Biologa estructural Imitacin de quimoquinas ViralesCmo los virus engaan al sistema inmune humano?Por Jorg Standfuss

Las Quimoquinas son reguladores importantes del sistema inmune humano. Interacciones de quimoquinas con sus receptores correspondientes guan a los glbulos blancos hacia los sitios de infeccin, donde ellos pueden disparar las respuestas inmunes requeridas. Dos artculos complementarios que en este ejemplar proveer detalles moleculares a esas interacciones receptor-quimoquina. En la pgina 117, Qin et al.(1) reportaron la estructura cristalizada del receptor humano CXCR4 vinculado al pase de la quimoquina viral vMIP-II. En la pgina 1113, Burg et al. (2) describe el caso opuesto, La interaccin de la quimoquina humana CX3CL1 con el receptor viral US28 (mire la figura). Juntos esos estudios proveen una comprensin crucial a la imitacin molecular que los virus usan para engaar al sistema inmune humano.

Imitacin molecular. Los complejos receptor-quimoquina reportados en (1,2) elucidar la imitaci molecular que los herpesvirus usan para engaar nuestro sistema inmune. Los insertos muestran las interfaces de interaccin principales, el comal extremo en el terminal de la quimoquina insertada dentro de la bolsa de unin a ligandos del manojo de siete hlices de GPCR y el receptor en el terminal unido por la quimoquina. En el caso de CXCR4, las interacciones receptor-quimoquina promueven el estabilizado por una ingeniera de enlace disulfuro. Para permitir una comparacin fcil, las estructuras han sido alineadas a lo largo de los tomos-C alfa de los receptores

Los receptores quimoquinas son miembros de la familia de protenas de receptores acoplados a protenas G (GPCR, de G protein-coupled receptor). GPCRs Son la ms larga familia de receptores de sealizacin en las clulas humanas y son importantes blancos de medicamentos pero tienen larga resistencia al anlisis estructural. Avances metodolgicos incluyendo cristalizacin de fase cbica lipdica, este termoestabilizacin conformacional, y el uso de protenas o anticuerpos de fusin- han llevado a la determinacin de la estructura de un mnimo de 25 GPCRs nicos , incluyendo a aquellos de receptores quimoquinas CXCR4 (3) y CCR5 (4). Ms de esas estructuras -con excepcin notable del fotorreceptor visual rodopsina- podran ser determinadas solo despus de una pesada ingeniera de protenas. Estos restos no clarifican Cul largos estn estos obstculos de interpretacin de ingeniera fisiolgica de los resultados. Los resultados de Burg et al.s. ayudarn a sentar esta pregunta . Los autores presentan ambos complejos el US28-CX3CL1 en su forma nativa completa y como una versin truncada, con nanocuerpos ligados.As de lejos, ms estructuras GPCR han sido resueltas en complejos con pequeas molculas ligadas; slo un complejo de protena GPCR, que de un receptor con Este principal Patrn de sealizacin de protena G (5), ha sido determinado. Los estudios de Qin et al. Y Burg et al. as llenan un importante agujero en nuestro entendimiento de GPCR Por mostrar Como un Lily dando de protena nativa puede unirse y activar este receptor.El interfaz de interaccin entre el receptor y la quimoquina Es mediado por interfaces extensivos de -1300 para CXCR4-vMIP-II (1) y -1600 para US28-CX3CL1 (2). Las terminaciones N De las dos quimoquinas alcanzan la profundidad dentro del manojo de siete hlices del receptor (Mire la figura, insertados) y se unen en una posicin que se superposiciona con la pequea molcula ligando unida al sitio de muchos otros GPCRs. Ambas estructuras ms all revelan interacciones extensivas entre las quimoquinas y las terminaciones N de los receptores. En ambos casos, los modos de enlace estn en buen acomodamiento con dos modelos de sitio, con roles pivote para las terminaciones N de ambos la quimoquina y su receptor (6).

