREA ECONÓMICA....................................................................................................................................317.1 Costes. Coste incremental.....................................................................................................................317.2 Evaluaciones económicas publicadas...................................................................................................327.3 Evaluación económica de elaboración propia........................................................................................337.3.3 Coste-utilidad. Estudios propios..........................................................................................................347.3.4. Análisis de sensibilidad......................................................................................................................34

8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA......................................................................................................388.1 Descripción de la conveniencia..............................................................................................................388.2 Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento.............................................................38

9. AREA DE CONCLUSIONES........................................................................................................................389.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas............................389.2 Decisión................................................................................................................................................. 399.3 Condiciones de uso (Solo en caso de clasificación D-E de la guía GINF)............................................399.4 Plan de seguimiento...............................................................................................................................39

10. BIBLIOGRAFÍA..........................................................................................................................................40ANEXO. CONFLICTO DE INTERESES...........................................................................................................44ANEXO. ALEGACIONES..................................................................................................................................49

Glosario: ACG: American College of GastroenterologyAITm: Análisis por intención de tratar modificadoASID: Australasian Society for Infectious DiseaseAUC: Área bajo de curvaAVAC: Años de vida ajustado por calidadCCI: Cura clínica inicialCD: Clostridium difficileCDER: Center for Drug Evaluation and ResearchDOCV: Diario Oficial de la Comunidad ValencianaDTPA: pentaacetado de dietilentriaminaEIA: EnzimoinmunoanálisisEMA: Agencia Europea del MedicamentoEPINE: Estudio de la prevalencia de infecciones nosocomiales en EspañaESCMID: European Society of Clinical Microbiology and Infectious DiseaseFDA: Food and Drug AdministrationICD: Infección por Clostridium difficileIDSA: Infectious Disease Society of AmericaIV: IntravenosaN: Tamaño muestralNICE: The National Institute for Health and Care ExcellenceNNH: Número necesario para hacer dañoNNT: Número necesario para tratar RAR: Reducción absoluta del riesgoRCEI: Razón coste-eficacia incremental RCM: Respuesta clínica mantenidaRICD: Recurrencia de ICDRR: Riesgo relativoTAC: Tratamiento antibiótico convencionalUCI: Unidad de Cuidados IntensivosWSES: Word Society of Emergency Surgery

Citar este informe como: Nájera Pérez D, López-Briz, E, Fraga Fuentes MD, Cantón Moreno R. Informe de bezlotoxumab en prevención de recurrencia de la infección por Clostridium difficile en adultos con alto riesgo. Informe compartido del Grupo GENESIS-SEFH(revisor). MADRID: SEFH (ed.) Junio 2017. ISBN. 978-84-697-7194-5. [Fecha de la consulta].

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1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Bezlotoxumab (Zinplava®).Indicación clínica solicitada: Prevención de la recurrencia de infección por Clostridium difficile en pacientes adultos con tratamiento antimicrobiano para esta condición y que son de alto riesgo para la misma1.

Autores / Revisores: Dolores Nájera Pérez*, Eduardo López-Briz**, María Dolores Fraga Fuentes***, Rafael Cantón Moreno****.

*Servicio de Farmacia. Hospital Morales Meseguer. Murcia.**Servicio de Farmacia. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.***Servicio de Farmacia. Hospital La Mancha Centro. Alcázar de San Juan (Ciudad Real).****Servicio de Microbiología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Revisión por la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), cuyos representantes han actuado como consultores clínicos externos y el grupo Coordinador del grupo GENESIS de la SEFH.

Tipo de informe: Definitivo.Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe.Alegaciones: Un borrador de este informe fue presentado como borrador público en la Web del grupo Génesis de la SEFH, con la posibilidad de presentar propuestas al mismo. Se recibieron alegaciones de:

Marcela González y Belén Aragón (Medical Affairs y Outcomes Research) de Merck Sharp & Dohme (MSD) España.

Javier Cobo Reinoso y Luis Alcalá Hernández (Especialistas de Enfermedades Infecciosas y de Microbiología respectivamente) de la Sociedad Española de Enfermedades infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC).

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Justificación de la solicitud: La realización de este informe técnico se realiza a demanda del grupo GENESIS, por tratarse de un fármaco novedoso, cuyo lugar en terapéutica precisa evaluación.

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD

3.1 Área descriptiva del medicamento

Nombre genérico: Bezlotoxumab.Nombre comercial: Zinplava®.Laboratorio: Merck Sharp & Dohme Limited.Grupo terapéutico. Denominación: Antiinfecciosos para uso sistémico, inmunoglobulinas específicas. Código ATC: J06BB21.Vía de administración: Infusión intravenosa.Tipo de dispensación: Hospitalaria (H). Sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad.Información de registro:

Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis Nº de unidades por envase Código Coste por unidad PVP

+ IVA (1)

Zinplava 25 mg/ml. Vial 40ml 1 715014

(1) Pendiente de precio.

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3.2 Área descriptiva del problema de salud

3.2.a Descripción estructurada del problema de salud

Descripción del problema de salud: INFECCIÓN POR Clostridium difficile

Definición Clostridium difficile (CD) es un bacilo Gram-positivo enteropatógeno anaerobio formador de esporas, responsable de casi todos los casos de colitis pseudomenbranosa y del 15 al 25% de las diarreas asociadas a antibióticos2.

CD forma parte de la microbiota fecal normal en el 1-3% de los residentes de la comunidad y en más del 20% de los adultos hospitalizados. Se trasmite vía fecal-oral a través de objetos contaminados o a través de las manos y su diseminación es facilitada por la alteración de la microbiota intestinal debido a la terapia con antibióticos3. CD libera dos potentes toxinas que provocan la colitis y la diarrea, la toxina A (enterotoxina) y la toxina B (citotoxina). La toxina B es esencial para la virulencia de CD.

La infección por Clostridium difficile (ICD) es la principal causa de diarrea en pacientes adultos hospitalizados, aunque también se ha descrito a nivel comunitario y su prevalencia parece aumentar en los últimos años 4

5 6.

Podemos definir la infección por CD como el cuadro clínico compatible con infección por CD y evidencias microbiológicas de toxinas de CD en heces y/o la presencia de CD toxigénico en heces sin evidencia razonable de otra causa de diarrea o colitis pseudomembranosa diagnosticada mediante endoscopia, tras colectomía o en autopsia6.

La infección recurrente por CD está presente cuando la ICD vuelve aparecer dentro de las 8 semanas tras un episodio previo, siempre que los síntomas del episodio anterior estén resueltos después de la terminación del episodio inicial6. Las recidivas se cree que se deben a la germinación de esporas no eliminadas con los antibióticos aunque también podrían deberse a una reinfección por reexposición en el hospital, más que al desarrollo de resistencias bacterianas. En la práctica clínica, no es fácil distinguir recidiva de reinfección (enfermedad debida a una nueva cepa de CD diferente de la anterior).

La infección grave por CD se define como un episodio de ICD con uno o más signos o síntomas específicos de colitis grave o un curso complicado de la enfermedad, con efectos sistémicos de las toxinas y shock, que provocan necesidad de ingreso en UCI, colectomía o muerte6. Los pacientes con ICD sin signos de colitis grave, pero mayores de 65 años, con comorbilidades, ingreso en UCI o inmunodeficiencia, pueden ser considerados con riesgo elevado de ICD grave6.

El diagnóstico se basa en una combinación de criterios clínicos y microbiológicos: a) diarrea (3 evacuaciones o más diarias durante más de 24 h) sin otra causa identificable; b) identificación de toxinas o de CD toxigénico en heces; y c) presencia de pseudomembranas en colon mediante visión directa en las fases más avanzadas de la enfermedad. Para detectar las toxinas se llevan a cabo estudios de citotoxicidad en heces en cultivo celular y más recientemente métodos inmunoenzimáticos o de microbiología molecular que evidencian la presencia de su toxinas o los genes responsable de su producción3,7 (ver en el apartado 5.2.c).

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Principales manifestaciones clínicas

La infección por CD es consecuencia de la ingestión de esporas de cepas toxigénicas que resisten a la acción del ácido gástrico, germinan en el intestino delgado y colonizan el colon, donde las toxinas inician una serie de fenómenos que culminan con la pérdida de la función de la barrera que poseen las células epiteliales, la aparición de diarrea y la formación de pseudomembranas3. Todas las cepas de CD toxigénico presentan un locus de patogenicidad (PaLoc), y determinados genes de este locus codifican las toxinas A y B, responsables de su patogenicidad3.

CD induce, mediante la producción de toxinas (A y B), un amplio abanico de entidades clínicas que van desde una diarrea leve no complicada hasta un cuadro grave debilitante, megacolon tóxico, íleo paralítico o incluso perforación o muerte. La diarrea, síntoma fundamental, suele aparecer coincidiendo con un tratamiento antibiótico en el 90% de los casos, aunque puede hacerlo semanas después de su retirada, e incluso en ocasiones no existe este antecedente. Las heces casi nunca muestran sangre, aunque sí mucosidad y su consistencia va de blanda o no forme hasta acuosa o mucosa. Los signos clínicos y de laboratorio son fiebre, dolor abdominal, leucocitosis importante, hipoalbuminemia y aumento de la proteína C reactiva. La infección grave puede cursar con íleo adinámico3.

La evolución de la enfermedad puede estar relacionada con determinados factores de riesgo. Un objetivo de un gran número de trabajos ha sido identificarlos y analizarlos. El más conocido de ellos es la utilización de antibióticos, pero también la hospitalización prolongada, la edad avanzada, la enfermedad grave de base, la nutrición enteral por sonda nasogástrica, la enfermedad inflamatoria intestinal, el tratamiento con antineoplásicos o los antecedentes de diarrea asociada a CD se cuentan entre ellos. Algunos medicamentos, como los laxantes, los antiinflamatorios no esteroideos o los inhibidores de la bomba de protones podrían favorecer también la aparición de la enfermedad3.

En cuanto al consumo de antibióticos, estos alteran la microbiota normal colónica favoreciendo el nicho para que CD se multiplique y elabore sus toxinas. Antibióticos como clindamicina o fluoroquinolonas parece que juegan un papel importante en la selección de cepas más virulentas. Los antibióticos más frecuentemente implicados incluyen, además de los mencionados, penicilinas de amplio espectro y cefalosporinas. Sin embargo, todos los antibióticos y especialmente los de acción anaerobicida presentan riesgo de desencadenar la enfermedad y este es mayor si se combinan antibióticos y en tratamientos prolongados.

Aunque la ICD se describe sobre todo en los pacientes hospitalizados de mayor edad en relación con el uso de antibióticos, cada vez hay más casos de infección adquirida en la comunidad en personas sin factores de riesgo8 9. La edad constituye por sí misma un factor de riesgo de recurrencia10. Además, la mortalidad a los 30 días en pacientes mayores de 85 años diagnosticados de ICD alcanza el 30%. Los pacientes oncológicos en tratamiento activo tienen mayor incidencia de ICD que otro tipo de pacientes (7 frente a 1-2%) atribuible a múltiples factores.

La infección recurrente parece estar relacionada con una edad ≥75 años, ≥10 deposiciones diarreicas en 24 horas, y valores de creatinina sérica ≥1,2 mg/dl.

Las complicaciones más graves que pueden aparecer (perforación, megacolon tóxico, colectomía o muerte), incluyen otros factores de riesgo como edad ≥80 años, neutropenia, albúmina <25 g/L, PCR ≥150 mg/L y signos vitales alterados.

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Incidencia y prevalencia

La ICD ha sido una enfermedad olvidada durante décadas, que actualmente está adquiriendo una mayor relevancia, y podemos decir que es en muchos ámbitos, el primer patógeno causante de infecciones asociadas a cuidados sanitarios4 5.

La incidencia se ha incrementado desde hace casi dos décadas en pacientes hospitalizados. También ha aumentado en la comunidad y nuevos genotipos siguen apareciendo, tanto en humanos como en animales.

Desde 2002, muchos países han comunicado brotes epidémicos con un perfil de gravedad y mortalidad superior a lo habitual, lo que parece ser debido a la propagación de una cepa hipervirulenta conocida como 027/BI/NAP1, que se ha hecho endémica en zonas de Norteamérica y Europa2.

En la actualidad se ha producido un incremento de 10 veces en la incidencia en los países occidentales y tanto las epidemias como los fracasos terapéuticos con metronidazol parecen contribuir a la morbimortalidad. También se piensa que el uso excesivo de las nuevas fluoroquinolonas ha podido desempeñar un papel importante en la epidemia, ya que el ribotipo 027 ha mostrado resistencia adquirida a moxifloxacino en comparación con cepas históricas del mismo genotipo11.

En un estudio multicéntrico europeo llevado a cabo en 20 países en 2013 se estimó una incidencia de ICD nosocomial de 18 casos por 10.000 habitantes12. En España los resultados del estudio EPINE entre los años 1999 y 2007, mostraon que la tasa de prevalencia pasó de 3,9 a 12,2/10.000 ingresados (tasa de prevalencia por cada incremento anual 1,09; IC95% 1,05-1,14). Esta tendencia incremental también se constata en el aumento del porcentaje de pacientes que recibían antibióticos, desde un 36% en 1999 a un 40,7% en 20072. La tasa acumulada de incidencia se estimó en 6,5 casos/10.000 estancias hospitalarias13.

De todos modos, la frecuencia en España no está suficientemente caracterizada, aunque los datos de un estudio reciente indican que la incidencia es similar a los países de nuestro entorno. En el estudio de Marcos y cols.2, tras el análisis de las altas de todos los servicios de medicina interna entre 2005 y 2010 se publicó una tasa de infección de 2,2/1.000 altas.

En pacientes hospitalizados generales, se ha descrito un 18% de recurrencias, 22% de mortalidad y 9% de mortalidad atribuible a la ICD14.

Otras fuentes indican que hasta un 35% de los pacientes que han completado el tratamiento inicial pueden sufrir recurrencias, estas recurrencias son más difíciles de tratar, se asocian a mayor gravedad, más hospitalizaciones y un mayor costo, y un 50 a 60% de estos pacientes pueden presentar nuevas recurrencias15 16.

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Evolución / Pronóstico Como hemos comentado, las recurrencias pueden estar presentes en un 18-30% de los pacientes. Estas recurrencias suelen llevar a infecciones más graves.

Las recomendaciones de la Infectious Diseases Society of America (IDSA)17, y de la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)6, propugnan identificar precozmente la gravedad del episodio del ICD, en función de la existencia de una serie de factores predictores, como la gravedad de la leucocitosis, la desviación izquierda, y la fiebre >38,5ºC.

La enfermedad es especialmente grave en ancianos, constituyendo la edad por sí misma un factor de recurrencia y de gravedad. Por tanto, aunque un porcentaje de los episodios de ICD puedan parecer una enfermedad leve, siempre es una infección relevante en pacientes frágiles y ancianos.

También pueden tener especial consideración los pacientes oncológicos. Así, la guía de la ESCMID, indica que el cáncer es una de la comorbilidades consideradas marcador de mal pronóstico evolutivo14, por lo que un paciente con cáncer es por definición un paciente con riesgo aumentado de desarrollar ICD grave.

La mortalidad atribuida a la diarrea por CD ha alcanzado el 6,9%, siendo mayor al aumentar la edad. En pacientes con sintomatología leve, la mortalidad es prácticamente nula, aunque las recurrencias son comunes. Entre el 0,4% y el 3,6% de los pacientes con ICD necesitarán cirugía y un 30-50% de ellos fallecerán18.

Los métodos más efectivos para la prevención de la ICD son la reducción del uso de antibióticos en la población en riesgo, el diagnóstico precoz y precauciones de contacto para evitar la trasmisión. Estas medidas se han demostrado eficaces en el control de epidemias, si bien los medios para reducir la endemicidad no están claros.

Grados de gravedad / Estadiaje

Como se ha comentado, las ICD presentan un amplio abanico de entidades clínicas que van desde portadores asintomáticos, una diarrea leve no complicada hasta un cuadro grave debilitante, megacolon tóxico, íleo paralítico o incluso perforación o muerte.

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Carga de la enfermedad

La ICD está asociada a consecuencias desfavorables para los pacientes, tales como aumento de la estancia hospitalaria19, aumento de la probabilidad de reingreso20 21 y aumento de la mortalidad, todo lo que lleva a un aumento en los costes sanitarios en comparación con pacientes con las mismas características que no desarrollan la infección. En este sentido Ghantoji y cols, publicaron una revisión sistemática sobre los costes sanitarios en los pacientes hospitalizados que desarrollaron ICD por primera vez, y calcularon un incremento del coste de 5.243 a 8.570 dólares por caso22.Estos mismos autores atribuyen el incremento del gasto sanitario al aumento de la estancia hospitalaria.

Un estudio de casos y controles destinado a determinar factores de riesgo de ICD llevado a cabo en España encontró un aumento de la estancia hospitalaria de 26 días en pacientes con ICD, aunque esta comparación no fue ajustada23.

En el estudio de Monge y col19, se estudió el efecto de la ICD sobre la estancia hospitalaria, mediante un estudio de cohortes retrospectivo tras un brote de CD, encontrando que la ICD incrementa de forma significativa e independiente de otros factores la duración de la estancia de los pacientes en el hospital, con un incremento de 4 días en la estancia hospitalaria.

Otros autores que han estudiado el impacto sobre la estancia hospitalaria de la ICD, publican resultados con incrementos entre 41 días (Inglaterra), 24 días (Holanda), 15 días (España) o 19 días (Alemania)24. Como vemos los datos publicados presentan variabilidad que puede ser debida a múltiples factores como cepas más virulentas, ingreso en UCI o el estado basal de los pacientes al ingreso.

En el estudio de Marco-Martínez y cols2 de 2015, se analizó mediante un estudio analítico retrospectivo y descriptivo lo que supone la carga de la enfermedad en todos los Servicio de Medicina Interna de los hospitales españoles, entre los años 2005 y 2010. Tras corregir por edad, sexo y comorbilidades, los autores atribuyeron el riesgo de morir durante el ingreso asociado a diagnóstico de ICD codificado en el alta de un 30% (14% riesgo ajustado) mayor al resto de la población ingresada. La estancia media fue superior a la población ingresada en medicina interna, con una estancia mediana de 22,2 ± 24,8 días. También se incrementó el coste de estos pacientes significativamente respecto a los ingresados en medicina interna. La tasa de reingreso fue casi el doble que el de la población general (30,4% frente a 17%). La comorbilidad de los pacientes con ICD fue muy elevada, y casi el 50% de la serie tenía un índice Charsol ≥ 2 y el 87% un índice ajustado a la edad >2.

En un estudio específico sobre el impacto de la ICD en España e Italia, se ha calculado un coste medio por episodio en España de 4.265 €. El incremento en los costes se debió fundamentalmente al incremento en los días de hospitalización25.

Existen otras consecuencias más complejas de medir como el impacto que supone la dependencia y necesidad de cuidados añadidos, sobre todo en ancianos, y la necesidad de adoptar medidas de aislamiento y control en los hospitales.

3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias

Según las Guías Europeas6, se establecen las siguientes recomendaciones para el tratamiento de la ICD:1. RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO oral EN ICD INICIAL: ENFERMEDAD NO GRAVE

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Medicamento Fuerza de la recomendación

Grado de evidencia

Comentarios

Metronidazol, 500 mg 3 veces al día 10 días. A I No diferencias estadísticamente significativas en tasas de

curación entre metronidazol, vancomicina o teicoplanina.

Vancomicina, 125 mg 4 veces al día 10 días B I

En una revisión Cochrane, la teicoplanina fue significativamente mejor que vancomicina en cura bacteriológica y ligeramente superior en cura sintomática.

