Vigencia de la quimioterapia: Tumores Triple Negativos

Susana De La CruzComplejo Hospitalario de Navarra

Esquema

• Introducción.• QTNA:

– Platinos?– Nab-Paclitaxel ?

• Adyuvancia.– Tumor residual tras QTNA.– “Adyuvancia” tras recaída locoregional.

• CMM. • Conclusiones.

Perou, Nature 2000Hugh, JCO 2009

CLASIFICACIÓN MOLECULAR

NEJM 363;20,2010

Evolución según fenotipos

- Distinta respuesta a la QT.- Distinto patrón de recaída.- Distinto Px.

Subtipos en tumores TN

J Oncol Pract 2018 :14:281-289

J Oncol Pract 2018 :14:281-289

TRIPLE NEGATIVO

Ausencia de expresión de los tres receptores

C-erbB-2 (-)RP (-)RE (-)

TRIPLE NEGATIVO

Guías manejo TNQué dicen las guías…..

Evolución histórica

NEOADYUVANCIA

Neoadyuvancia

• tasa Qx conservadoras (↓ % re-intervenciones x márgenes

afectos). 1

• Obtención información pronóstica:

– RCp → Correlación con SLE y SG. 2-6

– ypN.

• Tto precoz enf. microMTS.

• Test “in vivo”.

• Biomarcadores.

1.- Christy CJ et al. Ann Surg Oncol. 2009; 16(3):697-702.2.- Bear HD et al. NSABP B-27. JCO. 2006;20:2019-27.3.- Rastogi P et al. Updates of NSABP B-18 y B-27. JCO. 2008;26:778-85.4.- Gianni L et al. NOAH trial. Lancet. 2010;30;375(9712):377-84.5.- Untch M et al. TECHNO trial. SABCS 2010, abstract P1-11-03.6.- Hennessy BT et al. JCO. 2005; 23(36): 9304-11.

2.1 Meta-análisis de Cortázar

Cortázar, et al. 2014.

Meta-análisis CTNeoBC

AGO 1N = 668

CT neoadyuvante estándar frente a dosis densa1

GeparDuoN = 904

CT neoadyuvante en dosis densa frente a CT secuencial2

PREPAREN = 733

Comparación de dos regímenes de CT neoadyuvante3

GeparTrio-PilotN = 285

RpC con CT neoadyuvante prolongada5

GeparTrioN = 2072

RpC con CT neoadyuvante extendida6

EORTC 10994/BIG 1-00N = 1856

CT neoadyuvante basado en atraciclina frente a CT

basada en taxano4

NSABP B-27N = 2411

CT neoadyuvante frentea adyuvante7

NSABP B-18N = 1523

CT neoadyuvante frentea adyuvante8

ECTON = 1355

CT neoadyuvante frente a adyuvante9

NOAHN = 334

CT neoadyuvante ± trastuzumab concurrente durante 1 año10

TECHNON = 217

RpC en pacientes a los que se dio CT neoadyuvante y

trastuzumab durante 1 año11

GeparQuattroN = 1421

Comparación de tres regímenesde CT neoadyuvante,

más trastuzumab para tumores HER2-positivos12

CTNeoBC: 12 ensayos clínicos ≈ 13.000 pacientes

Meta-análisis de Cortázar

Cortázar, et al. 2014.

Los pacientes que de manera individual lograron una RpC

obtuvieron un resultado más favorable a largo plazo

Supervivencia libre de eventos Promedio supervivencia

Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización

HR=0,48, P* < 0,001

RpC (n=2131)

No RpC (n=9824)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 20015010050

HR=0,36, P* < 0,001

RpC (n=2131)

No RpC (n=9824)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 20015010050

¿Está la RpC asociada a un beneficio clínico a largo plazo?

Asociación RpC con beneficio

Cortázar, et al. 2014.

HR=0,24, P* < 0,001

Triple Negativo

Pro

ba

bilid

ad

de

su

perv

ive

nc

ia

lib

re d

e e

ve

nto

s

RpC (n=389)

No RpC (n=768)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Meses desde la aleatorización

0 12010080604020

RpCt=ypT0/is ypN0

* Valor p nominal

¿Está la RpC asociada a un beneficio clínico a largo plazo?