Naturalmente, los modos de unin a la quimoquina en ambos estudios estn lejos de lo idntico. Esto no es sorprendente porque las dos quimoquinas pertenecen a dos clases diferentes, cada uno de los cuales tpicamente reaccionan slo con la misma clase de receptores. Adems, este es del centro de la estrategia viral para evitar la especificidad a quimoquinas, probablemente para permitir variaciones en el modo enlazado. Una tercera capa de pednculos complejos de los diferentes estados conformacin males de los dos receptores, con CXCR4 estando en la inactiva y US28 en la conformacin activa.; Estados activos e inactivos del mismo Receptor pueden diferir por ms de 14 (5). Estos puntos proveen buenas razones porque ambas quimoquinas Mantienen Los sitios de interaccin principal sobre su terminacin Pero varan en sus posiciones sobre los bucles extracelulares de los receptores. Los dos modos de enlace a quimoquinas Proveern una rica base sobre la cual estudiar las uniones para cuatro clases de quimoquinas.

Entre GPCRs, Receptores de quimoquina Son particularmente interesantes porque ellos estn involucrados en la respuesta inflamatoria e interacciones a virus hospederos. CCR5 y CXCR4, Por ejemplo, Son importantes co receptores para infecciones de VIH (7). Los vislumbramientos De las reacciones de cruce nter moleculares de receptores de quimoquinas Virales y quimoquinas con su contraparte humano Proveyeron para los dos estudios Son Tan altamente importantes para entender el los complejos mecanismos que los virus han evolucionado para confundir el sistema inmune humano.

Los dos estudios cubren los diferentes puntos de vista de esos mecanismos. La quimoquina vMIP-II que Qin et al. Usa es expresado por el sarcoma de Kaposi asociado a herpesvirus Padres distraer varios receptores de quimoquina humanos. Esto muestra enlaces promiscuos a una amplia variedad de receptores de quimoquina de diferentes clases. Esto actuar como una antagonista a la activacin de receptores supresores y as ayudan a debatir la deteccin de virus por la respuesta inmune humana. El componente viral en el estudio de Burg et al. Es el receptor US28, uno de cuatro receptores de quimoquina encontrados en los citomegalovirus humanos. Este herpesvirus puede persistir a lo largo de la vida de un una forma latente asintomtica diez encontrado en un 50 a 80% de la poblacin general. US28 ayuda al virus ha escapado de la deteccin por unin de varias Quimoquinas humanas (9). En ese sentido, esto sigue una estrategia de imitacin similar a los virus relatados usando la quimoquina vMIP-II, excepto que en el caso de US28, este es el receptor que muestran enlace promiscuo.

En contraste a mas receptores de quimoquina, la seal del receptor viral US28 en una manera de unin independiente (constitutiva). Esto promueve una intensificacin de la patogenicidad del virus (10) pero esto es tambin de ms importancia general, porque varias enfermedades son atribuidas a mutaciones activas GPCR. Por ejemplo, la seriedad nocturna puede ser herpe heredar mediante mutaciones constitutivas activas en la rodopsina (11). La ruta en la cual US28 estabiliza la sitio de unin a la protena G como nico residuo cerca al motivo de secuencia conservada DRY es remarcablemente similar al efecto de una mutacin activa constitutiva en la rodopsina (12). Esto ilustra bien el grado al cual interacciones importantes son conservadas entre GPCR.

La futura simulacin dinmica molecular y comparaciones estructurales con las estructuras inactivas de CCR5 y CXCR4, guiadas por firmas moleculares comunes del pliegue GPCR (13), nos ensear mucho de cmo los receptores de quimoquina en particular y GPCRs en general son activados. Formas GPCRs de los ms largos grupos de blancos de medicamentos humanos como una serie de medicamentos antivirales y anticncer que son especficamente a las cosas de receptores de quimoquina. Entender la estructura ms en del imitaci en Vidal de Quimoquinas as tiene un es tu prendo potencial para auxiliar el desarrollo de pequeos inhibidores moleculares, no slo para combatir infecciones virales sino tambin para tratamientos contra un amplio espectro de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.