Fidaxomicina, 200 mg 2 veces al día. 10 días B I

Evidencia limitada a los resultados de dos estudios en fase III. Fidaxomicina mostró menos recurrencias en comparación con vancomicina excepto para CD PCR ribotipo 027

[Fuerza de la recomendación: A, recomendación fuerte, B, recomendación moderada; C, recomendación limitada; D, recomendación en contra de su utilización.Grado de evidencia: I, evidencia de al menos un ensayo clínico aleatorizado y controlado; II, evidencia de al menos un ensayo clínico sin aleatorización, un estudio caso control, u otros diseños; III, evidencia basada en casos clínicos, comités de expertos].

Como tratamientos alternativos no antibióticos se dispone de evidencia limitada sobre la utilización de inmunoglobulinas intravenosas, que han demostrado efectos positivos en series de casos, pero no se puede establecer una recomendación. En cuando al uso de probióticos también se dispone de evidencia limitada: un reciente meta-análisis concluye que se dispone de una evidencia moderada que sugiere un efecto beneficio de los probióticos en la profilaxis de ICD26, aunque no se pueden establecer recomendaciones generales.

En cuanto al tratamiento con anticuerpo monoclonales, las guías europeas les conceden una evidencia C-I, considerando como limitaciones que la variable principal de valoración se modificó durante el estudio, y que el análisis de recurrencias solo se analizó en aquellos pacientes con cura inicial, con más de 7 días de tratamiento antibiótico y en pacientes que no recibieron inmunoglobulinas.

2. RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO INICIAL DE LA ICD. ENFERMEDAD GRAVE

Medicamento Recomendación Grado de evidencia Comentarios

Vancomicina, 125 mg, 4 veces al día10 días. A I Tasa de cura mayor que la comparada con metronidazol en

ICD severa.

Vancomicina 500 mg, 4 veces al día, 10 días. B III

Estudios aleatorizados han demostrado que no hay diferencia en la respuesta al utilizar dosis altas de vancomicina en comparación con dosis bajas. Aunque estos resultados no estaban estratificados por severidad de la enfermedad.

Fidaxomicina 200 mg, 2 veces al día, 10 días. B I

Evidencia limitada a los resultados de dos estudios en fase III. Fidaxomicina mostró menos recurrencias en comparación con vancomicina excepto para CD PCR ribotipo 027. No se dispone de datos de pacientes con enfermedad muy grave y/o con megacolon tóxico que se excluyeron del estudio.

Metronidazol, 500 mg, 3 veces al día, 10 días D I Tasa de cura inferior a la comparada con vancomicina en ICD

severa.

3. RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO INICIAL DE LA ICD. ENFERMEDAD DE GRAVEDAD MEDIA/MODERADA CON RIESGO DE RECURRENCIA O EN LA PRIMERA RECURRENCIA


Vancomicina, 125 mg 4 veces al día, 10 días. B I No se encontraron diferencias estadísticamente significativas

entre vancomicina y teicoplanina

Fidaxomicina, 200 mg 2 veces al día, 10 días B I

Evidencia limitada a los ensayos fase III. Un análisis retrospectivo de un subgrupo de pacientes mostró menos recurrencias con fidaxomicina (n=16/79 pacientes) en comparación con vancomicina (n=26/80) tras el tratamiento de la primera recurrencia. No hubo diferencias en las recurrencias de ICD tratadas con fidaxomicina en función del ribotipo 027.

Metronidazol, 500 mg 3 veces al día, 10 días. C I

Metronidazol fue no inferior a vancomicina para el tratamiento de la ICD primaria de gravedad media o tras la primera recurrencia. Vancomicina fue más efectiva que metronidazol en la curación bacteriológica en ICD recurrente.

Vancomicina, 500 mg 4 veces al día, 10 días. C III

Un ensayo controlado aleatorizado no encontró diferencias significativas en la respuesta a comparar dosis altas con regímenes de dosis bajas de vancomicina, pero los resultados no se estratificaron por recurrencias.

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La incidencia de una segunda recurrencia tras el tratamiento de una primera recurrencia con metronidazol oral o vancomicina es similar.

4. RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO ORAL DE RECURRENCIAS MÚTIPLES DE ICD (MÁS DE UNA RECURRENCIA)


Vancomicina, 125 mg 4 veces al día, 10 días. Seguido de 125-500 mg/día cada 2-3 días, durante al menos 3 semanas.

B IIt

La evidencia se basa en estudios caso-control retrospectivos, estudios observacionales y opiniones de expertos.

Vancomicina, 125 mg 4 veces al día, 10 días. Seguido de un regimen de descenso gradual hasta 125 mg/día.

B IIt

La evidencia se basa en estudios caso-control retrospectivos, estudios observacionales y opiniones de expertos.

Fidaxomicina, 200 mg 2 veces al día. 10 días B IIrt

Evidencia limitada a dos ensayos en fase III. Un análisis retrospectivo de un subgrupo de pacientes mostró fiebre recurrente similares a las que se registran tras el tratamiento con vancomicina después de la primera recurrencia.La eficacia tras recurrencias múltiples no se ha estudiado

r – Evidencia procedente de metaanálisis o revisions sistemáticas o ensayos clínicos controlados y aleatorizados.t – Evidencia procedente de resultados de cohortes de diferentes pacientes o similar estatus inmune.

En la segunda (o posterior) recurrencia no grave de ICD se recomienda vancomicina oral o fidaxomicina. La vancomicina y la fidaxomicina son igualmente efectivas para ICD, pero se ha demostrado que la fidaxomicina se asocia con una menor probabilidad de recurrencia de ICD. Sin embargo, no existen ensayos controlados aleatorizados que investigan la eficacia de fidaxomicina en pacientes con recurrencias múltiples de ICD.

La vancomicina se administra en regímenes descendentes mediante pulsos de tratamiento.

Se ha publicado un primer ensayo aleatorizado y controlado de trasplante fecal asociado a tratamiento oral con vancomicina, mostrando alta efectividad para tratar recurrencias múltiples27.

Cuando el tratamiento oral no es posible, se recomienda el tratamiento con metronizadol intravenoso en enfermedad no grave. En caso de enfermedad complicada o refractaria se recomienda el tratamiento con metronidazol intravenoso combinado con vancomicina mediante enemas o administración nasogástrica.

El tratamiento con tigeciclina solo se recomienda con una evidencia muy limitada basada en estudios observacionales.

En cuanto a las guías americanas17: Coinciden con las europeas en la utilización de metronidazol como fármaco de elección en

los episodios iniciales de gravedad media o moderada a dosis de 500 mg/8 h durante 10-15 días. En episodios iniciales graves se recomienda iniciar con vancomicina oral a 125 mg/6 h, durante 10-15 días. En episodios graves o complicados, o en caso de íleo, se puede administrar la vancomicina con o sin metronidazol intravenoso, a través de un enema.

La colectomía se contempla en pacientes graves. Para el tratamiento de la primera recurrencia se utiliza generalmente el tratamiento aplicado

en el primer episodio, aunque valorando la gravedad del cuadro. No se recomienda metronidazol a partir de la primera recurrencia o en tratamiento crónico debido a su neurotoxicidad acumulativa. Así, en el tratamiento de las segundas recurrencias en adelante se recomienda vancomicina en dosis decrecientes o pulsos de tratamiento.

Otros autores como Cocanour28, analizan las mejores estrategias para el tratamiento de la ICD recurrente, y coinciden con las guías europeas en que la primera recurrencias deben tratarse con vancomicina o metronidazol, mientras que para la segunda recurrencia se recomiendan distintas pautas de tratamiento con vancomicina. A partir de las siguientes recurrencias el tratamiento está menos estandarizado. Esta autora introduce las inmunoglobulinas intravenosas y el trasplante fecal que parece ir adquiriendo una mayor evidencia.

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Figura 1. Tratamiento de la ICD recurrente (tomado de Cocanour28)

Podemos resumir las recomendaciones de la siguiente forma:

El portador asintomático no requiere tratamiento. Es importante suprimir el antibiótico desencadenante o sustituirlo por otro con menor

efecto anaerobicida. Se debe evitar el empleo de opiáceos y fármacos inhibidores del peristaltismo intestinal Aunque existe controversia respecto al papel de los inhibidores de la bomba de protones

(IBP) como factor de riesgo y de evolución desfavorable de ICD, parece prudente evitar su uso si no hay una clara indicación.

En las formas no graves, el tratamiento de elección es metronidazol 500 mg/8 h, por vía oral durante 10-14 días. En las formas graves (que presentan leucocitosis >15.000 cel/l, aumento de la creatinina > 1,5 veces el valor basal, lactato sérico > 2,5 mmol/l, temperatura > 38,5°C y más de 10 deposiciones diarreicas diarias) el tratamiento indicado es la vancomicina 125 mg/6 h por vía oral.

En caso de íleo o intolerancia a la vía oral, se aconseja asociar metronidazol i.v. y considerar la administración de vancomicina por sonda nasogástrica y/o en enema.

Si la evolución no es favorable, se puede valorar aumentar la dosis de vancomicina a 500 mg/6 h, considerar la administración de gammaglobulinas a dosis de 400 mg/kg y valorar la práctica de una colectomía subtotal.

En caso de una primera recidiva, se aconseja utilizar el mismo esquema terapéutico que en el episodio inicial. La segunda recidiva se tratará con vancomicina oral durante 14 días, seguida de dosis decrecientes de vancomicina durante 4-6 semanas. Existen experiencias limitadas con el uso de otros antibióticos.

3.3 Características comparadas con otras alternativas similares

No se dispone de fármacos aprobados con la misma indicación de bezlotoxumab. Además, bezlotoxumab se añade a las terapias estándar con antibióticos (metronidazol, fidaxomicina, vancomicina) para la ICD.

El trasplante fecal no se realiza de manera rutinaria, solo en centros hospitalarios. Otras terapias con inmunoglobulinas o probióticos no cuentan con evidencia adecuada.

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

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Informe Base


4.1 Mecanismo de acción29 30 31.

Bezlotoxumab es un anticuerpo monoclonal que se une con alta afinidad a la toxina B de CD para neutralizarla.

Bezlotoxumab se une a dos epitopos homólogos dentro del dominio C-terminal CROP dominante de la toxina B de CD (TcdB). La posición relativa de los dos epitopos dentro del CROP permite la unión de ambos Fab a una molécula de bezloxumab, formado un inmunocomplejo bezlotoxumab/TcdB. El epitopo de la TcdB al que se une bezlotoxumab, se mantiene, aunque no idéntico, en todas las secuencias de toxina conocida.

El inmunocomplejo bezlotoxumab/TcdB previene la unión de la toxina a uno de sus receptores CSPG4 de las células de los mamíferos, impidiendo específicamente su acción.

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.

EMA32 (22 noviembre 2016): Prevención de la recurrencia de la ICD, en adultos con alto riesgo de recurrencia de ICD. Medicamento no comercializado, pendiente de condiciones de precio y financiación.

FDA33 (21 octubre 2016): Reducción de la recurrencia de la ICD en pacientes mayores o iguales de 18 años, que están recibiendo tratamiento antibacteriano para la ICD y presentan alto riesgo de recurrencia.

4.3 Posología, forma de preparación y administración32.

Bezlotoxumab se presenta como una solución estéril en viales que contienen 1.000 mg/40 ml y que deben conservarse en nevera (entre 2ºC y 8ºC). Además del principio activo, la forma farmacéutica contiene ácido cítrico monohidrato, DTPA, polisorbato 80, NaCl, citrato sódico dihidrato y NaOH para ajustar el pH (0,2 mmol Na/ml = 4,57 mg Na/ml).

Posología: Bezlotoxumab se administra en una dosis única de 10 mg/kg. Debe administrarse durante los 10-14 días tras el inicio del ciclo de tratamiento antibacteriano para la ICD y simultáneamente con éste.La experiencia con bezlotoxumab se restringe a una sola administración en un único episodio de ICD. No se dispone de datos de administraciones repetidas.

Forma de preparación y administración:Para su preparación se extrae el volumen necesario de los viales y se transfiere a una bolsa de infusión que contenga cloruro sódico 0,9% o glucosa 5%, de manera que la solución final se encuentre entre 1 y 10 mg/ml, y que se administrará por vía IV central o periférica durante 60 min. utilizando un filtro complementario o en línea de 0,2-0,5 micras con baja unión a proteínas, no pirógeno, estéril. La solución diluida es estable 24 h a 2-8ºC o 16 h a temperatura ambiente.

4.4 Utilización en poblaciones especiales32.

Pediatría: No se dispone de datos en pacientes menores de 18 años. Mayores de 65 años: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ≥65 años de edad.

De hecho, la mayoría de los pacientes participantes en los ensayos clínicos pivotales tenían más de 65 años (53,1%).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. El efecto sobre la farmacocinética de bezlotoxumab se evaluó en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave o con enfermedad renal terminal, no

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Informe Base


detectándose diferencias estadísticamente significativas. Un 14,3% de pacientes con insuficiencia renal se incluyeron en los ensayos pivotales.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bezlotoxumab se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática y en enfermedad hepática leve, moderada o grave notificada por el índice de comorbilidad de Charlson, comparado con pacientes con función hepática normal, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas. Un 6,4% de pacientes con insuficiencia hepática se incluyeron en los ensayos pivotales.

Embarazo: No se dispone de datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren toxicidad para la reproducción. No debe usarse en mujeres embarazadas a no ser que la situación clínica de la mujer lo requiera.

Lactancia: Se desconoce si bezlotoxumab se excreta en leche materna. Dado que los anticuerpos monoclonales se pueden excretar en leche materna, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia tras valorar la necesidad de administrar el fármaco a la madre.

Fertilidad: No se dispone de datos clínicos acerca de los posibles efectos de bezlotoxumab sobre la fertilidad. No se han llevado a cabo estudios en animales. No se ha encontrado unión de bezlotoxumab a tejidos implicados en la reproducción en ratones.

4.5 Farmacocinética31,34.

La farmacocinética de bezlotozumab se estudió en 1515 pacientes que participaron en los ensayos clínicos en fase III MODIFY I y II.

Distribución: Después de una dosis IV única de bezlotoxumab, las medias de AUC (0-∞) y la Cmax fueron 53.000 mcg.h/ml y 185 mcg/ml, respectivamente en pacientes con ICD. Las exposiciones a bezlotoxumab en sujetos sanos aumentaron de forma aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 0,3 a 20 mg/Kg. Bezlotoxumab presenta una distribución extravascular limitada, con volumen de distribución medio de 7,33 L (CV16%). La presencia de bezlotoxumab ha sido puesta de manifiesto en las heces de pacientes con ICD en porcentajes reducidos pero variables en función del tiempo transcurrido tras su administración35.

Metabolismo: Bezlotoxumab se degrada mediante procesos de degradación de proteínas.

Eliminación: Se elimina fundamentalmente mediante el procedimiento general de degradación de proteínas, con un aclaramiento medio de 0,317 L/día (CV 41%) dependiente del peso y una semivida de eliminación de aproximadamente 19 días (CV 28%).

La exposición a bezlotozumab no se modificó ni por edad, sexo, etnia, comorbilidades, ni por alteración renal o hepática.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Se dispone del Summary Review del Center for Drug Evaluation and Research de la FDA34 así como del CDER36. También se dispone del European Public Assessment Report de la EMA32. En el informe de la FDA se describe los dos ensayos pivotales MODIFY I y MODIFY II. En fecha 01/01/17 se realizó una búsqueda bibliográfica en MedLine (vía PubMed), para el fármaco bezlotoxumab en la que se pudo acceder a un ensayo en fase 237 y a documentos que mencionaba de manera referida los resultados de los ensayos pivotales, que aparecieron publicados algo más tarde conjuntamente38. Para la presente evaluación se han tenido principalmente en cuenta los dos ensayos pivotales, MODIFY I y MODIFY II.

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Informe Base


Una búsqueda adicional en clinicaltrials.gov identificó nuevamente los ensayos pivotales que se comentan en la evaluación. (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01513239).

5.1.b Variables utilizadas en los ensayos

Tabla 5.1.b.1 Variables empleadas en el ensayo en fase 2 (N Engl J Med 2010;362:197-205)37 EFICACIA Enunciado Descripción Variable

intermedia o final

Variable principal(Fase 2) Prevención de la recurrencia

de ICD.

Recurrencia: Nuevo episodio de diarrea asociado con toxina de CD positiva en heces tras la resolución del episodio de diarrea inicial y tras suspensión del metronidazol o la vancomicina.

Final

Variable secundaria (Fase 2) Nº de días hasta la resolución

del episodio inicial. Intermedia

Variable secundaria (Fase 2) Gravedad del episodio inicial Intermedia

Variable secundaria (Fase 2) Fallo al tratamiento antibiótico.

Cambio en los antibióticos o persistencia de la diarrea en el día 14 tras el inicio de los antibióticos.

Intermedia

SEGURIDAD Enunciado Descripción Variable intermedia o final

Variables secundarias Seguridad

Signos vitales, exploración, analítica, comunicación voluntaria de eventos adversos,

Intermedia

Tabla 5.1.b.2 Variables empleadas en los ensayos MODIFY I y MODIFY II (N Engl J Med 2017;376:305-17)38

EFICACIA(Ensayo)

Enunciado Descripción Variable intermedia o final

Variable principal(MODIFY I y II)

Prevención de la recurrencia de ICD en la población de análisis por intención de tratar modificado (AITm).

Recurrencia: Nuevo episodio de ICD tras la cura clínica del episodio inicial a las 12 semanas de seguimiento

Final

Variable “exploratoria”(MODIFY I y II)

Cura clínica Ausencia de diarrea durante 2 días consecutivos tras la finalización del tratamiento antibiótico estándar antes de 16 días

Intermedia

Variable secundaria (MODIFY I y II)

Prevención de la recurrencia de CDI en la población de análisis por intención de tratar modificado (AITm) que habían alcanzado cura clínica.

Recurrencia: Nuevo episodio de CDI tras la cura clínica del episodio inicial a las 12 semanas de seguimiento

Intermedia

Variable secundaria (MODIFY I y II)

Prevención de la recurrencia de CDI en la población de análisis por intención de tratar modificado (AITm) en pacientes con factores de riesgo de recurrencia.

Edad de 65 años o más, historia de CDI, inmunosupresión, CDI grave (Zar > 2), infección con cepas de CD agresivas (027, 078, 244).

Intermedia

Variable secundaria(MODIFY I y II)

Cura global o respuesta clínica sostenida.

Cura clínica inicial del episodio basal y no recurrencia a lo largo de las 12 semanas de seguimiento.

Intermedia

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Informe Base


Figura 2. Variables de resultados en los ensayos MODIFY I y II38.

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos

Tabla 5.2.a.1:Actoxumab + bezlotoxumab frente a placebo en prevención de recurrencias de ICD. Ensayo en fase 2. (N Engl J Med 2010;362:197-205)37. Ensayo en fase 2 para determinar eficacia y seguridad de la asociación de actoxumab a + bezlotoxumab frente a placebo en la recurrencia de la CDI.- Nº de pacientes: Un total de 200 pacientes fueron aleatorizados, (101 en la rama actoxumab + bezlotoxumab y 99 en el

brazo placebo).- Diseño: Aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo.- Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control:

Grupo activo: actoxumab 10 mg/kg + bezlotoxumab 10 mg/kg en dosis única IV. Grupo control: placebo (salino 0,9%) Los pacientes fueron monitorizados durante un periodo de 12 semanas.