La asociación entre RpC y mejores resultados clínicos a largo

plazo (SLE y SG) fue especialmente fuerte en los subtipos de

alto riesgo (HER2+ y Triples Negativos)

Asociación RpC con beneficio en TN

Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)

ESTUDIO POBLACIÓN TRATAMIENTO N RCp

GronwaldASCO 2009

BRCA1(80% TN)

CDDP 75mg/m2/3s x 4 c 25 72%

ByrskiBreast C Res Tt 2009

BRCA1CDDP 75mg/m2/3s x 4c 10 90%

SilverJCO 2010

TN (2 BRCA)

CDDP 75mg/m2/3s x 4c28 22%

RyanASCO 2009

TNCDDP 75mg/m2/3s x 4 c +

Beva 15mg/kg/3s x 3 c51 16%

ChangCancer 2010

TNDoce 75mg/m2/3s x 4c +

Carbo AUC6/3s x 4c11 54.6%

ChenAnn Oncol 2010 22.4% TN

Paclitaxel 80mg/m2 +

Carbo AUC2 d1,8,15/28d x 4 c

24 33.3%

Platinos aumentan pRC

GeparSixto: DFS en TN

pCR en función de status HR deficiency

Lancet Oncol 2018; 19:497-509

Lancet Oncol 2018; 19:497-509

Carboplatino:estudio BRIGHTNESS

Poggio F et al. ASCO 2018

Meta-análisis platinos en neoadyuvancia tumores TN

2109 pts TN

Metanálisis platinos en neoadyuvancia

Poggio F et al. ASCO 2018

Carboplatino: editorial

Nab-Paclitaxel: GeparSepto

Schneeweiss et al. SABCS 2017

Neoadyuvancia: Nab-Paclitaxel

Schneeweiss et al. SABCS 2017

NNT: 16 ptes

En TN pCR con Paclitaxel 26% y con Nab-paclitaxel 48%

Neoadyuvancia: Nab-Paclitaxel

Reducir Abraxane de 150 a 125 mg/m2/s no es perjudicial (Furlanetto J, et al. BCRT 2017)

JAMA Oncol 2018 March 1: 4(3):302-308

Nab-Paclitaxel: ETNAETNA: neoadyuvancia Nab-Paclitaxel

ADYUVANCIA

Evolución en tumores TN

Quimioterapia adyuvante si no pRC: CREATE-X

DFS 5y OS 5y

69,8 vs 56,1 % (HR 0.58) 78,8 vs 70,3 % (0.52)

J Clin Oncol 36:1073-1079, 2018

Quimioterapia tras recaída locorregional aislada: CALOR

162 ptes: 58 RE negativos104 RE positivos

Quimioterapia tras recaída locorregional aislada: CALORQuimioterapia tras recaída locorregional aislada: CALOR

ENFERMEDAD METASTÁSICA

Número de líneas de QT según fenotipo

*Whole Population includes: HR-/HEr2+, HR+/HER2+, TN HR-/HER2- and HR+/HER2- patients included in CASCADE study.MBC, metastatic breast cancer.

1. Adapted from: García J. et al. CASCADE study: Rapid survival decline per treatment line in metastatic breast cancer.Poster P6-09-33 presented at SABCS, December 2016.

TN HR-/HER2- patients prevalence per line of treatment vs study whole population

1 2 3 4 5 6 7 8

Whole Population* 95,3 70,2 53,5 38,4 24,2 15,1 9,5 5,2

TN HR-/HER2- 93,1 65,3 47,2 31,9 19,4 12,5 6,9 4,2

95,3

70,2

53,5

38,4

24,2

15,19,5

5,2

93,1

65,3

47,2

31,9

19,4

12,56,9

4,2

0

20

40

60

80

100

Pati

ents

(%

)

41

Experiencia en España en TN: CASCADE

TNT

TNT : ORR

TNT : PFS

The eribulin’s binding site differs from other microtubule inhibitors

45

Binds to (+) ends of microtubules

Binds to (+) ends and along sides of microtubules

Bind to subunits inside of microtubules

Paclitaxel, docetaxel and epothilone B

Inhibits growth only Inhibit microtubule growth and shortening

VinblastineEribulin

Modified from Jordan M and Wilson L. Nat Rev Cancer. 2004;4:253–265; Smith J, Wilson L et al. Biochemistry. 2010;49:1331–1337

Eribulina

Eribulina: 301 study

284 pts TN

• 1. Kaufman PA, et al. J Clin Oncol. 2015;33(6):594-601.• 2. Twelves C et al. Breast Cancer (Auckl). 2016 Jun 28;10:77-84.