- Criterios de inclusión: Pacientes ≥18 años con diarrea asociada a prueba positiva de toxina de CD en heces en los 14 días anteriores al

reclutamiento. La diarrea se definió como 3 o más pérdidas diarreicas por día durante al menos 2 días consecutivos o más de 6 pérdidas diarreicas en un solo día.

La diarrea debía estar presente en el momento del reclutamiento. Los pacientes debían estar recibiendo tratamiento con terapia antimicrobiana para la ICD. Dentro de esta terapia

antimicrobiana se incluyó metronidazol o vancomicina oral. El tratamiento antibiótico debía haber sido iniciado en cualquier momento antes de la inclusión.

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a recibir:1- Única infusión de actoxumab +bezlotoxumab de 10mg/Kg de peso corporal.2- Placebo (0,9% salino)Se administró una única perfusión en cada uno de los brazos antes de completar el tratamiento antimicrobiano y los pacientes se siguieron durante 12 semanas después de la infusión. El día de la perfusión varío desde antes del inicio del tratamiento antimicrobiano hasta 14 días después del mismo con una mediana de 3 días.-Criterios de exclusión: - Participante con una enfermedad diarreica crónica por otras causas (p. ej. enfermedad inflamatoria intestinal).- Participantes con enfermedad que amenaza la vida.- Cirugía planificada para el tratamiento de la ICD en las 24 horas siguientes a la inclusión.- Haber recibido otro agente en investigación en los 30 días previos.- Embarazo.- Lactancia.- Cualquier otra causa que a juicio del investigador pudiera poner en peligro la seguridad o los derechos del paciente o hiciera improbable que este finalizara el estudio.-Tipo de análisis: Para analizar la eficacia del tratamiento se utilizó análisis por intención de tratar.- Cálculo de tamaño muestral: Se estableció un tamaño muestral de 200 pacientes por cada rama de tratamiento. Los cálculos asumieron una diferencia del 20% de recurrencias con el grupo de placebo.- Pérdidas: 9 pacientes en el grupo activo (7 muertes, 1 pérdida de seguimiento, 1 retirada de consentimiento) y 13 en el

grupo control (8 muertes, 2 pérdidas de seguimiento, 3 retiradas de consentimiento).Resultados

a Actoxumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la toxina A de CD.

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Informe Base


TOTAL PARTICIPANTES: 200

Rama de tratamiento % (n/N)Tratamiento frente a placebo

RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)Variable evaluada: Recurrencia de la ICD. Análisis por intención de tratar (resultado primario).Acto + bezlotoxumab 6,9 (7/101) 21,5 (10,4-32,5) 5 (4-10)Placebo 25,3 (25/99) - -Variable evaluada: Tiempo hasta recurrencia de la ICD. Análisis por intención de tratar (resultado primario).Acto + bezlotoxumab

RR 0,23 (IC 95% 0,08-0,54)PlaceboVariables evaluadas: Gravedad del episodio inicial, nº de días para resolución del episodio inicial, fallo al tratamiento antibióticoActo + bezlotoxumab

Sin diferencias significativas (no se aportan valores numéricos)Placebo

Tabla 5.2.a.2Ensayos MODIFY I y MODIFY II (N Engl J Med 2017;376:305-17)38. MODIFY I y MODIFY II son dos ensayos separados, que se diseñaron con el mismo objetivo de determinar la eficacia de bezlotoxumab solo o en combinación con actoxumab frente a placebo, para la prevención de infección recurrente por CD, en pacientes con tratamiento antibiótico estándar. MODIFY I se diseñó con un protocolo adaptativo de manera que permitía la discontinuación de cualquiera de la ramas si se encontraba una diferencia estadísticamente significativa en la recurrencia en un análisis interno cuando se llevaran reclutados aproximadamente el 40% de los pacientes previstos. Así, en el análisis interino que se llevó a cabo cuando se había incluido a 632 pacientes (39,5% de los planeados) analizados por intención de tratar modificada, se encontró que las recurrencias fueron significativamente mayores en el grupo de actoxumab que en el de actoxumab-bezlotoxumab, así como el número de muertes y efectos adversos graves, por lo que la rama de actoxumab se suspendió y no se incluyó en MODIFY II. Por tanto, el diseño de ambos ensayos fue prácticamente idéntico, excepto que en MODIFY II no se incluyó la rama de tratamiento con actoxumab solo.

- - Nº de pacientes: Un total de 2655 pacientes fueron aleatorizados en ambos ensayoso MODIFY I 1452 pacientes: 403 acto + bezlo, 242 acto, 403 bezlo, 404 placeboo MODIFY II 1203 pacientes: 397 acto + bezlo, 407 bezlo, 399 placebo.

- Diseño: Aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, internacional, controlado con placebo.- Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control:

Tres brazos de tratamiento activo: Actoxumab (solo en MODIFY I) Bezlotoxumab

Actoxumab +Bezlotoxumab Brazo del grupo control: placebo (salino 0,9%)

Los pacientes fueron seguidos durante un periodo de 12 semanas. Criterios de inclusión39:

Pacientes adultos (> 18 años) con diagnóstico confirmado de ICD (definido como 3 o más pérdidas diarreicas tipos 5-7 de la escala de Bristol en 24 h) y resultados positivos en heces para CD, recogidos como máximo 7 días antes de la inclusión en el estudio.

Los pacientes podían presentar ICD primaria o recurrente. Los pacientes deben estar recibiendo terapia antimicrobiana estándar para la ICD. Dentro de esta terapia

antimicrobiana se incluye metronidazol oral, vancomicina oral con o sin metronidazol IV o fidaxomicina oral con o sin metronidazol IV.

Embarazo altamente improbable. Los sujetos en los cuales se inicie el tratamiento antibiótico en el mismo día del estudio eran elegibles mientras el

antibiótico se administre antes o dentro de pocas horas tras la infusión de anticuerpo. - Criterios de exclusión39:

Participantes con una enfermedad diarreica crónica incontrolada. Participantes con cirugía planificada para ICD en 24 horas. Embarazo o lactancia. Donación de óvulos o esperma planificada para antes de la finalización del estudio (12 semanas). Participantes que han recibido en otro ensayo clínico actoxumab o bezlotoxumab, que ha recibido vacuna contra CD

o que han recibido otros anticuerpos monoclonales contra CD. Donación de sangre o componentes planificada dentro de los 6 meses siguientes a la infusión. Participantes que han recibido inmunoglobulinas dentro de los 6 meses antes de la infusión o están planeando

recibir inmunoglobulina antes de completar el estudio de 12 semanas. El tratamiento con terapia antimicrobiana está planeado por más de 14 días. Participantes que han recibido más de un régimen de 24 horas de colestiramina, colestimida, rifaximina o

nitazoxanida dentro de los 14 días previos a la infusión o planean recibir estos medicamentos antes de completar el período de estudio de 12 semanas.

Participantes que planean tomar medicamentos que se administran para disminuir el peristaltismo gastrointestinal (loperamida, difenoxilato, etc.) en cualquier momento durante los 14 días tras la infusión.

Los participantes que reciben medicamentos opioides al inicio de la diarrea pueden ser incluidos si están en una dosis estable o si hay una anticipación de una disminución de la dosis o el cese del uso.

Participantes que planean tomar el probiótico Saccharomyces boulardii o planean recibir terapia de trasplante fecal o cualquier otra terapia que haya demostrado disminuir la recurrencia de ICD en cualquier momento entre la infusión y las 12 semanas posteriores.

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Informe Base


Participantes que han recibido otro agente en investigación en los 30 día anteriores a la infusión o que participan o van a participar en cualquier otro estudio clínico durante el periodo de 12 semanas del estudio actual.

No se espera que el participante sobreviva durante 72 horas. El participante tiene cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad o los

derechos del participante.Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1:1, a recibir una de las cuatro ramas de tratamiento: 1- Única infusión de actoxumab de 10 mg/Kg (únicamente en el ensayo MODIFY I). 2- Única infusión de bezlotoxumab de 10 mg/Kg. 3- Única infusión de actoxumab 10 mg/kg +bezlotoxumab 10 mg/Kg. 4- Placebo (0,9% salino)Se administró una única perfusión en cada uno de las ramas del estudio antes de completar el tratamiento antimicrobiano. El día de la perfusión varió desde antes del inicio del tratamiento antimicrobiano hasta 14 días después del mismo con una mediana de 3 días.Los pacientes se estratificaron según su tratamiento antibiótico y según si estaban hospitalizados o no en el momento de la aleatorización.Se incluyeron pacientes con insuficiencia renal (definida como aquellos pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl) o con insuficiencia hepática (definida por 2 o más de los siguientes criterios: albúmina ≤ 3,1 g/dl, ALT ≥ 2xULN, bilirrubina total ≥ 1,3 xULN, o insuficiencia hepática moderada o severa). La mayor parte de los pacientes eran europeos (38,4%) o norteamericanos (47,4%).- Seguimiento de pacientes. Pérdidas.

MODIFY I1.452 pacientes aleatorizados, 1.412 tratados (ver figura 2).

MODIFY II1.203 pacientes aleatorizados, 1.168 tratados (ver figura 3).

- La mediana de edad fue de 66 años, con un mayor porcentaje de mujeres: 56,8% en MODIFY I y del 56% en MODIFY II.- Tipo de análisis: Para analizar la eficacia del tratamiento en el ensayo se utilizó la intención de tratar modificada (AITm),

que incluyó a todos los participantes aleatorizados que habían recibido la infusión del anticuerpo, tenían un test basal positivo para CD y habían empezado tratamiento estándar antes o dentro de un día después de recibir el anticuerpo monoclonal. Para analizar la seguridad se incluyó a todos los pacientes aleatorizados que habían recibido una infusión.

- Cálculo de tamaño muestral: En ambos ensayos se estableció un tamaño muestral de 400 pacientes por cada rama de tratamiento. Los protocolos fueron diseñados para limitar la tasa de error tipo I al 5%. El análisis tuvo en cuenta la comparación entre múltiples grupos y los análisis intermedios predeterminados. Los cálculos asumieron una diferencia del 20% de recurrencias con el grupo del placebo.

Resultados MODIFY ITOTAL PARTICIPANTES ALEATORIZADOS 1.452Variable evaluada: Cura clínica del episodio inicial (variable exploratoria). Análisis por intención de tratar*

Rama de tratamiento % (n/N)Tratamiento frente a placebo

RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)Actoxumab + bezlotoxumab 73,7 (286/403) - 8,7% (-14,4 a -2,9) 12 (-35 a -7)Bezlotoxumab 76,3 (299/403) -6,1% (-11,7 a -0,5) 17 (-200 a -9)Actoxumab 71,9 (169/242) -10,5 (-17,3 a -3,6) 10 (-28 a -6)Placebo 82,4 (327/404) - -Variable evaluada: Recurrencia de la ICD. Análisis por intención de tratar (resultado primario)*.Actoxumab+bezlotoxumab 15,7 (61/403) -11,7% (6,0-17,4) 9 (6-17)Bezlotoxumab 17,1 (67/403) -10,4% (4,6-16,1) 10 (7-22)Actoxumab 25,5 (60/242) -1,9% (-9,0 a 5,2) NS -Placebo 27,5 (109/404) - -Variable evaluada: Recurrencia de la ICD en pacientes con cura clínica del episodio basal. Análisis por intención de tratar*.Actoxumab + bezlotoxumab 21,3 (61/286) -12,0% (5-19) 9 (6-20)Bezlotoxumab 22,4 (67/299) -10,9% (4,0-17,9) 10 (6-25)Actoxumab 35,5 (60/169) 2,2% (-6,7 a 11) NS -Placebo 33,3 (109/327) - -Variable evaluada: Respuesta clínica sostenida. Análisis por intención de tratar*.Actoxumab + bezlotoxumab 58,0 (225/403) 3,1 (-3,9 a 10,0) NS -Bezlotoxumab 59,2 (232/403) 4,3 (-2,6 a 11,2) NS -Actoxumab 46,4 (109/242) -8,5 (-16,6 a -0,5) 12 (-7 a -200)Placebo 54,9 (218/404) - -NS = estadísticamente no significativo*Se ha utilizado para los cálculos el análisis por intención de tratar no modificado, en el que se incluyeron como denominador todos los pacientes aleatorizados.Resultados MODIFY IITOTAL PARTICIPANTES ALEATORIZADOS 1.203Variable evaluada: Cura clínica del episodio inicial (variable exploratoria). Análisis por intención de tratar*

Rama de tratamiento Cura clínica Tratamiento frente a placebo

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Informe Base


% (n/N) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)Actoxumab+bezlotoxumab 72,1 (282/397) -5,0% (-11,2 a 1,1) NS -Bezlotoxumab 82,3 (326/407) -5,2% (-0,5 a 10,8) NS -Placebo 77,2 (294/399) - -Variable evaluada: Recurrencia de la ICD. Análisis por intención de tratar*.Actoxumab+bezlotoxumab 14,8 (58/397) -10,6% (5,0-16,2) 10 (7-20)Bezlotoxumab 15,7 (62/407) -9,8 (4,2-15,5) 11 (7-24)Placebo 25,5 (97/399) - -Variable evaluada: Recurrencia de la ICD en pacientes con cura clínica del episodio basal. Análisis por intención de tratar*.Actoxumab+bezlotoxumab 20,6 (58/282) -12,4 (5,3-19,6) 9 (6-19)Bezlotoxumab 19,0 (62/326) -14,0 (7,1-20,8) 8 (5-15)Placebo 33,0 (97/294) - -Variable evaluada: Respuesta clínica sostenida. Análisis por intención de tratar*.Actoxumab+bezlotoxumab 57,3 (224/397) 5,6 (-1,4 a 12,6) NS -Bezlotoxumab 66,7 (264/407) 15,0 (8,1-21,8) 7 (5-13)Placebo 51,7 (197/399) - -*Se ha utilizado para los cálculos el análisis por intención de tratar no modificado, en el que se incluyeron como denominador todos los pacientes aleatorizados.

Resultados MODIFY I + MODIFY IITOTAL PARTICIPANTES ALEATORIZADOS 2.655Variable evaluada: Cura clínica del episodio inicial (variable exploratoria). Análisis por intención de tratar*Rama de tratamiento Cura clínica

% (n/N)Tratamiento frente a placebo

RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)Actoxumab+bezlotoxumab 72,9 (568/800) -6,9 (-11,1 a 2,7) -15 (-38 a -10)Bezlotoxumab 79,3 (625/810) -0,5 (-4,5 a 3,5) NS -Actoxumab 71,9 (169/242) -7,9 (-14,3 a -1,5) - 13 (-67 a -7)Placebo 79,8 (621/803) - -Variable evaluada: Recurrencia de la ICD. Análisis por intención de tratar (resultado primario)*.Actoxumab+bezlotoxumab 15,3 (119/800)** -11,2 (7,2-15,2) 9 (7-14)Bezlotoxumab 16,4 (129/810)** -10,1 (6,1-14,1) 10 (8-17)Actoxumab 25,5 (60/242) -0,9 (-7,3 a 5,4) NS -Placebo 26,5 (206/803)** - -Variable evaluada: Recurrencia de la ICD en pacientes con cura clínica del episodio basal. Análisis por intención de tratar*.Actoxumab+bezlotoxumab 21,0 (119/568) -12,2 (7,2-17,2) 9 (6-14)Bezlotoxumab 20,6 (129/625) -12,5 (7,7-17,4) 8 (6-13)Actoxumab 35,5 (60/169) 2,3% (-5,8 a 10,4) NS -Placebo 33,2 (206/621) - -Variable evaluada: Respuesta clínica sostenida. Análisis por intención de tratar*.Actoxumab+bezlotoxumab 57,6 (449/800) 4,3 (-0,6 a 9,2) NS -Bezlotoxumab 62,9 (496/810) 9,6 (4,7 a 14,5) 11 (7-22)Actoxumab 46,4 (109/242) -7,0 (-14,2 a 0,3) NS -Placebo 53,3 (415/803) - -NS = estadísticamente no significativo*Se ha utilizado para los cálculos el análisis por intención de tratar no modificado, en el que se incluyeron como denominador todos los pacientes aleatorizados.**De los pacientes con recurrencia de ICD se sometieron a trasplante de microbiota fecal 22 (11%) del grupo placebo, 4 (3%) del grupo bezlotoxumab y 4 (3%) del grupo de actoxumab + bezlotoxumab35.

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Informe Base


Figura 3. Flujo de pacientes en el ensayo MODIFY I (AITm = análisis por intención de tratar modificado)38.

Figura 4. Flujo de pacientes en el ensayo MODIFY II (AITm = análisis por intención de tratar modificado)38.

5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:

Pérdidas

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Informe Base


Resulta necesario analizar el manejo que se hace en los ensayos MODIFY I y II de las pérdidas (figuras 3 y 4). Carecemos de datos publicados para conocer el detalle de las pérdidas de manera separada en ambos ensayos, ya que el análisis de las mismas se hizo de manera conjunta38.

De los 2.655 pacientes aleatorizados (1.452 de MODIFY I y 1.203 de MODIFY II) sólo fueron tratados 2.580 (1.412 en MODIFY I y 1.168 de MODIFY II), un 97,2%, sin que se especifique la causa del 2,8% perdido.

De los 2.580 tratados fueron incluidos en el análisis por intención de tratar modificado 2.559 (1.396 en MODIFY I y 1.163 en MODIFY II). Se excluyeron 6 en el grupo actoxumab + bezlotoxumab (1 por ICD no confirmada, 2 por no tomar tratamiento antibiótico y 3 por incumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas), 3 en el grupo de actuxumab (incumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas), 7 en el grupo de bezlotoxumab (1 por ICD no confirmada, y 6 por incumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas) y 5 en el grupo placebo (1 por ICD no confirmada, 2 por no tomar tratamiento antibiótico y 2 por incumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas). No se especifica la distribución en cada ensayo.

De la población AITm se perdieron en el seguimiento 385 (188 en MODIFY I y 197 en MODIFY II):

o 114 en el grupo de actoxumab + bezlotoxumab (1 evento adverso en MODIFY II, 20 muertes en MODIFY I, 29 en MODIFY IIb, 15 pérdidas de seguimiento en MODIFY I y 11 en MODIFY II, 14 retiraron el consentimiento en MODIFY I y 23 en MODIFY IIc, 9 otras razones).

o 34 en el grupo actoxumab (1 evento adverso, 26 muertes, 2 pérdidas de seguimiento, 3 retiraron el consentimiento, 2 otras razones).

o 111 en el grupo bezlotoxumab (1 evento adverso en MODIFY II, 30 muertes en MODIFY I y 22 en MODIFY II, 10 pérdidas de seguimiento en MODIFY I y 11 en MODIFY II, 10 retiraron el consentimiento en MODIFY I y 24 en MODIFY II, 3 otras razones).

o 126 en el grupo placebo (2 eventos adversos en MODIFY II, 25 muertes en MODIFY I y 32 en MODIFY IId, 16 pérdidas de seguimiento en MODIFY I y 6 en MODIFY II, 11 retiraron el consentimiento en MODIFY y 28 en MODIFY II, 7 otras razones). No se especifica la distribución en cada ensayo.

Al final completaron el seguimiento 2.174 pacientes, el 81,9% de los aleatorizados. De ellos, 1.208 correspondieron al MODIFY I (338 grupo actoxumab + bezlotoxumab, 198 grupo actoxumab, 334 grupo bezlotoxumab y 338 placebo) y 966 al MODIFY II (321 grupo actoxumab + bezlotoxumab, 336 grupo bezlotoxumab y 309 placebo). Estos valores fueron los utilizados en la calculadora como pacientes perdidos para calcular las RAR y los NNT en el AIT no modificado.

Resultados

Los ensayos MODIFY I y II son, como se ha dicho, dos estudios prácticamente idénticos en diseño que únicamente difieren en la inclusión de un brazo con actoxumab en el primero de ellos, que se eliminó en el segundo por su falta de eficacia. Sin embargo, su valoración conjunta (pooled) suscita algunas inquietudes. Desde un punto de vista metodológico estricto esto sólo podría hacerse mediante técnicas de metaanálisis, y no se entiende muy bien ni el interés de los investigadores en llevar la valoración de ambos ensayos de esta forma combinada ni la disposición de NEJM a publicarla. En la Tabla siguiente se resumen los resultados de manera cualitativa.

Tabla 5.2.b.1Diferencias en las variables de resultado en los ensayos MODIFY I y MODIFY II

Variable de resultado

Intervención Mejor intervención que placebo

Mejor intervención que placebo

Mejor intervención que

bLa suma de muertes es de 48 en la publicación del ensayo38 y de 49 en el CDER36. c La suma de retiradas del consentimiento es de 30 en la publicación del ensayo38 y de 37 en el CDER36.dLa suma de muertes es de 56 en la publicación del ensayo38 y de 57 en el CDER36.

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Informe Base


MODIFY I MODIFY II placeboMODIFY I + II

Cura clínica tras episodio inicial(variable exploratoria)

A+B NSB NS NSA -

Recurrencia ICD(variable principal)

A+B

B

A NS - NSRecurrencia ICD en pacientes con cura clínica del episodio inicial(variable secundaria)

A+B

B

A NS - NS

Respuesta clínica sostenida(variable secundaria)

A+B NS NS NSB NSA - NS

A = actoxumab; B = bezlotoxumab; NS = estadísticamente no significativo

Cura clínica tras episodio inicial (variable exploratoria, ausencia de diarrea durante 2 días consecutivos tras la finalización del tratamiento antibiótico estándar antes de 16 días): Tanto la asociación actoxumab + bezlotoxumab como bezlotoxumab fueron menos efectivas que placebo en este variable en MODIFY I, mientras que en MODIFY II no hubo diferencia con placebo. Los autores justifican la falta de eficacia de bezlotoxumab en la cura clínica inicial por el retraso de 3 o más día en recibir el medicamento tras el inicio del tratamiento antibiótico38. Además, no puede ser descartado un efecto negativo de bezlotoxumab en la cura clínica inicial, por lo que la eficacia de éste sería mejor analizada mediante la cura global40.

Recurrencia de ICD (variable principal, nuevo episodio de ICD tras la cura clínica del episodio inicial a las 12 semanas de seguimiento):Tanto la asociación como bezlotoxumab aislado redujeron la recurrencia de ICD en ambos ensayos, con RAR cercanas al 12% y NNT entre 8 y 10.

Recurrencia de ICD en la población con cura clínica del episodio inicial (variable secundaria):Tanto la asociación como bezlotoxumab aislado redujeron la recurrencia de ICD en pacientes con cura clínica del episodio basal en ambos ensayos, con RAR cercanas al 12% y NNT entre 9 y 10.

Respuesta clínica sostenida o cura global (variable secundaria, cura clínica inicial del episodio basal y no recurrencia a lo largo de las 12 semanas de seguimiento).La asociación actoxumab + bezlotoxumab no fue diferente en eficacia frente a placebo en ninguno de los dos ensayos estudiados, mientras que bezlotoxumab aislado no lo fue en MODIFY I pero sí en MODIFY II (RAR 15; NNT = 7). Los autores no proporcionan explicación a estas diferencias pero los expertos de la FDA recomiendan interpretar con precaución estos datos40.

Tratamiento antimicrobiano concomitante

En el diseño del estudio los antibióticos eran elegidos por el investigador. Los antibióticos más comunes administrados fueron metronidazol oral (46,7% de los sujetos), vancomicina oral sola o con metronidazol intravenoso (47,7%). Fidaxomicina (sola o en combinación con metronidazol), solo se administró en el 3,6% de los pacientes.Dado que la recurrencia de ICD podría estar influenciada por el tratamiento antibiótico seleccionado y por tanto confundir la interpretación de los resultados del estudio, se realizó un análisis estratificado para curación clínica y recurrencia de ICD, basándose en los antibióticos recibidos. Bezlotoxumab mantuvo la eficacia en ambos ensayos con vancomicina pero no así con metronidazol, que en el MODIFY I no mostró superioridad con respecto a placebo. La asociación actoxumab + bezlotoxumab mantuvo la eficacia tanto con metronidazol como con vancomicina.

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Informe Base


Tabla 5.2.b.2Resultados MODIFY I. TOTAL PARTICIPANTES ALEATORIZADOS 1.452Variable evaluada: Recurrencia de la ICD según tratamiento antibiótico. Análisis por intención de tratar modificado

Tratamiento antibiótico

Recurrencia ICD% (n/N) Tratamiento frente a placebo

Acto + bezlo Bezlo PlaceboActo + bezlo Bezlo

RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Metronidazol 13,8(26/189)

16,8 (32/190)

22,4 (43/192)

-8,6(1,0-16,3)

12(7-100)

-5,6(-13,5 a 2,4)

NS NS

Vancomicina 17,6(32/182)

17,0 (31/182)

33,3 (63/189)

-15,8(7,0-24,5)

7(5-15)

-16,3(7,6-25,0)

7(4-14)

Fidaxomicina 25(3/12)

28,6 (4/14)

21,4 (3/14)

3,6(-29,0 a 26,2)

NSNS

-7,1(-39,1 a 24,8)

NSNS

NS = estadísticamente no significativo*En este caso se ha utilizado para los cálculos el análisis por intención de tratar modificado, dado que no se ha podido obtener los datos estratificados por antibiótico en la población por intención de tratar.

Tabla 5.2.b.3Resultados MODIFY IITOTAL PARTICIPANTES ALEATORIZADOS 1.203Variable evaluada: Recurrencia de la ICD según tratamiento antibiótico. Análisis por intención de tratar modificado

Tratamiento antibiótico

Recurrencia ICD% (n/N) Tratamiento frente a placebo

Acto + bezlo Bezlo PlaceboActo + bezlo Bezlo

RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Metronidazol 14,7(28/191)

12,6(24/189)

23,1(42/182)

-8,4(0,5-16,3)

12(7-200)

-10,4(2,6-18,1)

10(6-39)

Vancomicina 15,5(29/187)

19,0(36/190)

27,7(51/184)

-12,2(3,9-20,5)

9(5-26)

-8,8(0,2-17,3)

12(6-500)

Fidaxomicina 8,3(1/12)

12,5(2/16)

33,3(4/12)

-25(-55,9 a 5,9)

NSNS

-20,8(-52,0 a 10,4)

NSNS

NS = estadísticamente no significativo*En este caso se ha utilizado para los cálculos el análisis por intención de tratar modificado, dado que no se ha podido obtener los datos estratificados por antibiótico en la población por intención de tratar.

El bajo número de pacientes tratados con fidaxomicina no permitió sacar conclusiones, pero en ambos ensayos no hubo diferencias con el placebo.

Subgrupos de pacientes

Como se reflexiona en el editorial que acompañó a la publicación del ensayo41, hubiera sido necesario que se definiera bien qué pacientes se benefician más de la antitoxina, especialmente en grupos con alto riesgo de recaída (mayores de 65 años, aumento del pH gástrico, ICD grave, fallo renal, necesidad de tratamiento antibiótico), ya que en los ensayos hay un grupo significativo de pacientes (77%) que tienen uno o más factores de riesgo para recurrencia por ICD. Sin embargo, estos subgrupos no se especificaron en el diseño, y únicamente se definieron en función del antibiótico utilizado y si estaban ingresados o no.

En pacientes mayores de 65 años y en aquellos que habían tenido uno o más episodios de ICD en los 6 meses anteriores bezlotoxumab mostró superioridad frente a placebo en la reducción de la recurrencia de la ICD en la población por intención de tratar modificada, tanto en MODIFY I (RAR 18,0%, IC 95% 9,7-26,4; NNT 6, IC 95% 4-11 y RAR 13,2%, IC 95% 0,7-25,7; NNT 8, IC 95% 4-143, respectivamente) como en MODIFY II (RAR 14%, IC 95% 6-22; NNT 8, IC 95% 5-17 y RAR 18,8, IC 95% 6,7-31,0; NNT 6, IC95% 4-15, respectivamente).

22


Informe Base


En pacientes que no habían presentado episodios de ICD en los 6 meses anteriores y en pacientes estadio grave de la enfermedad (ZAR ≥ 2) sólo hubo diferencias del grupo bezlotoxumab con placebo en MODIFY I pero no en MODIFY II. Por el contrario, en pacientes con 2 o más episodios de ICD previos o inmunocomprometidos hubo diferencias con placebo en la población de AIT modificada en MODIFY II pero no en MODIFY I.

La cepa de CD no tuvo influencia en el resultado, y la recurrencia de ICD fue igual para bezlotoxumab que para placebo.

Además del antibiótico utilizado, otra de las variables predefinidas de estratificación fue si los pacientes estaban ingresados o no. Tanto en MODIFY I como en MODIFY II bezlotoxumab fue mejor que placebo en ambos tipos de pacientes, sin diferencias entre ellas.

Variables de resultado Respecto a las variables de valoración, inicialmente el punto primario de valoración en

ambos ensayos fue la proporción de sujetos con ICD recurrente a las 12 semanas (85±5 días) tras la infusión del fármaco. La FDA recurrió este punto, dado que se ignoraba el impacto potencial del fármaco en la clínica inicial del paciente y contaron en la respuesta a pacientes que inicialmente no tuvieron una curación clínica y se presentaron como casos que no habían tenido recurrencias. La Agencia americana recomendó que se contemplara como variable primaria la cura global definida como la resolución inicial del episodio de ICD y la ausencia de recurrencias. A pesar de estas recomendaciones la variable principal no se modificó.

La cura global es una medida más válida para interpretar la eficacia de bezlotoxumab, siendo una variable que se puede interpretar de una manera más adecuada, dado que incluye la cura inicial y la ausencia de recurrencias. Para que un paciente sea considerado como un éxito debe registrarse cura inicial y ausencia de recurrencias en un periodo de 12 semanas (ver Tabla 5.2.b.4 para las ventajas e inconvenientes de cada variable). En ambos ensayos, MODIFY I y MODIFY II, podemos ver resultados discordantes en cuanto a este valor. Así en MODIFY I, la cura inicial fue de 76,3% en bezlotoxumab y de 82,4% en placebo y en el estudio MODIFY II la cura inicial fue de 82,3% en bezlotoxumab y de 77,2% en placebo. Un análisis adicional mostró que a las 3 semanas tras la infusión la cura global en ambos brazos era similar.

Un análisis post hoc se llevó a cabo para analizar el impacto negativo de bezlotoxumab, en la cura clínica inicial. Parece ser que el impacto en la cura clínica inicial se debe a un reflejo en la definición de cura clínica que estipulaba que la duración de los antibióticos de no más de 14 días requería resolución de diarrea en los 2 días inmediatamente tras la infusión de bezlotoxumab.

Las variables de resultado han sido también cuestionadas por no incluir la posibilidad de fallecimiento como un estado posible además de la cura y la recurrencia de la ICD42, lo que sobreestimaría el riesgo de recurrencia, y se sugiere que un endpoint más adecuado para el ensayo hubiera sido considerar los pacientes “vivos, curados y sin recurrencias de ICD”. La reconstrucción de esta variable de resultado con los datos publicados indica que la probabilidad de estar vivo, curado o libre de recurrencia es menor en el grupo actoxumab + bezlotoxumab que en el grupo placebo en las primeras 5 semanas42.

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Informe Base


Tabla 5.2.b.4Diferencias entre las variables de resultado propuestas por la FDA y adoptadas en los ensayos MODIFY I y MODIFY II35

Variable de resultado Ventajas Inconvenientes

Recurrencia de la ICD

Medida más adecuada para analizar la eficacia de la terapia que no trata el episodio incidente de ICD y que solo previene la recurrencia de ICD.

Cuenta los pacientes que no alcanzan cura clínica y que no tienen recurrencia de ICD.

Cura globalMedida más adecuada para analizar la eficacia de la terapia que también trata los episodios incidentes de ICD.

Cuenta los pacientes que no alcanzan cura clínica como si tuvieran recurrencia de ICD.

Tabla 5.2.b.5Tabla unificada de sesgos (Colaboración Cochrane). Evaluaciones del riesgo de sesgo

Item Descripción(cita)

Apoyo para la valoración, Evaluación del riesgo de sesgo

Sesgo de selección

Generación de la secuencia de aleatorización

En los ensayos se describe que los pacientes son asignados en proporción igual a los distintos grupos de estudio y que esta aleatorización se estratifica según el

tratamiento estándar recibido y si el paciente estaba hospitalizado o no.

No se especifica cómo se llevó a cabo la generación de

la secuencia de aleatorización. Podría suponerse que fue

centralizada dado que participaron 322 lugares de 30

países, pero no se dice.

Riesgo poco claro

Ocultación de la asignación

No se especifica. Si se asume que la asignación fue

centralizada, cabría suponer que la ocultación se respetó, pero en el ensayo no se dice,

aunque sí en el CDER36.

Bajo riesgo

Sesgo de realización

Cegamiento de los participantes y del personal

“Los participantes, personal del centro participante en el estudio (excepto el

farmacéutico que preparó la infusión), y el personal dependiente del patrocinador no conocieron la asignación a los grupos del

estudio hasta que finalizó el ensayo y la base de datos se abrió”.

Se respetó el cegado. Bajo riesgo

Sesgo de detección

Cegamiento de los evaluadores





Cegamiento de los evaluadores del resultado





Sesgo de desgaste

Manejo de los datos de resultado incompletos

Se describe el análisis por intención de tratar modificado utilizado para valorar la eficacia y el análisis utilizado para valorar la seguridad. Así mismo se describen las discontinuaciones de participantes, y sus causas y su reparto en los distintos grupos. Sin embargo, no se hace análisis por intención de tratar, y los resultados según este son algo diferentes.

Riesgo poco claro

Sesgo de notificaciónNotificación selectiva de resultados

Se publicaron todos los resultados predefinidos.

Riesgo bajo

Otros sesgosRecogida telefónica de los resultados de acuerdo con la información del paciente.

Riesgo poco claro

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Informe Base


B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital

¿Es el comparador el estándar adecuado?

Dado que bezlotoxumab se pensó como tratamiento add on añadido a la terapia estándar, en los ensayos MODIFY I y MODIFY II se tomó como comparador placebo. El fármaco a investigar se añadió al tratamiento antibiótico estándar para el tratamiento de la ICD. La mayor parte de los pacientes llevaron tratamiento con metronidazol 1.196 (46,7%) y vancomicina 1.221 (47,7%), siendo menor el porcentaje de pacientes que recibieron fidaxomicina (92, 3,6%). Así mismo un porcentaje importante de pacientes recibió tratamiento con otros antibióticos añadidos a la terapia estándar 1.028 (40,2%). Según los resultados del ensayo, y como hemos visto antes, el tratamiento con vancomicina asociado a bezlotoxumab fue el más eficaz y el que suscita menos dudas, ya que la asociación con metronidazol no fue diferente de placebo en MODIFY I. La terapia estándar se aproxima a la habitualmente utilizada, pero sigue quedando pendiente de aclarar cuál será el papel de la fidaxomicina en asociación con bezlotoxumab, dado que el número de pacientes en este subgrupo fue muy pequeño. Es posible que nuevos ensayos aclaren este aspecto.

Entre un 25,1% y un 29,7% de participantes habían sufrido más de un episodio de ICD en los 6 meses anteriores a la administración de antitoxina, y entre un 11,1% y un 18,5% más de 2. De acuerdo con ello28 tal vez debiera haberse considerado asociar en todos los grupos algún probiótico (Saccharomyces boulardii, por ejemplo, cuyo uso era criterio de exclusión). La pertinencia en la utilización de probióticos generó cierto debate en la propia revista43,44,45.

¿Es el tiempo de tratamiento el adecuado?

En los ensayos MODIFY I y MODIFY II el anticuerpo monoclonal se administró en una sola dosis. Esta posología se basa en la elevada semivida de eliminación de estos anticuerpos (19 días). En el 94% de los pacientes el anticuerpo se infundió dentro de los 6 días tras el inicio del tratamiento estándar antibiótico (mediana 3 días), lo que tal vez sea demasiado amplio38.

Respecto al tratamiento antibiótico estándar administrado, se indica una duración similar a las establecidas en la práctica de 10-14 días.

¿Es la pauta de tratamiento del fármaco la finalmente aprobada?

La dosis ensayada de 10 mg/kg de bezlotoxumab es la que finalmente se aprueba en la ficha técnica del fármaco.

¿Es la variable evaluada un resultado medido habitualmente en la clínica?

La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes con ICD recurrente durante 12 semanas tras el tratamiento, y las variables secundarias la tasa de curación sostenida o curación global o respuesta clínica sostenida (cura clínica inicial del episodio basal y no recurrencias). Según las recomendaciones de la FDA, la variable principal debía ser la curación global, que aparece finalmente en la publicación de los datos como variable secundaria (ver tabla 5.2.b.4).

¿Se podría considerar la diferencia obtenida como mejora clínica relevante?

La diferencia entre bezlotoxumab y placebo en la recurrencia de ICD (variable principal) está en torno al 10%, con NNT entre 10 y 11. Puede considerarse clínicamente relevante.

¿Son los pacientes similares a los que recibirán el fármaco en el hospital?

La selección de pacientes es similar a la que podemos encontrar en nuestro medio, sobre todo pacientes mayores y con comorbilidades. Un porcentaje pequeño de pacientes tenían insuficiencia renal (14,5% y 14,1% en MODIFY I y MODIFY II) o insuficiencia hepática (6,4% y 6,3% en MODIFY I y MODIFY II respectivamente). Sin embargo, dado que las indicaciones aprobadas por la FDA34 y presumiblemente por la EMA46 se reducen a pacientes de alto riesgo de ICD hubiera sido necesario segregar los resultados para este grupo de población, que en el ensayo suponen el 77%. La tabla de características de los pacientes hace imposible la separación

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Informe Base


entre pacientes con más de un factor de riesgo y el resto. La consideración de los resultados en el conjunto de la población sobreestima los efectos de bezlotoxumab.

Tabla 5.2.b.6CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DEL ENSAYO CLÍNICO

SI /NO JUSTIFICAR¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio?

¿SI? El comparador en este ensayo fue placebo, dado que se está investigando un fármaco que se añadiría a los tratamientos estándar y no se dispone de ningún otro fármaco con la misma indicación o que podría utilizarse como comparador.La limitación del diseño vendría por el hecho de que el tratamiento antibiótico utilizado no está estandarizado y se prescribió a criterio del investigador. Así mismo se restringió la utilización de inmunoglobulinas y de probióticos.

¿Son importantes clínicamente los resultados?

SI Podemos considerar que la diferencia obtenida como clínicamente relevante, pero para poder posicionar el fármaco de manera correcta sería necesario establecer qué pacientes se podrían beneficiar más y cuál sería el tratamiento antibiótico estándar más adecuado.

¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?

¿SI? La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes con recurrencia de ICD durante 12 semanas tras el tratamiento, y la variable secundaria la tasa de curación sostenida o curación global o respuesta clínica sostenida (cura clínica inicial del episodio basal y no recurrencias). Según las recomendaciones de la FDA, la variable principal debía ser la curación global, que aparece finalmente en la publicación de los datos como variable secundaria

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

SI

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

¿SI?Los resultados se refieren a la población en su conjunto, no a aquellos pacientes con alto riesgo de ICD (77% de los del ensayo).

Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

El manejo de las pérdidas complica los cálculos. El AIT modificado carece de sentido metodológico, y aunque las pérdidas no sobrepasan el 15% deberían haber sido expresadas con mayor claridad.Por otro lado, el análisis combinado de MODIFY I y II carece de sentido al margen de un metaanálisis.

C. Relevancia clínica de los resultados

C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica.

Bezlotoxumab, añadido a la terapia antibiótica estándar, produce una reducción de la recurrencia de ICD del 9,8-10,4% con un NNT de 10-11 (IC 95% 7-24), es decir, por cada 10-11 pacientes que tratemos con bezlotoxumab evitaremos que un paciente más tenga una recurrencia. Si reducimos la actuación a los pacientes que presentaron cura clínica inicial las cifras son algo mayores: 10,9-14% de reducción de recurrencias de ICD con NNT de 8-10 (IC 95% 5-25)e.

En alguna subpoblación con alto riesgo de recurrencias (no estratificadas a priori) como los pacientes mayores de 65 años o aquellos con uno o más episodios de ICD en los 6 meses previos los datos de NNT son algo mejores, y oscilan entre 6 y 8, lo que indudablemente es de relevancia clínica.

C.2 La evidencia de equivalencia terapéutica.

No procede.

C.3 Alternativas terapéuticas equivalentes (ATE)

eSegún tomemos los datos de MODIFY I, MODIFY II o el combinado.

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Informe Base


No procede.

5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas

Existen diferentes técnicas de laboratorio utilizadas en el diagnóstico de ICD7:

Las basadas en enzimoinmunoanálisis (EIA) para la detección de las toxinas A y B. Tienen baja sensibilidad (cercana al 50%) y alta especificidad (95-98%), por lo que su valor predictivo positivo es bajo (40-60%).

Las basadas en EIA que detectan glutamatodeshidrogenasa (GDH) de CD, tanto toxigénico como no toxigénico. Tienen alta sensibilidad (cercana al 90%) y baja especificidad debido a que también detectan cepas de CD no toxigénicas.

Las técnicas moleculares que detectan el gen que codifica la toxina A o la B de CD. Tienen alta especificidad y sensibilidad.

Las técnicas que ponen de manifiesto citotoxicidad en cultivo. Tienen gran correlación con la presencia de enfermedad y fueron consideradas el patrón oro. Sin embargo, tienen baja sensibilidad (60%).

Cultivo toxigénico, cultivando la muestra en medios selectivos para CD y detectando posteriormente las toxinas. Con alta sensibilidad y especificidad, se considera el método de referencia en la actualidad, aunque requiere 1-4 días.

Los métodos aceptados de diagnóstico de CD en el ensayo incluyeron los ensayos de citotoxicidad en cultivo celular, el cultivo de heces con tipaje de las cepas toxigénicas, el cultivo de heces con detección de la toxina de los aislamientos de CD o la utilización de kits comerciales (cuya relación se acompaña en el protocolo) con especificidades, según declaró el fabricante, entre 94% y 100%38. Ha de tenerse en cuenta que la detección de citotoxina sí se correlaciona positivamente con los resultados pero no así la de CD toxigénico, por lo que el primero ha de ser considerado el método de referencia47. Puede darse por tanto la circunstancia de un cultivo citotoxigénico positivo con ensayo de citotoxina negativa, que caracterizaría pacientes con diarrea no debida a CD pero que podrían provocar infecciones cruzadas47. Carecemos de datos para conocer cómo se diagnosticó a los pacientes de los ensayos MODIFY I y II, pero cabría pensar en un sobrediagnóstico.

5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones

5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas En fecha 02/01/17 se realizó una búsqueda bibliográfica en la Cochrane Library, la base de datos Medline (vía PubMed) empleando términos descriptores de (Clostridium difficile) y de la intervención (bezlotoxumab) en estudio. No hubo restricción de idioma ni temporal. No se localizó ninguna referencia.

5.3.b Comparaciones indirectas (CCII)

5.3.b.1 Comparaciones Indirectas publicadas

En fecha 02/01/17 se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline (vía Pubmed) empleando la siguiente estrategia de búsqueda: ((“indirect comparison” OR “network meta-analysis” OR “mixed treatment comparison” OR “multiple treatments meta-analysis” OR “multiple treatments")) AND bezlotoxumab[Title/Abstract]. No hubo restricción de idiomas ni temporal. No se localizó ninguna referencia.

5.3.b.2 Comparaciones indirectas de elaboración propia

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Informe Base


El tratamiento estándar actual de las recurrencias de la ICD incluye la administración de antibióticos, por lo que no tiene sentido la comparación indirecta con bezlotoxumab, que se añade a este tratamiento. Únicamente la terapia con microbiota fecal (trasplante fecal), con elevadísimas tasas de éxito48,49,50, podría plantearse como alternativa a la comparación indirecta, pero aunque las evidencias que la sustentan son sólidas, su disponibilidad es reducida.

5.4 Evaluación de fuentes secundarias

5.4.1 Guías de Práctica clínica

La European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)6 introduce la terapia con anticuerpos monoclonales como un régimen alternativo de tratamiento para infección inicial por Clostridium difficile, pero con un grado bajo de recomendación. En las guías americanas no aparece incluida la opción con beztoloxumab17.En una revisión de las recomendaciones de cinco guías clínicas, entre las que figuran las mencionadas además de la World Society of Emergency Surgery (WSES), el American College of Gastroenterology (ACG) y la Australasian Society for Infectious Diseases (ASID), se constata que únicamente la ESCMID recomienda la antitoxina a pesar de ser anterior a las guías WSES y ASID51.

5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes

La reciente aprobación de bezlotoxumab por la FDA y la EMA condiciona la ausencia hasta la fecha de evaluaciones independientes. Una evaluación por parte de NICE se encuentra actualmente en curso.

5.4.3 Opiniones de expertos

En fecha 02/01/17 se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline (vía Pubmed) empleando la siguiente estrategia de búsqueda: "Clostridium difficile"[MeSH Major Topic] AND bezlotoxumab[Title/Abstract] AND (Comment[sb] OR Consensus Development Conference[ptyp] OR Editorial[ptyp] OR Personal Narratives[ptyp] OR Review[ptyp] OR Letter[ptyp]). Se localizaron 2 referencias. Una de estas referencias se publica como editorial a la publicación del ensayo pivotal y en otra se discute sobre el papel de diferentes estrategias.

Bartlett41, en su editorial sobre bezlotoxumab, comenta que los ensayos clínicos MODIFY I y MODIFY II dejan algunas dudas por resolver sobre todo en los relativo a la estratificación del riesgo de los pacientes y el costo asociado al nuevo tratamiento. En los ensayos no queda claro qué pacientes se podrían beneficiar más y que tratamiento antibiótico de base sería el más adecuado. Los resultados de efectividad de fidaxomicina junto con bezlotoxumab serían interesantes para posicionar el fármaco. Sería importante poder seleccionar a los pacientes que tras un primer episodio de ICD pudieran beneficiarse de recibir bezolotoxumab.

Cornely y cols52, en su editorial hablan sobre los nuevos tratamientos para la ICD y resaltan la importancia de poder predecir cuándo un paciente presentará recurrencia tras una primer episodio de ICD. Destacan estos autores la importancia de determinar los niveles endógenos de toxina B para seleccionar a los pacientes susceptibles de recibir bezlotoxumab.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica

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Informe Base


La caracterización del perfil de seguridad de bezlotoxumab está basada principalmente en los datos procedentes de los ensayos pivotales MODIFY I y MODIFY II38. La búsqueda llevada a cabo para identificar los ensayos clínicos no proporcionó estudios en los que se revisaran efectos adversos distintos de los mencionados.

6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos

En los ensayos MODIFY I y MODIFY II, los efectos adversos más frecuentes (notificados en ≥4% de los pacientes en las cuatro primeras semanas posteriores a la perfusión) fueron diolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos, pirexia, fatiga, ICD, infección urinaria y cefalea. Estas reacciones adversas (RA) se notificaron con una frecuencia similar en pacientes tratados con placebo y con bezlotoxumab. Durante las 4 semanas tras la infusión, se presentaron RA en el 62% de los pacientes con bezlotoxumab, 59% en el brazo de actoxumab + bezlotoxumab, 67% en actoxumab y 61% en el grupo placebo. El rango de reacciones adversas graves y muerte fueron mayores en el grupo de actoxumab, lo que llevó a eliminación de dicha rama de tratamiento.

En los ensayos se notificaron reacciones adversas graves que aparecieron a las 12 semanas posteriores a la perfusión en el 29,4% de los pacientes tratados con bezlotoxumab y en el 32,7% de los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones adversas graves estuvieron relacionadas con infecciones y alteraciones cardiacas.

Respecto a la inmunogenicidad, después del tratamiento y tras analizar 710 pacientes evaluables, ninguno de estos mostró resultados positivos para anticuerpos antibezlotoxumab

En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición a bezlotoxumab en 786 pacientes para la indicación de prevención de recurrencias de ICD, expuestos a una dosis del fármaco en los ensayos pivotales.

Entre ellos se presentan diferencias significativas en las siguientes reacciones adversas:

Tabla 6.1.b.1 Resultados de seguridad: Ensayos MODIFY I y MODIFY II (N Engl J Med 2017;376:305-17)38

Variable de seguridad evaluada en el estudio

Bezlotoxumab788 ptes.*

n (%)

Placebo778 ptes.*

n (%)

RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo

Absoluto

NNH o NND(IC 95%)

Reacción a la infusión durante las 24 h siguientes a la administración. 81 (10,3%) 59 (7,6%) 2,7 (-0,1 a 5,5) NS NS

Durante las 4 semanas después de la infusión:- Uno o más eventos adversos- Infección urinaria- Reacciones adversas serias- Muertes

485 (61,7%)32 (4,1%)

156 (19,8%)32 (4,1%)

478 (61,2%)35 (4,5%)

167 (21,4%)32 (4,1%)

0,1 (-4,7 a 4,9) NS0,4 (-2,4 a 1,6) NS,7 (-5,7 a 2,3) NS0,1 (-2,0 a 1,9) NS

NSNSNSNS

Durante las 4 semanas después de la infusión (efectos adversos más frecuentes):- Dolor abdominal- Diarrea- Náusea- Vómitos- Fatiga- Pirexia

34 (4,3%)47 (6,0%)52 (6,6%)31 (3,9%)18 (2,3%)36 (4,6%)

34 (4,4%)45 (5,8%)39 (5,0%)21 (2,7%)12 1,5%)27 (3,5%)

0,1 (-2,1 a 2,0) NS0,2 (-2,1 a 2,5) NS1,6 (-0,7 a 3,9) NS1,2 (-0,5 a 3,0) NS0,7 (-0,6 a 2,1) NS1,1 (-0,8 a 3,0) NS

NSNSNSNSNSNS

Durante las 12 semanas tras la infusión:- Reacciones adversas serias- Fallo cardiaco- Muertes

231 (29,4%)17 (2,2%)56 (7,1%)

255 (32,7%)7 (0,9%)59 (7,6%)

3,5 (-8,0 a 1,1) NS1,3 (0,0-2,5) NS

0,5 (-3,1 a 2,1) NS

NSNSNS

*El nº de pacientes no coincide con la tabla 2 de la referencia original porque se han considerado todos los pacientes a los que se administró medicamento o placebo de acuerdo com la referencia35.

Efectos adversos de especial interés Reacciones relacionadas con la perfusión:

29


Informe Base


El 10,3% de los pacientes del grupo de bezlotoxumab experimentó una o más reacciones adversas específicas de la perfusión el mismo día de la perfusión o el día posterior, comparado con el 7,6% de los pacientes en el grupo placebo. Dentro de estas reacciones destacaron náuseas (3%), fatiga (1%), pirexia (1%), mareo (1%), cefalea (2%), disnea (1%) e hipertensión (1%). La mayoría de las reacciones notificadas fueron de intensidad leve (78%), y moderada (20%) y la mayor parte se resolvieron en las 24 horas posteriores a su inicio.

Reacciones adversas relacionadas con alteraciones cardiacas:La mayor parte de las reacciones adversas relacionadas con fallo cardiaco se registraron en el grupo de bezlotoxumab (2,2%), en comparación con el brazo del placebo (0,9%), aunque la diferencia no fue significativa estadísticamente. Estos efectos adversos se observaron fundamentalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva como enfermedad de base. Así mismo se registraron más muertes en el brazo de bezlotoxumab, en comparación con placebo, en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de base, con un 19,5% y un 12,5% respectivamente. La causa de estos hallazgos no está clara. Este aspecto se refleja en el informe de la FDA, aunque no se ha reflejado en la ficha técnica.

6.2 Ensayos Clínicos comparativos.

No procede.

6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad

No disponemos de fuentes secundarias sobre seguridad que aporten datos significativamente diferentes de los anteriormente descritos.

6.4 Precauciones de empleo en casos especiales

Precauciones en pediatría, embarazo, ancianos, insuficiencia renal: Ver apartado 4.4. Contraindicaciones:

o Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes incluidos en la forma farmacéutica.

o En pacientes con historia de insuficiencia cardiaca congestiva, debe reservarse para aquellas ocasiones en las que los beneficios compensen los riesgos potenciales31.

Interaccioneso No se ha realizado formalmente estudio de interacciones con otros medicamentos. Los

anticuerpos monoclonales no tienen en general un potencial significativo de interacciones, dado que no afectan a las enzimas del citocromo P450 y no son sustratos de los transportadores renales o hepáticos.

o Son improbables las interacciones con medicamentos mediadas por bezlotoxumab, ya que la diana de este fármaco es una toxina exógena.

o El tratamiento antibacteriano oral o intravenoso se administró conjuntamente con bezlotoxumab.

Monitorización de efectos adversos: pruebas a realizar, frecuencia de revisión, etc. o No se ha establecido ninguna medida especial para la monitorización de posibles efectos

adversos. Sí se establece que no se puede administrar en bolo. Se desconocen los efectos de una administración repetida en pacientes, por lo que debe ser evitada.

No se dispone de experiencia en la readministración del fármaco tras nuevos episodios de ICD.

7. AREA ECONÓMICA

30


Informe Base


El modelo de informe del área económica ha sido actualizado siguiendo las recomendaciones contenidas en la “Guía de Evaluación económica e impacto presupuestario en los informes de evaluación de medicamentos. Guía práctica asociada al programa MADRE 4.0. Noviembre 2016”.f En la misma se encuentran las instrucciones detalladas para redactar este apartado del informe.

7.1 Costes. Coste incremental

Tabla 7.1.1 Costes de la terapia con el medicamento y con las distintas alternativas Tratamiento antibiótico estándar Tratamiento antibiótico estándar +

bezlotoxumabPrecio unitario* 0 + 3.667 €**Posología 0 10 mg/kg dosis únicaCoste día o por ciclo 0 + 3.667 €***Coste tratamiento completo o tratamiento/año 0 + 3.667 €***

Costes directos asociados **** 0 + 17,84 €Coste global ****o coste global tratamiento/año 0 + 3.684,8 €

Coste incremental (diferencial) **** respecto al medicamento evaluado Referencia + 3.684,8 €

* Dado que bezlotoxumab se añade al tratamiento antibiótico estándar, no se ha considerado el precio de éste, sino únicamente la diferencia de costes que aporta la antitoxina.** De acuerdo con algunas referencias consultadas (https://www.drugs.com/price-guide/zinplava; https://www.blinkhealth.com/zinplava), el precio de 1 vial de 1.000 mg/40 ml de bezlotoxumab se situaría entre 3.768 $ y 4.043 $, por lo que se ha tomado un precio medio de 3.905 $, que al cambio de abril de 2017 representan 3.667 €. Se trata del precio en EEUU, único país donde se ha comercializado hasta el momento.***Se considera la dosis de 10 mg/kg para un paciente medio de 70 kg sin aprovechamiento completo del vial de 1.000 mg (700 mg).**** Coste de la administración de una dosis IV (de acuerdo con las tasas públicas de la Comunidad Valenciana, DOCV 5166 de 30.12.2005 actualizado a 24-5-2013, a las que se ha aplicado una tasa de descuento del 3% anual para su actualización a 2017).**** Suma del coste del tratamiento completo + costes directos asociados. ***** Diferencia de coste global respecto al fármaco evaluado

Tabla 7.1.2. Tabla de costes directos sanitariosCoste

unitario (€)Tratamiento

antibiótico estándarTratamiento

antibiótico estándar + bezlotoxumab

Diferencia de costes (o costes incrementales**)

Cantidad Coste *(€) Cantidad Coste *(€)Costes del medicamentoCoste adquisición del medicamento 0 0 0 1 3.667 3.667 €

Coste de administración por enfermería 0 0 0 1 17,84 17,84 €

Costes efectos adversosCoste del tratamiento de los efectos adversosa 17,84 0,076b 1,4 0,103b 1,8 0,4 €

Otros costes asistencialesCostes días de hospitalización 486,8c 2,1d 1.022,3 0d 0 -1.022,3 €

TOTAL GLOBAL - - 1.023,7 € - 3.686,8 € 2.663,1 €Dado que el coste para ambas alternativas era el mismo en coste de monitorización, coste de hospital de día, coste pruebas complementarias, coste visitas y transporte, costes de atención domiciliaria, y que desconocemos los medicamentos usados para tratar los efectos adversos, se han eliminado estos ítems.aCoste de la “inyectables, tomas de muestra, curas y otros cuidados de enfermería” de acuerdo con las tasas públicas de la Comunidad Valenciana, DOCV 5166 de 30.12.2005 actualizado a 24-5-2013, a las que se ha aplicado una tasa de descuento del 3% anual para su actualización a 2017. bCorresponde al % de reacciones infusionales (7,6% y 10,3% respectivamente, ver Apartado 6.1.b).cCoste de la estancia en una unidad de aislamiento de acuerdo con las tasas públicas de la Comunidad Valenciana, DOCV 5166 de 30.12.2005 actualizado a 24-5-2013, a las que se ha aplicado una tasa de descuento del 3% anual para su actualización a 2017.dDe acuerdo con Basu et al.53, la media acumulada de días de estancia hospitalaria a lo largo de las 12 semanas fue de

f Ortega Eslava A, Marín Gil R, Fraga Fuentes MD, López-Briz E, Puigventós Latorre F (GENESIS-SEFH). Guía de evaluación económica e impacto presupuestario en los informes de evaluación de medicamentos. Guía práctica asociada al programa MADRE v 4.0. Madrid: SEFH (ed.), 2016. ISBN 978-84-617-6757-1. Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis .

31

https://www.blinkhealth.com/zinplava

https://www.drugs.com/price-guide/zinplava

http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis


Informe Base


14,2 días en el brazo de placebo y de 12,1 en el de bezlotoxumab (diferencia 2,1 días), por lo que se ha computado la diferencia. **Coste de A – Coste de BTabla modificada de Soto Álvarez, 2012.

7.2 Evaluaciones económicas publicadas

7.2.a Búsqueda de evaluaciones económicas publicadas

En fecha 21/3/2017 se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Pubmed y Embase. Se aplicaron los siguientes filtros para localizar evaluaciones económicas: bezlotoxumab AND economic evaluation. No se encontró ninguna referencia.

En una búsqueda libre en Google Scholar (https://scholar.google.es) se localizaron 2 resúmenes publicados en la 16ª Biennial European Conference de la Society for Medical Decission Making (https://smdm.confex.com/smdm/16BEC/webprogram/authorh.html)53,54. En uno de ellos únicamente se hacía referencia al ahorro de días de hospitalización con el uso de bezlotoxumab53, pero el otro es un análisis de coste-efectividad54.