Time (months)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Su

rviv

al d

istr

ibu

tio

n fu

nction

0 3 96 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Number of patients at risk:

Eribulin

Capecitabine

150

134

129

113

107

88

93

63

78

47

60

32

45

26

40

19

29

15

24

14

18

8

13

6

9

3

8

3

5

3

4

2

3

1

1

1

Median OS

(months)1

Eribulin (n=150) 14.4

Capecitabine (n=134) 9.4

HR 0.70

95% CI 0.55, 0.91

P value 0.01

5 mo

OVERALL SURVIVAL IN TRIPLE-NEGATIVE PATIENTS

47

FOPC=following one prior chemotherapy. CI=confidence intervalFOPC population was not a pre-specified exploratory analysis.

Eribulina (301): OS en TN

• 1. Twelves C, et al. Breast Cancer Res Treat. 2014;148:553–561.• 2. Pivot X, et al. Ann Oncol. 2016;27:1525‒1531

Median OS

(months)1

Eribulin (n=243) 12.9

Control (n=185) 8.2

HR 0.74

95% CI 0.60 0.92

P value 0.006

4.7 mo

Time (months)

12 14 16 18 20 22 24 581086420

134

81

154

98

173

120

201

139

226

168

243

185

28

17

24

16

32

19

40

23

54

28

60

33

88

45

73

38

108

59

122

67

1

1

0

0

1

1

4

2

3

1

5

3

5

3

Number of subjects at risk

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56

9

3

7

3

9

3

13

6

10

5

17

8

20

9

Pro

po

rtio

n o

f su

rviv

al

Eribulin

Control

‘POOLED ANALYSIS’ OF STUDIES 301 AND 3051:OVERALL SURVIVAL IN TRIPLE-NEGATIVE PATIENTS

49

FOPC=following one prior chemotherapy. CI=confidence interval. FOPC population was not a pre-specified exploratory analysis.Control arm includes patients who received TPC in Study 305 and capecitabine in Study 301.

Antiangiogénesis en TN

Bevacizumab en CMM TN

Metaanálisis – SLP por subgrupos1

1. Miles DW, et al. First-line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer: pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients. Annals of Oncology, 2013;24:2773-2780.

Metaanálisis – SG por subgrupos1

1. Miles DW, et al. First-line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer: pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients. Annals of Oncology, 2013;24:2773-2780.

Metaanálisis – SG por subgrupos1

Inmunoterapia……

Adams et al. SABCS 2017

……pero muchas veces +QT

Loibl et al. ASCO 2018

Eribulina-Pembrolizumab: ENHANCE 1

Tolaney et al. SABCS 2017

PARPi

Otras combinaciones

• Niraparib + Pembro (TOPACIO), ASCO´18.

• Olaparib + Durvalumab (MEDIOLA), SABCS 2017.

• Ipatasertib (PIK3CA) + Paclitaxel (LOTUS), ASCO ´18.

• Talazoparib (EMBRACA), SABCS 2017.

Neoadyuvancia (ASCO 2018).

• Enzalutamida (J Clin Oncol 2018; 36: 884-890).

• Utidelona – Capecitabina (ASCO 2018).

Conclusiones en TN

• QTNA:

– Platinos en Neoadyuvancia→pCR.• BRCA mut / no mut.

– Nab-Paclitaxel en QTNA.

• Adyuvancia:

– Capecitabina en tumor residual.

– “Adyuvancia” recaídas resecadas.

• CMM:

– Carboplatino (ppalmente BRCA mut.)

– Eribulina, Nab-Paclitaxel.

– Bevacizumab.

• Inh. PARP.

• Inmunoterapia.

Conclusiones

Muchas gracias

sdelacrs@navarra.es