En él se desarrolla un modelo de Markov desde la perspectiva del pagador con un horizonte temporal de vida entera y se analizó la eficiencia en la población total y en la de aquellos pacientes de mayor riesgo de recurrencia de ICD tomando los datos de eficacia del combinado de los ensayos MODIFY I y II. Asignan una ganancia de AVAC de 0,16 para el conjunto de la población de los ensayos y de 0,28 para los pacientes de mayor riesgo de recurrencia. De acuerdo con ello, calculan que para un umbral de eficiencia de 100.000 $/AVAC el coste de bezlotoxumab debería ser inferior a 17.188 $ (en el conjunto de pacientes) o 30.118 $ (en pacientes de alto riesgo). Se trata de un resumen presentado a un congreso, sin revisión por pares, en el que es difícil conocer la metodología y las asunciones, por lo que los resultados deben ser tomados con cautela.

Recientemente Lapointe y cols.55 analizaron el coste-efectividad de seis estrategias para el tratamiento de las infecciones recurrentes por CD en hospitales de Canadá. Se compararon 6 estrategias: metronidazol oral, vancomicina oral, fidaxomicina oral, trasplante fecal mediante enema, trasplante fecal vía sonda nasogástrica y trasplante fecal vía colonoscopia. Aunque no incluyeron en el estudio a bezlotoxumab, los resultados son interesantes: el trasplante fecal vía colonoscopia es la estrategia más coste-efectiva para el tratamiento de la recurrencia por CDI en Canadá (514 $/AVAC). Si no se dispone de colonoscopia, el trasplante fecal por enema costará 1.708 $/AVAC.

7.2.b Extracción de datos de las evaluaciones económicas publicadas

Tabla 7.2.b.1. Tabla de extracción de datos de evaluación económica publicada de bezlotoxumabReferencia: Prabhu VS et al. 6th Biennial European Conference. Society for Medical Decision Making, 201654. Disponible en https://smdm.confex.com/smdm/16BEC/webprogram/Paper9898.html. - Tipo de estudio: Estudio coste-efectividad- Fuente de datos: Ensayo clínico- Modelización: Modelo de Markov- Perspectiva: Pagador- Población del escenario base: datos combinados de los ensayos MODIFY I y II37..- Variables principales de resultado: Efectos (ICD recurrente, muerte, expectativa de vida, AVAC)- Horizonte temporal: Vida completa- Costes incluidos en el estudio: costes de adquisición, otros costes- Fuente de costes unitarios: Bibliografia- Tasa de descuento aplicada en costes y en resultados de salud: 5%- Valores de utilidad considerados: AVAC corregidos por edad- Análisis de sensibilidad: Sí- Conflicto de intereses: Los autores eran miembros del staff de Merck & Co.RATIO DE COSTE EFECTIVIDAD INCREMENTAL RCEI Caso base (ganancia AVAC = 0,12)

Coste bezlotoxumab = 17.188 $ para eficiencia con un umbral de 100.000 $/AVAC

32

https://smdm.confex.com/smdm/16BEC/webprogram/authorh.html

https://scholar.google.es/


Informe Base


Población con alto riesgo de recurrencia de ICD(ganancia de AVAC = 0,26)

Coste bezlotoxumab = 30.118 $ para eficiencia con un umbral de 100.000 $/AVAC

Dado que bezlotoxumab aún no tenía precio, se estimó el precio para que fuera eficiente con un umbral de 100.000 $/AVAC.

7.3 Evaluación económica de elaboración propia

7.3.0 Consideraciones generales y selección del tipo de evaluación económica

Tabla 7.3.0.1. Resultados diferenciales de interés entre los tratamientos comparados (se indican aquí los resultados que se pueden utilizar en la evaluación económica)

Tratamiento antibiótico estándar +

placebo

Tratamiento antibiótico estándar +

bezlotoxumab

Diferencia entre ttos. e IC95%

Referencia Supuestos asumidos

Recurrencia de la ICD(variable de resultado

primaria)

27,5% 17,1% 10,4% (4,6-16,1) MODIFY I

25,5% 15,7% 9,8 (4,2-15,5) MODIFY II

Recurrencia de la ICD en pacientes con cura clínica

del episodio inicial(variable de resultado

secundaria)

33,3% 22,4% 10,9% (4,0-17,9) MODIFY I

33% 19% 14,0(7,1-20,8)

MODIFY II

Respuesta clínica mantenida

(variable de resultado secundaria)

54,9% 59,2% NS MODIFY I

51,7% 66,7% 15,0 (8,1-21,8) MODIFY II

Episodios de ICD(recurrencias)

109 6742

(episodios evitados)

MODIFY I

97 6235

(episodios evitados)

MODIFY II

Mortalidad evitada(nº muertes)

3-5* MODIFY IMortalidad 6,4%-12,5%2,56

2-4* MODIFY II

NS = diferencia estadísticamente no significativa.*Episodios evitados x Mortalidad/100. Se refiere al nº de muertes evitadas en toda la muestra.

Con respecto a los subgrupos de interés que pudieran considerarse en la evaluación económica, podría plantearse el estudio de los pacientes mayores de 65 años y de aquellos con uno o más episodios de ICD en los últimos 6 meses. Sin embargo, estos subgrupos no cumplen los supuestos para su análisis, no están pre-especificados, no se conoce el test de interacción y los cálculos serán, por tanto, artificiosos.

7.3.1. Análisis de minimización de costes. Estudios propios

No procede.

7.3.2. Coste-efectividad. Estudios propios

Tabla 7.3.2.2. Análisis de coste-efectividad

33


Informe Base


Variable VARIABLE evaluada

Eficacia control (TAC +

placebo)

Eficacia TAC +

bezloto-xumab

NNT Coste por

control

Coste por paciente

con bezloto-xumab

Coste incre-mental

Razón Coste-

efectividad incremen-tal (RCEI)

MODIFY I38 Principal RICD 27,5% 17,16% 10 0 3.684,8 € 3.684,8 € 36.848 €

Secundaria 1 RICD en CCI 33,3% 22,4% 10 0 3.684,8 € 3.684,8 € 36.848 €

Secundaria 2 RCM 54,9% 59,2% NS - - - -

MODIFY II38 Principal RICD 25,5% 15,7% 11 0 3.684,8 € 3.684,8 € 40.532,8 €

Secundaria 1 RICD en CCI 33,0% 19,0% 8 0 3.684,8 € 3.684,8 € 29.478 €

Secundaria 2 RCM 51,7% 66,7% 7 0 3.684,8 € 3.684,8 € 25.794 €

TAC = tratamiento antibiótico convencionalRICD = recurrencia de ICDCCI = cura clínica inicialRCM = respuesta clínica mantenida

Según los datos de los ensayos MODIFY I y II sobre sobre la eficacia de bezlotoxumab + tratamiento antibiótico estándar frente a placebo + tratamiento antibiótico estándar y la diferencia de costes, si se trata a los pacientes con bezlotoxumab en lugar de con el mejor cuidado de soporte costará entre 36.848 € y 40.532 € prevenir una recaída.

7.3.3 Coste-utilidad. Estudios propios

Tabla 7.3.3.1. Análisis de coste-utilidad AVAC

con TAC +

placebo

AVAC con bezloto-xumab +

TAC

Diferencia de AVAC

Coste por paciente con

TAC + placebo

Coste por paciente con

bezlotoxumab + TAC

Coste incremental

Razón Coste-eficacia

incremental (RCEI)

Prabhu et al.54

Población total

- - 0,16 0 3.684,8 € 3.684,8 € 23.030 €/AVAC

Prabhu et al.54

Población de riesgo*

- - 0,28 0 3.684,8 € 3.684,8 € 13.160 €/AVAC

TAC = tratamiento antibiótico convencional*Edad ≥ 65 años e historia previa de ICD

Según los datos de los ensayos MODIFY I y II de Prabhu et al.54 sobre los AVAC obtenidos con bezlotoxumab + tratamiento antibiótico estándar frente a placebo + tratamiento antibiótico estándar y la diferencia de costes, si se trata a los pacientes con bezlotoxumab en lugar de con el mejor cuidado de soporte, cada AVAC adicional que ganen los pacientes costará 23.030 €. Si se considera únicamente la población de riesgo (pacientes ≥ 65 años e historia previa de ICD) cada AVAC adicional costará 13.160 €.

7.3.4. Análisis de sensibilidad

34


Informe Base


Tabla 7.3.4.1. Razón coste Eficacia Incremental (RCEI). Análisis de sensibilidad con otras posibles variables, modelos o supuestos

RCEI RESULTADO BASAL 33.163 €

Variable, modelo o supuesto alternativoValor

utilizado en el análisis basal

Rango de variación de la nueva variable

Medio o probable (mínimo-máximo)

RCEI media o más probable con la nueva

variable (mínimo y máximo)

Variable principal: RICD (MODIFY I)IC95% del resultado (NNT) 10 7-22 25.794 – 81.066 €Incluyendo otros costes posibles de bezlotoxumab 3.667 + 17,8 € (3.538+17,8) – (3.797+17,8) € 35.558 – 38.148 €Diferencia de costes considerando la disminución de estancia hospitalaria (tabla 7.1.2) 3.667 + 17,8 € 2.663,1 € 26.631 €

Coste considerando el coste por episodio descrito en la bibliografía* - - 10 x 3.981 =

39.810 €Variable principal: RICD (MODIFY II)IC95% del resultado (NNT) 11 7-24 25.794 – 88.435 €Incluyendo otros costes posibles de bezlotoxumab 3.667 + 17,8 € (3.538 +17,8)–(3.797+17,8) € 39.114 – 41.963 €Diferencia de costes considerando la disminución de estancia hospitalaria (tabla 7.1.2) 3.667 + 17,8 € 2.663,1 € 29.294 €

Coste considerando el coste por episodio descrito en la bibliografía* - - 11 x 4.471 =

49.181 €RICD = recurrencia de ICD; CCI = cura clínica inicial; RCM = respuesta clínica mantenida*3.901 € primer episodio; 4.875 € primera recaída; 5.916 € segunda recaída57. Para ambos ensayos este coste se ha calculado como: 3.901 x (pacientes sin recaídas previas/386 o 395) + 4.875 x(pacientes con 1 recaída/386 o 395)+5.916x(pacientes con 2 o más recaídas/386 o 395). De acuerdo con los datos del ensayo38, estos números de pacientes han sido respectivamente 200, 103 y 43 para MODIFY I y 225, 113 y 57 en MODIFY II.

Tabla 7.3.4.2. Subgrupos de interés que se pueden considerar en la evaluación económicaSubgrupos* VARIABLE

evaluadaResultados**

(RAR e IC95%)

NNT**(IC

95%)

RCEI media o más probable con las nuevas variables (mínimo y máximo)

(RCEI basal = 33.163)

MODIFY I37

Edad ≥ 65 años


18%(9,7-26,4)

6(4-11)

IC95% del resultado (NNT) 14.739 - 40.533Incluyendo otros costes posibles de bezlotoxumab*** 20.319 – 55.877

Diferencia de costes considerando la disminución de estancia hospitalaria (tabla 7.1.2)

15.979

Coste considerando el coste por episodio descrito en la bibliografía**** 6 x 3.981 = 23.886

Episodios de ICD en

los 6 meses

previos ≥ 1


13,2%(0,7-25,7)

8(4-143)

IC95% del resultado (NNT) 14.739 – 526.919Incluyendo otros costes posibles de bezlotoxumab*** 20.319 – 726.404


21.305


MODIFY II37

Edad ≥ 65 años


14%(6-22)

8(5-17)



21.305


Episodios de ICD en

los 6 meses

previos ≥ 1


18,8%(6,7-31,0)

6(4-15)



15.979


*Grupos de alto riesgo de ICD. **Análisis por intención de tratar modificado.***ver tabla 7.3.4.1 para los datos considerados.***Ver pie de tabla 7.3.4.1.

35


Informe Base


7.4. Estimación del impacto presupuestario y de los beneficios esperados en salud

7.4.1. Estimación de la población diana

a) Estimación de la población diana en tratamientos de duración limitada

Tabla 7.4.1.1. Estimación de la población diana en tratamientos de duración limitadaFármaco e indicación: Bezlotoxumab en la prevención de recaídas en ICDEscenario: Ámbito y horizonte temporal: Estatal. Horizonte temporal de 1 año.Estimación: Datos de 2014.Ámbito Estado español0. Población de referencia: nº de altas hospitalarias* 4.719.667

A. Población con la enfermedad = 0,2%2. 9.439

B. Población de alto riesgo de ICD** 7.268

C. Población con las condiciones de uso establecidas. 7.268

D. POBLACION DIANA***. 7.268 - 9.439Observaciones: No se dispone del dato de población mayor de 65 años ni las ICD previas en la muestra.Referencias: *Encuesta de morbilidad hospitalaria 2014 (disponible en http://www.ine.es/prensa/np942.pdf)**Se ha considerado población de alto riesgo aquella con más de un factor de riesgo de ICD, que en el ensayo de Wilcox et al.38 fue de 77%.***Se ha considerado como población diana la horquilla entre los pacientes con al menos un factor de riesgo y el total de la población con ICD; dado que ésta se ha calculado a partir de las altas hospitalarias, es bastante posible que se tratara de pacientes con criterios de riesgo previos.

La población diana anual de candidatos a tratamiento con bezlotoxumab en pacientes con ICD en las condiciones de uso, se estima que se situará entre 7.268 y 9.439 pacientes en el ámbito estatal.

7.4.2 Estudios publicados de impacto presupuestario

No procede.

7.4.3. Estimación propia de impacto presupuestario y beneficios en salud

Las estimaciones de costes se realizan según el ámbito del estudio: hospital, área sanitaria, servicio de salud de una comunidad autónoma o estatal.

7.4.3.1. Estimación propia de impacto presupuestario y beneficios en salud en el hospital

No procede.

7.4.3.2. Estimación propia de impacto presupuestario y beneficios en salud en atención primaria

No procede.

7.4.3.3. Estimación propia de impacto presupuestario y beneficios en salud a nivel autonómico/estatal

Tabla 7.4.3.3.1. Estimación propia de impacto presupuestario y beneficios en salud en el ámbito estatal

36

http://www.ine.es/prensa/np942.pdf


Informe Base


Medicamento e indicación: Bezlotoxumab en la prevención de recurrencias en ICDVariable evaluada y comparador: Prevención de la recurrencia frente a placebo.Escenario y ámbito: Pacientes hospitalizados o no con ICD a nivel estatal, población total.

Nº de pacientes Coste incremental por paciente

NNT Impacto económico Unidades de eficacia (recurrencias prevenidas)

A B C (IC95%) A x B A/C (IC95%)

7.268(pacientes con al

menos un factor de riesgo)

3.684,8 €MODIFY I = 10 (7-22) 26.781.126 € 727

(330-1.038)

MODIFY II = 11 (7-24) 26.781.126 € 661(303-1.038)

Referencia: Wilcox et al.38

Se estima que durante un año podrían ser tratados un total de 7.268 pacientes con al menos un factor de riesgo de ICD con el nuevo fármaco. El coste adicional para el sistema de salud sería de 26.781.126 €. El número estimado de pacientes que obtendrán beneficio durante ese periodo será de 661-727 en los que se evitará la recurrencia de ICD, pero también podrá ser de 303 a 1.038 €.

Análisis de sensibilidad

Los dos principales aspectos del análisis de sensibilidad a valorar serán las posibles alternativas de coste de adquisición del medicamento y las variaciones en la cuantificación de la población diana en función de los diferentes escenarios plausibles.

Tabla 7.4.3.1.4. Análisis de sensibilidad. TABLA DE VARIABILIDAD DE COSTES. Estimación del coste incremental por paciente en función de costes del tratamiento diversos.

Tipo de coste (1) Coste adquisición

medicamento en estudio(unidad)

Coste adquisición

medicamento comparador

(unidad)

Coste del tratamiento con el medicamento

en estudio

Coste del tratamiento

con el comparador

Coste incremental por paciente

Coste a posible precio notificado

3.667 €* 0 € 3.667 € 0 € 3.667 €

2.800,5 €** 0 € 2.800,5 € 0 € 2.800,5 €

Coste considerando costes directos sanitarios (tabla 7.1.2)

3.667 €* 0 € 3.686,8 € 1.023,7 € 2.663,1 €

2.800,5 €** 0 € 2.820,3 € 1.023,7 € 1.796,6 €

*De acuerdo con algunas referencias consultadas (https://www.drugs.com/price-guide/zinplava; https://www.blinkhealth.com/zinplava), el precio de 1 vial de 1.000 mg/40 ml de bezlotoxumab se situaría entre 3.768 $ y 4.043 $, por lo que se ha tomado un precio medio de 3.905 $, que al cambio de abril de 2017 representan 3.667 €. Se trata del precio en EEUU, único país donde se ha comercializado hasta el momento.**Precio en Reino Unido (cambio libras esterlinas a euros 1-10-2017). Tomado de https://www.sps.nhs.uk/medicines/bezlotoxumab/ (acceso 1-10-2017).

Tabla 7.4.3.1.5. Análisis de sensibilidad. TABLA DE VARIABILIDAD DEL IMPACTO POBLACIONAL EN

37

https://www.sps.nhs.uk/medicines/bezlotoxumab/

https://www.blinkhealth.com/zinplava

https://www.drugs.com/price-guide/zinplava


Informe Base


SALUD Estimación de diferente nº de pacientes candidatos a tratamiento y de distintas eficacias diferenciales. (Datos extraídos del apartado 7.3)

Escenario Estimación del nº de pacientes candidatos a tratamiento

(ámbito estatal)

Variable de eficacia valorada

NNT (IC95%) Impacto poblacional en salud

(Pacientes con mejoras en salud)

Indicaciones ficha técnica (prevención de la recurrencia de la ICD en pacientes de alto riesgo)

7.268Prevención

de la recurrencia

10-11*(7-24)

661-727(303-1.038)

Escenario principal plausible A: tratamiento de toda la población hospitalizada (asumiendo la presencia de factores de riesgo)

9.439Prevención

de la recurrencia

10-11*(7-24)

858-944(393-1.348)

Escenario principal plausible B: tratamiento del 15-20% de los casos**

5.710 (15%) Prevención de la

recurrencia

10-11*(7-24)

519-571(238-816)

7.613 (20%) 692-761(317-1.088)

*Según ensayo MODIFY I ó II.**Calculados de acuerdo con el nº de estancias hospitalarias (31,2 millones, http://www.ine.es/prensa/np942.pdf) y la prevalencia de la enfermedad (12,2 casos/10.000 estancias2). Se producirían 38.064 casos por año en España.

7.5. Propuesta de posicionamiento

De acuerdo con los datos anteriores, se considera que la utilización de bezlotoxumab asociado al tratamiento antibiótico estándar en pacientes mayores de 65 años y con antecedentes de ICD sería eficiente si, tras las condiciones de precio, se mantuviera un coste por AVAC de 13.160 €, por debajo del umbral de 21.000 € aceptado por nuestro grupo.

8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.

8.1 Descripción de la conveniencia

Bezlotoxumab se debe administrar junto con la terapia antibiótica estándar, por lo que supone un fármaco extra al tratamiento de la ICD. La ventaja se derivaría de los episodios de ICD (y la mortalidad asociada) que se pueden evitar.

8.2 Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento

No procede.

9. AREA DE CONCLUSIONES.

9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas

Clostridium difficile es uno de los principales patógenos asociados a infecciones hospitalarias La ICD supone un problema relevante de salud que actualmente está en incremento. Un problema adicional de la ICD son las recurrencias, que pueden aparecer hasta en el 35% de los pacientes tras el primer episodio, en el 40% tras la primera recaída y en el 60% tras 2 o más de ellas9.

Hasta la fecha, el tratamiento de la infección por C. difficile se reducía a tratar con metronidazol, vancomicina y más recientemente con fidaxomicina. Sólo fidaxomicina mostró reducir las recurrencias (considerado objetivo secundario) cuando se comparó con vancomicina. Estudios recientes han puesto de manifiesto que no siempre se trata a los pacientes con las

38

http://www.ine.es/prensa/np942.pdf


Informe Base


recomendaciones vigentes y en ocasiones los pacientes están infradosificados e infradiagnosticados.

Otras terapias distintas a los tratamientos antibióticos, como probióticos, inmunoglobulinas y más recientemente el trasplante fecal se han ensayado para prevenir las recurrencias. En general no se dispone de recomendaciones específicas sobre estas terapias, aunque parece que el trasplante fecal dispone de buenos resultados en eficacia y eficiencia55, pero su implantación es aún marginal y su posicionamiento está pendiente de definir.

Bezlotoxumab es un anticuerpo monoclonal que ha demostrado en los ensayos pivotales MODIFY I y MODIFY II una reducción de las recurrencias de ICD, siendo esta reducción algo más importante en paciente mayores de 65 años o con episodios previos de ICD. De acuerdo con los resultados de estos ensayos podemos considerar los resultados del tratamiento de bezlotoxumab como clínicamente relevantes, pero quedarían algunas cuestiones por resolver:

La variable principal utilizada genera cierta incertidumbre, y se adoptó en los ensayos en contra de las recomendaciones de la FDA, que recomendó que la variable principal fuera la tasa de cura global y no la tasa de recurrencias a las 12 semanas de seguimiento, como se estableció en los ensayos.

Una cuestión importante sería aclarar qué antibióticos serían más adecuados para administrar junto con bezlotoxumab. En los ensayos pivotales la mayor parte de los pacientes recibieron metronidazol o vancomicina. Parece que vancomicina mostró los mejores resultados asociada a bezlotoxumab, pero el papel de fidaxomicina estaría pendiente de definir, por lo reducido de la muestra en los ensayos.

Otro punto importante sería establecer algún modelo que nos permitiera seleccionar los pacientes que con más probabilidad vayan a desarrollar ICD recurrente y se pudieran beneficiar de bezlotoxumab. En principio los resultados son más favorables para pacientes mayores de 65 años y con episodios previos de ICD.

9.2 Decisión

La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como D-2: SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas y con el compromiso de reevaluación del mismo tras el periodo que la CFyT estime oportuno. Dado que este medicamento se encuentra pendiente de precio en España, deberán tenerse en cuenta los criterios de eficiencia antes de la decisión final.

El posicionamiento propuesto para bezlotoxumab sería el de tratamiento de la infección clínica por CD confirmada con pruebas diagnósticas aceptadas como válidas, asociado a vancomicina en pacientes de más de 65 años, con antecedentes de uno o más episodios de ICD en los últimos 6 meses, inmunocomprometidos o con tratamiento antibiótico de larga duración (excluyendo el utilizado en el cuidado estándar).

9.3 Condiciones de uso (Solo en caso de clasificación D-E de la guía GINF)

9.4 Plan de seguimiento

Detección de pacientes susceptibles de utilización a través de los registros de dispensación de vancomicina oral o a través de las solicitudes de CD en heces.

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Informe Base


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Informe Base


ANEXO. CONFLICTO DE INTERESESFormulario de declaración de conflictos de intereses

Los potenciales conflictos de intereses en la elaboración de informes de evaluación se consideran siempre que superen la cantidad de 2.000 euros anuales (últimos 3 años).

– Nombre y apellidos: Dolores Nájera Pérez

– Institución en la que trabaja: Hospital Morales Meseguer

– Institución que le vincula al informe. GENESIS-SEFH

Participación en el informe de evaluación como:1-Autor/a2-Tutor3-Revisor/a externo/a

Tras haber y leído y comprendido la información remitida sobre la declaración de conflictos para el presente informe, formulo la siguiente declaración:

A- Intereses personales (En caso afirmativo especificar): SI NO

Actividad Institución FechaFinanciación para reuniones y congresos, asistencia a cursos (inscripciones, bolsas de viajes, alojamiento…)Honorarios como ponente (conferencias, cursos…)Financiación de programas educativos o cursos (contratación de personal, alquiler de instalaciones…)Financiación por participar en una investigaciónConsultoría para una compañía farmacéutica/otras tecnologíasAccionista o con intereses comerciales en una compañíaIntereses económicos en una empresa privada relacionada con la salud (propietario, empleado, accionista, consulta privada…), que puede ser significativo en relación a la autoría del informeConflictos de intereses de índole no económico que pueden ser significativos en relación a la autoría en la guía

B- Intereses no personales (En caso afirmativo especificar): SI NO

Actividad Institución FechaFinanciación o ayudas económicas para la creación de la unidad o servicioDotación significativa de material a la unidad o servicioContratación o ayudas económicas para contratar personal en la unidad o servicioAyuda económica para la financiación de una investigaciónFinanciación de programas educativos o cursos para la unidad

C-Otros posibles conflictos de intereses no señalados en apartados anteriores (especificar)

FECHA FIRMA

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Informe Base


Formulario de declaración de conflictos de intereses


– Nombre y apellidos: Eduardo López Briz

– Institución en la que trabaja: Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia


Participación en el informe de evaluación como:1-Autor/a2-Tutor3-Revisor/a externo/a







FECHA FIRMA

45


Informe Base




– Nombre y apellidos: María Dolores Fraga Fuentes

– Institución en la que trabaja: Hospital La Mancha Centro. Alcázar de San Juan (Ciudad Real)


Participación en el informe de evaluación como:1-Autor/a2-Tutor3-Revisor/a







FECHA FIRMA

46


Informe Base




– Nombre y apellidos: Rafael Cantón Moreno.

– Institución en la que trabaja: Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Ramón y Cajal.

– Institución que le vincula al informe. SEIMC

Participación en el informe de evaluación como:1-Autor/a2-Tutor3-Revisor Externo



Actividad Institución FechaFinanciación para reuniones y congresos, asistencia a cursos (inscripciones, bolsas de viajes, alojamiento…)Honorarios como ponente (conferencias, cursos…) - Implementing

antimicrobial stewardship in an era of multidrug resistance

- Aportación microbiológica a la práctica clínica en el diagnóstico de las enfermedades infecciosas

- Expert meeting fórum en enfermedades infecciosas

- Lanzamiento de Zerbaxa-Castilla La Mancha

- MSD Global Infectious Diseases Forum

- Expert meeting de urgencias

- Avances en el diagnóstico microbiológico del paciente oncohematológico

- Expert meeting de infecciones quirúrgicas

- Curso práctico de

MSD 2015

2016

2017

47


Informe Base


antibioterapia hospitalaria

- Webinar Clostridium difficile infection

- eCongress en enfermedades infecciosas

Financiación de programas educativos o cursos (contratación de personal, alquiler de instalaciones…)Financiación por participar en una investigación Estudio SUPERIOR MSD 2016-

2017Consultoría para una compañía farmacéutica/otras tecnologíasAccionista o con intereses comerciales en una compañíaIntereses económicos en una empresa privada relacionada con la salud (propietario, empleado, accionista, consulta privada…), que puede ser significativo en relación a la autoría del informeConflictos de intereses de índole no económico que pueden ser significativos en relación a la autoría en la guía




FECHA 5 de octubre de 2017 FIRMA

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Informe Base


ANEXO. ALEGACIONES

Alegaciones: Sociedad Española de Enfermedades infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC)Javier Cobo Reinoso (JCR) y Luis Alcalá Hernández (LAH)

Alegaciones al borrador público (MAXIMO 3 IMPRESOS)JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.a. Quinto párrafo. La última frase se debería sustituir la frase “En la práctica clínica, no es fácil distinguir recurrencia de reinfección (enfermedad …..)” por “En la práctica clínica, no es fácil distinguir recidiva de reinfección (enfermedad …..)”. Las guías europeas clasifican la recurrencias en recidivas (recurrencia por la misma cepa que ha quedado acantonada a partir del episodio inicial) y reinfecciones (recurrencia por una nueva cepa de CD).

Se acepta.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.a. Séptimo párrafo. El apartado b) debería modificarse de forma que quede de la siguiente manera: “b) detección de toxinas en heces o de C. difficile toxigénico”. La inmensa mayoría de las guías, incluidas las europeas, establecen como alternativa diagnóstica de la infección por C. difficile (ICD) la existencia de cepas de C. difficile toxigénicas.

Aunque el contenido del informe reproducía casi textualmente la fuente citada en el informe, se acepta la redacción propuesta como más clara.

JCR. LAH (SEIMC)..

Sección 3.2.b. Tabla 1. Sustituir “Metronidazol, 500 mg/8 h 10 días” por “Metronidazol, 500 mg/3 veces al día 10 días”Fidaxomicina mostró similares recurrencias en comparación con vancomicina excepto para CD PCR ribotipo. Debe sustituirse por Fidaxomicina mostró menos recurrencias en comparación con vancomicina, excepto CD PCR ribotipo

Se acepta la expresión de la dosis de metronidazol en el sentido sugerido: la fuente así lo expresa y coincide con el resto de fármacos.

Con respecto a las recurrencias de fidaxomicina en comparación con vancomicina, aunque los ensayos clínicos citados en la guía para apoyar la evidencia tienen un diseño de no inferioridad para el resultado principal (cura clínica) y las recurrencias son un resultado secundario post hoc, se acepta la sugerencia formulada dado que la fuente citada así lo recoge.

49


Informe Base


JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.b. “En cuanto al tratamiento…” Debe tenerse en cuenta que En el momento de publicarse la guía europea no se había llevado acabo el estudio pivotal de bezlotoxumab, sino solo un estudio piloto (NEJM) con resultados muy esperanzadores). La guía europea categorizó entonces como C1 al no haberse realizado un fase III con un adecuado tamaño muestral etc. Debería añadirse esta consideración pues de otra manera pareccería que en opinión de la guía europea el papel de los anticuerpos monoclonales sería marginal y, simplemente, no lo han podido considerar por estar publicadas con anterioridad a la fase III

No se acepta. La guía europea se expresa tal y como está recogido en el informe, y formula las recomendaciones de acuerdo con las evidencias del momento en el que fue publicada, tanto para bezlotoxumab como para el resto de antimicrobianos.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.b. Tabla 2. Ya se ha comentado antes. Es al revés. Fidaxomicina reduce claramente las recurrencias de ICD cuando se compara con vancomicina; en el caso de las cepas ribotipo 027 en los resultados son diferentes en los dos ensayo pivotales y, al analizarlos conjuntamente no se demuestra menor tasa de recurrencia con FDX

Se acepta (ver comentario a la alegación previa).

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.b. Después de la tabla 3 merecería la pena mencionar que un estudio reciente determina superioridad de vancomicina sobre metronidazol en enfermedad grave, no solo en lo que respecta a la tasa de curación sino en supervivencia (VW Stevens. AMA Intern Med. 2017;177(4):546-553. doi:10.1001/jamainternmed.2016.9045)

No se acepta. Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo que plantea una interesante hipótesis que deberá ser demostrada en ensayos clínicos de suficiente potencia.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.b. Tabla 3. Debe corregirse el comentario de la línea de fidaxomicina. Un subanálisis de los estudios pivotales de fidaxomicina comparada con vancomicina (Cornely, CID 2012) demostró que en los pacientes con un episodio previo, también se reducían las recurrencias respecto a vancomicina; es decir fidaxomicina es superior a vancomicina en reducir las recurrencias. No se menciona nada relativo a la presencia de fiebre….

Se acepta.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.b. Tabla 3. Debe corregirse el comentario de la línea de metronidazol. Metronidazol es no inferior a vancomicina en la tasa de recurrencia de la enfermedad en pacientes con enfermedad leve o primera recurrencias. Vancomicina es superior en la curación bacteriológica del episodio.

Se acepta.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.b. Tabla 3. Sustituir “I” en celda de grado de evidencia de Vancomicina, 500 mg… por “III”.

Se acepta.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.b. El párrafo ”No se dispone de ensayos controlados prospectivos con vancomicina, metronidazol y fidaxomicina en este grupo de pacientes. Basándonos en la evidencia actual para el tratamiento de la primera recurrencia con vancomicina o fidaxomicina se considera igual, siempre que la enfermedad no progrese de no-grave a grave” resulta confuso y debería modificarse o suprimirse. En el grupo de pacientes con un episodio previo (primera recurrencai) el subanálisis de los ensayos pivotales (Cornely, CID 2012) muestra superioridad de fidaxomicina frente a vancomicina en cuanto a las recurrencias.

Se acepta. Se suprime el párrafo.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.b. El párrafo. “En la segunda (o posterior) recurrencia”…corregir aleatorios por aleatorizados

Se acepta.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.2.b. El párrafo “Se ha publicado…” debe omitirse “seguido de tratamiento oral con glucopéptidos” debe modificarse , es frente a tratamiento oral con

Se acepta. Se redacta de

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Informe Base


vancomicina (después del TMF no se administraba vancomicina, solo antes) nuevo el párrafo.

JCR. LAH (SEIMC).

Antes de sección 3.3. Después de comentar la guía norteamericana y la revisión de Cocanour debería mencionarse que están publicadas en 2010, antes de la comercialización de fidaxomicina y de los estudios con bezlotoxumab.

No se acepta. La revisión de Cocanour ya contempla la fidaxomicina (ver esquema).

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 3.3.Características comparadas con otras alternativas similares .Es cierto que no hay comercializados otros fármacos con la indicación “prevención de la recurrencia” pero en la práctica esa es la indicación de Fidaxomicina. Fidaxomicina tiene la indicación de infección por C.difficile pero su ventaja es precisamente la reducción de la recurrencia cuando se compara con vancomicina. Por tanto, el informe debería centrarse en comparar la estartegia de utilizar bezlotoxumab (asociadao a otro agente frente a C.difficile) o empelar fidaxomicina.

No se acepta. Las indicaciones aprobadas son las recogidas en el informe. La comparación con fidaxomicina es difícil dado que los criterios de recurrencia de los ensayos MODIFY I y II son diferentes a los de los ensayos en los que se comparó fidaxomicina con vancomicina (tiempos de seguimiento sustancialmente diferentes, 4 semanas vs. 12 semanas). Por otro lado, en los ensayos MODIFY I y II, en el brazo de bezlotoxumab los pacientes podían llevar vancomicina, metronidazol o fidaxomicina, lo que hace la comparación indirecta problemática. Sería necesario comparar los datos del subgrupo bezlotoxumab + vancomicina frente a los de los ensayos de fidaxomicina frente a vancomicina, lo que parece artificioso y forzado.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 5.2. tabla 1.El cálculo de la NNT en la infección por C.difficile suele infraestimarse porque no se tiene en cuenta que los casos que recurren a su vez

Conocemos las limitaciones del NNT, pero se

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Informe Base


pueden volver a recurrir (lo hacen de hecho con mayor frecuencia). Es decir, la evitación de una recurrencia de ICD puede suponer la evitación de 2 o más recurrencias en la práctica…(ver limitaciones NNT. Halpin International Journal of Clinical Practice 2005 59:10 (1187-1194)

trata de una medida de resultado intuitiva y conocida. Además, el efecto que JCR y LAH citan se produce en igual medida en ambos brazos (tratamiento y control).

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 5.2.c. Segundo párrafo. El texto del párrafo indica que sólo la detección de citotoxina se correlaciona con la ICD, mientras que cuando ésta es negativa y el cultivo toxigénico es positivo suele indicar colonización del paciente. Aunque el artículo que los autores refieren indica esto, han aparecido posteriormente muchos estudios demostrando algo bastante diferente y es que, aunque tanto la probabilidad de la existencia de una ICD en un paciente como la gravedad de ésta es mayor cuando existe una detección directa de toxinas en heces (mediante detección de citotoxina en cultivo celular o mediante inmunoensayo) que cuando no la hay y se aísla C. difficile toxigénico (o hay una detección molecular de los genes de las toxinas), una proporción muy importante de pacientes con resultados negativos de detección de toxinas y con resultados positivos de cultivo toxigénico (o detección de genes de toxinas) tienen episodios reales de ICD algunos de los cuáles entran dentro de la categoría de graves. Esta línea de pensamiento es la que tiene oficialmente la SEIMC (Alcalá Hernández L, Marín Arriaza M, Mena Ribas A, Niubó Bosh J. Diagnóstico microbiológico de la infección por Clostridium difficile. 53. Procedimientos en Microbiología Clínica. Cercenado Mansilla E, Cantón Moreno R (editores) y últimamente la ESMID (Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: Update of the Treatment Guidance Document for Clostridium difficile Infection. Clin Microbiol Infect 2014;20:1–26.). Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, SEIMC 2015). Por tanto, debería considerarse como pruebas válidas para el diagnóstico de la ICD tanto una prueba de detección directa en heces de toxinas positiva (o de detección de toxinas mediante inmunocromatografía) como un aislamiento de C. difficile toxigénico o una detección molecular de los genes de las toxinas de C. difficile. En último término es la clínica la que tiene que dilucidar ante un resultado positivo por alguna de estas técnicas si se trata de una ICD verdadera o se trata de una colonización por C. difficile toxigénico.

El informe refleja lo que se menciona en la referencia citada en el mismo. La cita está suficientemente actualizada (2017 en prensa), y se da la circunstancia de que el primer firmante es uno de los profesionales que alegan (LAH).

JCR. LAH (SEIMC).empresa.

Sección 5.3.b.2. Ya que parece improbable el uso combinado de bezlotoxumab + fidaxomicina para la prevención de recurrencias de ICD y dada la eficacia probada de fidaxomicina para reducir las recurrencias parece razonable la comparación indirecta de bezlotoxumab (en combinación con metronidazol o vancomicina) y fidaxomicina.

No se acepta. Como se ha dicho antes, en los ensayos MODIFY I y II, en el brazo de bezlotoxumab los pacientes podían llevar vancomicina (48%), metronidazol (47%) o fidaxomicina (4%), lo que hace la comparación indirecta problemática si no imposible o poco válida.

Autor. Sección C1. Como hemos comentado antes, estos NNT están sobreestimados porque Ver comentario

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Informe Base


JCR. LAH (SEIMC)..

cuando un paciente recurre puede recurrir más veces; si recurren menos se “ahorran” más episodios que pacientes

anterior.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 5.3.b.2. Comparaciones indirectas de elaboración propia. “El tratamiento estándar actual de las recurrencias de la ICD incluye la administración de antibióticos, por lo que no tiene sentido la comparación indirecta con bezlotoxumab, que se añade a este tratamiento”. Sí tiene sentido. Como se mencionó anteriormente, fidaxomicina se emplea (en lugar devancomicina o metronidazol) para reducir la recurrencai en pacientes con riesgo de desarrollar nuevos episodios. Por tanto tiene todo el sentido comparar ambas estrategias (bexlotoxumab+vancomcina vs fidaxomicina, por ejemplo). El NNT de fidaxomicina es similar al de Bezlotoxumab pues la RRA es muy parecido.

Ver comentario anterior al respecto de las comparaciones indirectas.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 5.3.b.2. Comparaciones indirectas de elaboración propia. Las evidencias de la utilidad del trasplante fecal son sólidas (dos ensayos clínicos y múltiples series con varios metaanálisis). No obstante la indicacIón del trasplante fecal es recurrencia múltiple, no reducción de la recurrencia (en primer o segundo episodio)

Se acepta. Se corrige en el texto.De acuerdo con el consenso europeo (Cammarota G, et al. Gut 2017 ;66:569–58) el trasplante fecal estaría indicado en la ICD recurrente.

JCR. LAH (SEIMC).

Tabla 7.4.1.1. No se entiende bien de dónde sale esta cifra. Se necesitaría conocer el número aproximado de casos de ICD en España…Asumiendo una estancia media de 7 días y una incidencia de ICD de 6-7casos por 10.000 estancias (estudio europeo), habría unos 20.000 casos de ICD al año en España. Habría que plantear cuántos de éstos son subsidiarios de ser tratados con bezlotoxumab (un 77% parece excesivo)… un 15-20% (3.000-4000) resulta más razonable.

Dado que no se conoce el nº de casos de ICD en España se ha estimado a partir de la literatura (ref. 2). La prevalencia en España es superior a la mencionada para el estudio europeo, y se situaba en 12,2 casos por 10.000 ingresados en 2007, con un incremento anual de 1,09 (Marco-Martinez J et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2015;33:16-21). Si el nº total de estancias fue de 31,2 millones, estaríamos hablando de 38.064 casos; tratando el 15-20%, como dicen la alegación, resultaría una población tratada de

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Informe Base


5.710-7.613, que tampoco se diferencia en exceso de nuestra estimación.En todo caso, se trata de una estimación con una horquilla de posibilidades que se contemplará en el análisis de sensibilidad.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 7.4.3.3. Estimación de impacto presupuestario. Otra posibilidad para calcularlo es partir del número de caso tratados con fidaxomicina, dado que como hemos mencionado Bezlotoxumab y fidaxomicina comparten la misma indicación (en la práctica real) y por tanto, se prescribirán (uno u otro) en el mismo tipo de pacientes, si el coste es similar.

No se conoce el nº de casos tratados con fidaxomicina en prevención de recurrencias.

JCR. LAH (SEIMC)..

Tabla 7.4.3.1.4. Como se ha comentado anteriormente se está asumiendo que la alternativa a bezlotoxumab es el placebo y no es así. Ante un paciente con riesgo de recurrencia por C.difficile los clínicos deberán decidir entre bezlotoxumab y fidaxomicina (la combinación de fidaxomicina con bezlotoxumab verosímilmente será carísima y el escaso número de pacientes incluidos en el estudio pivotal de bezlotoxumab que recibían fidaxomicina impide saber si la administración conjunta supera el efecto propio de la fidaxomicina)

No se acepta. La indicación aprobada de fidaxomicina es la que aparece en la ficha técnica (ver razonamientos anteriores).

JCR. LAH (SEIMC).JCR.

Sección 9.1. El párrafo “Ninguno de estos fármacos ha demostrado con evidencia adecuada que puedan reducir la incidencia de recurrencias” debe modificarse. Fidaxomicina reduce las recurrencias cuando se compara con vancomicina.

Se acepta. Se corrige en el texto.

JCR. LAH (SEIMC).

Sección 9.1 El párrafo “El seguimiento de los pacientes se restringió a 12 semanas y quizá sería conveniente haber llevado a cabo un seguimiento de mayor duración”es cuestionable: 12 semanas es suficiente. La definición de recurrencia está en 8 semanas. Después de 12 semanas se dan muy pocas recurrencias.

Se acepta. Se corrige en el texto.

JCR. LAH (SEIMC).

COMENTARIO FINAL: El informe es muy completo pero su orientación debería considerar los siguientes puntos.

1. Cualquier análisis sobre el posicionamiento de bezlotoxumab (BEZ) obliga a considerarlo como alternativa a fidaxomicina (FDX). Aunque BEZ se administra siempre con un antibiótico frente a ICD (lo que incluiría la posibilidad de administrados conjuntamente) es muy poco probable que se administre junto a FDX debido al alto coste de ambos. Tanto FDX como BEZ se asocian a un efecto similar en la reducción de las recurrencias (aprox. 40%). El análisis de subgrupos muestra que ambos reducen las recurrencias en pacientes de más riesgo como por ejemplo, pacientes con un episodio previo o pacientes que continúan con tratamiento antibiótico.

2. En los cálculos de RAR y NNT debe considerarse que la reducción de una recurrencia equivale siempre a “algo más que una” recurrencia dado que los pacientes que recurren pueden, a su vez, presentar nuevas recurrencias.

3. El cálculo de NNT debería particularizarse a poblaciones de mayor riesgo que a la que aparece en los ensayos clínicos pues en la práctica no se empelará para cualquier episodio, sino para pacientes de un mayor riesgo. Por ejemplo podría calcularse el efecto en la población de más de un episodio previo (25%vs 41%) o mayores de 65 años (15% vs 31%). En ambos el RAR es 0,16 y el NNT

Se agradece la meticulosidad y concisión de la revisión del informe. Los puntos ya han sido respondidos en epígrafes previos.

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Informe Base


(sobreestimado tal como se explica en 1) sería 6,5.

Alegaciones: MSD EspañaMarcela González y Belén Aragón (Medical Affairs y Outcomes Research)

Alegaciones al borrador público (MAXIMO 3 IMPRESOS)Marcela González. Medical Affairs. MSD España

Página 9, 3er párrafo: Aunque esta evidencia aparece en las Guías de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID), según el estudio fase 2 publicado en el NEJM y el documento suplemento, la variable principal no se modificó durante el estudio, en toda las fases del estudio fue recurrencia de ICD definida como un nuevo episodio de diarrea asociado a una prueba de toxina positiva para C. difficile en heces que haya ocurrido una vez finalizado el episodio inicial de diarrea y se haya descontinuado el tratamiento para la ICD. También se analizaron otras definiciones de recurrencia menos rigurosas y más inclusivas como recurrencia de la diarrea sin confirmación microbiológica, hayan recibido o no tratamiento para ICD y cualquier diarrea posterior al primer episodio. En todos los casos el grupo que recibió anticuerpos presentó menor recurrencia estadísticamente significativa que el grupo placebo. Lowy I, Molrine DC, Leav BA, et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med. 2010;362:197–205 and Supplementary Appendix.

No se acepta. La guía europea lo recoge tal y como se afirma en el texto (tabla 14, Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2014;20(suppl 2):1-26). La FDA hizo la misma observación (ref. 40 del texto).

Marcela González. Medical Affairs. MSD España

Página 11, 1er Párrafo: Las guías de distintas sociedades varían en cuanto al tratamiento de la recurrencia de la ICD. Estas diferencias están relacionadas con el nivel de evidencia disponible en el momento de la publicación. Para el tratamiento de la primera recurrencia, la Sociedad Americana de Gastroenterología (ACG) y la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA-SHEA) recomiendan vancomicina vía oral o metronidazol dependiendo de la severidad del episodio. La ACG recomienda vancomicina a modo pulsado para la segunda recurrencia, y considerar el trasplante fecal (FMT) después del fallo al régimen de vancomicina pulsado. La Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID) recomiendan vancomicina o fidaxomicina como primera opción para la primera recurrencia y de segunda alternativa metronidazol. Para las siguientes recurrencias, la evidencia más fuerte se la da a vancomicina y FMT, y metronidazol como único régimen le asignan la recomendación con menor evidencia. Cohen et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31:431–455, Surawicz et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol. 2013;108:478–498. quiz 499. Debast et al. uropean Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin. microbiol. Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis. 2014;20(Suppl 2):1–26.

La alegación no contradice el texto del informe.


Página 18, primera tabla: Comprobar RAR de bezlotoxumab en la cura clínica (-7,3%??). Aunque en el apéndice suplementario los resultados expresados son por intención por tratar modificados, el resultado favorece bezlotoxumab, aunque la p no sea significativa. Wilcox et al, N Engl J Med 2017;376:305-17, Supplementary Appendix página 19

Se han recalculado todos los datos. En MODIFY II, la diferencia de bezlotoxumab con placebo no es estadísticamente significativa (en cura clínica).

Marcela González. Medical Affairs. MSD España.

Página 20, Resultados: “Sin embargo, su valoración conjunta (pooled) suscita algunas inquietudes.” Como se explica en el apéndice suplementario (página 13), el análisis conjunto (pooled) niveló las similitudes en el diseño de los dos estudios (Modify I y Modify II) para aumentar la precisión en estimar los efectos del tratamiento en toda la población y en los sub-grupos pre definidos importantes (aquellos con mayor riesgo de recurrencia y de ICD severa) Técnicas de metaanálisis quizás sea útil en caso de diferencias en los diseños de los estudios, pero como indica la publicación, los Modify I y Modify II tuvieron diseños casi idénticos (son la diferencia que Modify I permitía el

Efectivamente, la combinación de resultados aumenta la precisión, pero eso constituye justamente la esencia del metaanálisis,

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Informe Base


análisis intermedio para valorar eficacia y seguridad de actoxumab) El pooled análisis fue aceptado tanto por la FDA, como por la EMA. Wilcox et al, N Engl J Med 2017;376:305-17, Supplementary Appendix, http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/761046s000lbl.pdf, http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_Product_Information/human/004136/WC500222641.pdf

cuyo ideal viene representado por estudios sin diferencias de diseño.


Página 21, 1er párrafo. En la discusión, los autores lo que indican respecto a la eficacia de bezlotoxumab en la cura clínica inicial, es que no hubo diferencia con placebo, hecho que se esperaba a priori, basado en que bezlotoxumab no afecta la eficacia del tratamiento estándar para la ICD. Los niveles de toxina B se ven reducidos posterior a iniciar el tratamiento para ICD, por lo que bezlotoxumab no actuaría en la cura clínica del episodio actual. Al no ser antibiótico, bezlotoxumab no actúa sobre la bacteria C. difficile o el episodio actual, actúa neutralizando las toxinas B del siguiente episodio de ICD que tenga el paciente (por lo tanto reduciendo las recurrencias) Wilcox et al, N Engl J Med 2017, página 315

Bezlotoxumab fue peor que placebo en MODIFY I y no diferente en MODIFY II en la variable cura clínica inicial. La alegación no modifica el texto del informe.


Página 22, 1er párrafo: Como se evidencia en la figura S3 del apéndice suplementario, la recurrencia de ICD en pacientes que recibieron placebo fue mayor en pacientes que recibieron vancomicina versus los que recibieron metronidazol como tratamiento para la ICD. Sin embargo, como el tratamiento para ICD fue un factor de estratificación, la randomización fue balanceada para el tratamiento de ICD y esto no tuvo impacto en los resultados finales. Bezlotoxumab redujo la proporción de pacientes con recurrencia por ICD independientemente del tratamiento recibido para la ICD en el episodio actual. . Wilcox et al, N Engl J Med 2017, Supplementary Appendix. Página 26

Bezlotoxumab redujo la recurrencia de ICD con independencia del antibiótico únicamente en MODIFY II; en MODIFY I, cuando bezlotoxumab se asoció a metronidazol no hubo diferencias estadísticamente significativas con el placebo.


Página 22, Subgrupos de pacientes: Como indica la publicación, en pacientes con más de 1 factor de riesgo (77%), en el brazo de bezlotoxumab la recurrencia de ICD fue del 17%, mientras que en el brazo placebo la recurrencia fue del 30% (análisis post hoc) Wilcox et al, N Engl J Med 2017, página 311

En el trabajo de Wilcox se menciona efectivamente el dato global, mientras que en el texto del informe se analizan los subgrupos en función del factor de riesgo considerado, lo que consideramos de más valor.


Página 23, 3er párrafo: “La cepa de CD no tuvo influencia en el resultado…” En los subgrupos de pacientes de riesgo de recurrencia de ICD o de ICD severa (incluyendo cepas hipervirulentas 027, 078, 244), las tasas de recurrencia de ICD fueron menores en los brazos de bezlotoxumab y bezlotoxumab-actoxumab en comparación con placebo, tanto en el análisis integrado como individual. Esto se confirma en el poster #2114 presentado en ID Week en Octubre 2016 titulado “Eficacia de bezlotoxumab en pacientes infectados con cepas de Clostridium difficile asociadas a mala evolución” Wilcox et al, N Engl J Med 2017, página 311; Johnson et al, Efficacy of Bezlotoxumab in Patients Infected With Strains of Clostridium Difficile Associated With Poor Outcomes, ID Week New Orleans, Poster #2114

No se acepta. En los datos del ensayo clínico de Wilcox et al. no se vieron diferencias en recurrencia de ICD para bezlotoxumab al considerar la cepa de CD, aunque sí las hubo para actoxumab + bezlotoxumab. Desconocemos la explicación de

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http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/761046s000lbl.pdf


Informe Base


este hecho.En el abstract que se cita, aunque en el resumen se establece el hecho que en la alegación se sugiere (mayor eficacia de bezlotoxumab en cepas más virulentas), esta afirmación no se ve respaldada por los datos que figuran en la tabla que acompaña al resumen, donde se ve que los intervalos de confianza para cada una de las cepas estudiadas incluyen el 0, por lo que no hay diferencias significativas.


Página 23, 1er párrafo variables de resultado en referencia a la alegación de la FDA y la variable principal: Como indica en el apéndice suplementario, los pacientes que no alcanzaron curación clínica inicial se consideraron como éxitos para la variable principal (Recurrencia ICD en la población por intención por tratar modificada-mITT) Por esta razón, se realizó un análisis secundario calculando la recurrencia de ICD sólo en pacientes en el mITT que hubieran tenido curación clínica inicial. Aquellos pacientes que no tienen curación clínica inicial son considerados fallos en el análisis de curación clínica global. Wilcox et al, N Engl J Med 2017, supplementary appendix, página 12.La hipótesis antes de iniciar los estudios fase 3, fue que bezlotoxumab no tenía impacto (beneficioso o dañino) en la curación clínica inicial, según el mecanismo de acción de los anticuerpos evaluados y publicados previamente y los resultados del estudio fase 2. Los resultados de los Modify I y II confirman esta hipótesis, ya que en ambos la curación clínica inicial con bezlotoxumab y placebo fue del 80%. Sin embargo, se realizaron numerosos análisis de sensibilidad para confirmar lo apropiado de la variable principal utilizada. Estos análisis y sus resultados están detallados en el apéndice suplementario: análisis de puntuación de propensión, análisis de imputación múltiple, y análisis de recurrencia de la ICD independientemente de la evaluación de la curación clínica. En todos, bezlotoxumab es estadísticamente superior a placebo en la reducción de la recurrencia de ICD. Quizás el más importante en esta alegación, es que se analizaron sólo los pacientes con curación clínica inicial y se confirmó nuevamente que bezlotoxumab reducía estadísticamente las recurrencia de ICD comparado con placebo. Con estos datos la FDA validó la variable principal como recurrencia de ICD y variable secundaria curación clínica global, lo mismo la EMA. Wilcox et al, N Engl J Med 2017, supplementary appendix, páginas 39-53

La alegación no modifica el texto del informe.

Marcela González. Medical Affairs. MSD España España.

Página 25, 2do párrafo en relación a los probióticos: Como comenta Bartlett en su correspondecia a los editoriales, los probióticos no fueron incluidos porque la evidencia de su uso en la ICD es inadecuada y controversial. Ninguno ha sido aprobado por la FDA para su uso en la ICD. Bezlotoxumab and Recurrent Clostridium difficile Infection N Engl J Med 2017; 376:1593-1596April 20, 2017

La alegación no modifica el texto del informe. En él se recoge la controversia acerca de su uso.

Marcela Página 27, 2do párrafo: En el apéndice suplementario, página 10, detallan los métodos Pensamos que el

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Informe Base


González. Medical Affairs. MSD España

utilizados para diagnosticar la ICD, tanto del Modify I como del Modify II. La ICD fue diagnosticada en los laboratorios locales de cada centro que participó en el estudio según los siguientes métodos: citotoxicidad, cultivo toxigénico, detección de toxina libre o detección del gen de la toxina B. Todas las muestras fueron enviadas a un laboratorio central donde se confirmó el diagnóstico de ICD con cultivo toxigénico (método de referencia según las guías de la SEIMC) Wilcox et al, N Engl J Med 2017, supplementary appendix, página 10, https://www.seimc.org/contenidos/documentoscientificos/procedimientosmicrobiologia/seimc-procedimientomicrobiologia53.pdf

texto del informe recoge bien este punto, por tanto no se modifica.


Página 30, 1er párrafo: La ficha técnica de la EMA no contempla alteraciones cardiacas dentro de los efectos adversos de bezlotoxumab, Eso debe quedar reflejado, ya que la diferencia de fallo cardiaco entre bezlotoxumab y placebo no fue estadísticamente significativa y, dentro de las características demográficas, habían más pacientes con insuficiencia cardiaca de base en el brazo de bezlotoxumab que en el brazo placebo. FT EMA Bezlotoxumab

No se acepta. En el informe se cita textualmente “Este aspecto se refleja en el informe de la FDA, aunque no se ha reflejado en la ficha técnica”. Se especifica también que la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Belén AragónOutcomes Research MSD España

Página 30. Área económica: El análisis económico se ha realizado cogiendo como referencia el precio publicado en bases de datos de Estados Unidos (3.667 €). Bezlotoxumab no tiene la autorización de precio y financiación por parte del MSSSI por lo que los resultados del análisis económico no pueden considerarse válidos al no disponer aun de precio de comercialización en España.

No se acepta. El precio utilizado sirve como referencia para los cálculos. Se añade al informe que se trata del precio en EEUU, por no disponer de otro dato.


Página 33. Tabla 7.3.0.2 Subgrupos de interés.Los resultados de recurrencia en el subgrupo de pacientes con ICD en los 6 meses previos que aparecen en la tabla son del estudio MODIFY I y no del MODIFY II. Los resultados del MODIFY II en este subgrupo de pacientes es: RAR: 18,8 IC 95%: 6,7-31,0.

Se acepta. Se modifica la tabla.


Página 35. Estimación de la población diana. Tabla 7.4.1.1.Consideramos que la estimación de la población diana podría estar sobreestimada. Para calcular la población con la enfermedad se ha tomado como referencia los datos de Marco-Martinez et al (0,2%). Esta tasa hace referencia al número de casos registrados en el CMBD en los servicios de medicina interna que es donde se presentan la mayoría de casos de ICD: 7.247 casos de ICD registrados entre el 2005-2010 en los servicios de medicina interna / 3.353.857 altas de medicina interna durante ese mismo periodo de tiempo. Este porcentaje no se debería extrapolar al total de altas hospitalarias ya que implicaría que el resto de los servicios tuviesen el mismo porcentaje de casos de ICD lo que sobreestima el número de casos reales. Según datos del CMBD de 2013, en España se registraron un total de 4.704 casos de ICD. Consideramos que este dato es más preciso ya que se recogen directamente todos los casos de ICD registrados en los hospitales españoles. Adicionalmente este número representa el número de casos en el que se incluyen primeros episodios y recurrencias. Si consideramos que un 25% de los pacientes tendrán una primera recurrencia, y que de estos, el 45% presentarán una segunda recurrencia, el número de pacientes con un primer episodio se situaría en torno 3.278.

No se acepta. Aún considerando que la tasa del 0,2% puede estar sobreestimada dado que procede de servicios de Medicina Interna, no disponemos de mejores datos. Se ha modificado la tabla para dar respuesta a otra de las alegaciones (ver

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Informe Base


antes) como parte del análisis de sensibilidad, haciendo el cálculo a partir de las estancias hospitalarias y la prevalencia de la enfermedad en España.Los datos del CMBD podrían estar infraestimados. Casi la mitad de los pacientes con diagnóstico microbiológico de ICD no incluyen este diagnóstico en su informe de alta (Rev Calidad Asist 2015;30:79-85).

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