Virus del Papiloma Humano y Cáncer

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Virus del Papiloma Humano y Cáncer Alan G. Waxman, MD, MPH Depto. de Obstetricia y Ginecología Universidad de Nuevo México La Universidad de Nuevo México Epidemiologia y Historia Natural del Cáncer Cervical: papel del VPH

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Page 1: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Alan G. Waxman, MD, MPH

Depto. de Obstetricia y Ginecología

Universidad de Nuevo México

La Universidad de Nuevo México

Epidemiologia y Historia Natural del CáncerCervical: papel del VPH

Page 2: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Revisar la epidemiología y fisiopatología de la infección por VPH

Discutir los factores de riesgo de transformación neoplásica en infecciones por VPH

Discutir enfermedad carga de cáncer cervical en países de bajos/ medianos ingresos

Objetivos

Page 3: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Cáncer Cervical: Enfermedad Carga de Todoel Mundo

Tercer tipo de cáncer más común en

mujeres en todo el mundo

529,800 nuevos diagnósticos al año

9% de los cánceres en las mujeres

Cuarta causa de muerte por cáncer

275,100 muertes por año

8% de las muertes por cáncer en las

mujeres

Globocan 2008 (IARC)

Page 4: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

>85% de los casos de cáncer cervical y muertes en los países en desarrollo

El cáncer más común en las mujeres

Principal causa de años de vida perdidos en mujeres

Sur-central Asia, Asia Meridional y Central, América Latina, África subsahariana

Cáncer Cervical: Enfermedad Carga de Todoel Mundo

Page 5: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Age standardized rates per 100,000

La incidencia de cáncer cervical en todo el mundo estimada: 2012

Globocan 2014

Tasas ajustadas por edad de nuevos casos de cáncer cervical por cada 100,000 mujeres

Page 6: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Age standardized rates per 100,000

Cervical Cáncer: Estimated incidence and mortality in the Américas

Globocan 2012

La incidencia y mortalidad por100,000 mujeres

U.S.A. 6.6 2.7

Canada 6.3 1.7

U.S.A. 6.6 2.7

Incidencia Mortalidad

Latin Am./ Caribean

21.2 8.7

Mexico 23.3 8.1

Costa Rica 11.4 4.4

Nicaragua 36.2 18.3

Panama 18.7 7.1

Peru 32.7 12.0

Brazil 16.3 7.3

Argentina 20.9 8.4

Page 7: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Cáncer en Costa Rica y Panamá: Tasas de incidencia y mortalidad estandarizadas por edad estimada: mujeres

Globocan 2012

Panamá Costa Rica

Page 8: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Alto riesgo de VPH y Cáncer Cervical

El Virus del Papiloma Humano (VPH) es el agente necesario (pero no suficiente) para las patogénesis del cáncer cervical

Presente en el 99.7% de cánceres del cérvix Todas las lesiones escamosas y adenocarcinomas

Se encuentran en diapositivas de microscopo sobre el cáncer archivadas desde 1937

2/3 – 3/4 del cáncer cervical es causado por dos tipos: VPH 16

VPH 18

Page 9: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Forman D et al, Vaccine 2012

PREVALENCIA DE VPH EN MUJERES CON CITOLOGIA NORMAL

Page 10: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Positividad por VPH según grupo etareo.Guanacaste (n=8519)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

18-

19

20-

24

25-

29

30-

34

35-

39

40-

44

45-

49

50-

54

55-

59

60-

64

65-

69

70-

74

75+

Herrero et al, JID 2005

Page 11: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Cánceres del Tracto Genital Inferior y Anal Proporción debida al VPH de Alto Riesgo

EE.UU. 2003 MMWR 2007;57(RR-2)

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000

Anus

Penis

Vagina

Vulva

Cervix

Total Cases

Due to HPV

100%

40%

40%

40%

90%

La mayoría atribuibles al

VPH 16

Total de Casos

Causados por VPH

Cérvix

Vulva

Vagina

Pene

Ano

Page 12: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Etiológico Contribución de Genotipos del VPH

Page 13: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

de Sanjose et al., Lancet Oncol, 2010

Variación Regional de genotipos del VPH en CxCa

Eur(2058)

N.A(160)

L.A.(3404)

Africa(544)

Asia(2641)

Oceania

(170)

Page 14: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Bosch FX Vaccine 2008;26S K1-K16

Prevalencia de VPH de Tipo Específico en el Espectro de VPH Relacionadas con Diagnósticos

Cervicales

VPH 16 o 18 en 50% de HSIL

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0%

5%

10%

15%

20%

25%

0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5

Follow-Up Time (Months)

Cu

mu

lati

ve

In

cid

en

ce

Ra

te o

f ≥C

IN3

HPV+

HPV-

Incidencia Acumulada de ≥ NIC 3 Después de Una Única

Prueba de VPH de Alto Riesgo

Mujeres, 30 años y mayores, Citológicamente Normales

Sherman et al., JNCI, 2003

Tiempo de Seguimiento (Meses)

VPH+VPH -

Tasa

de I

ncid

en

cia

Acu

mu

lad

a d

e ≥

CIN

3

Page 16: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

0%

5%

10%

15%

20%

25%

0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5

Follow-Up Time (months)

Cu

mu

lati

ve In

cid

en

ce R

ate

of

≥C

IN3

HPV16+

HPV18+/HPV16-

HPV+/HPV16-/HPV18-

HPV-

Incidencia Acumulada de ≥ NIC 3

El Efecto del Aislamiento del VPH 16 y VPH 1830 Años y Mayores, Mujeres Citológicamente Normales

Khan et al., JNCI, 2005

Tasa

de I

ncid

en

cia

Acu

mu

lad

a d

e ≥

CIN

3

Tiempo de Seguimento (Meses)

VPH 16+

VPH 18+/VPH16-

VPH +/VPH 16-/VPH 18-

VPH-

Page 17: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Los factores de riesgo para el cáncer

Una mujer posmenopáusica tomar estrógeno y progestina

El riesgo relativo de cáncer de mama: 30

Un fumador hombre blanco

El riesgo relativo de cáncer de pulmón: 8

Una mujer con VPH 16

El riesgo relative de cáncer cervical: 434

Page 18: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Virología del VPH

AGW

Page 19: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Historia Natural del VPH Virus con doble hebra de ADN

Cápsida – 72 Capsómero icosaédrica Se conocen 15 tipos que producen

cáncer (se sospechan 3 otros)

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73,82

Hasta 80 % de las personas tendrán

una infección por VPH en algún

momento de sus vidas

Usualmente, infección por VPH se regressa espontáneo, sin tratamiento

Especialmente jóvenes

Page 20: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

AGE 15 20 25 30 35 40 45

Cancer

La edad media de la primera relación sexual es 16

años

NIC 3

Detección VPH

Adapted from: Schiffman MH, Castle PE. N Engl J Med 2005:353;2101-04.

Page 21: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Nuevo entendimiento de Historia Natural

Wright and Schiffman, NEJM 2003

Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH

Page 22: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Nuevo entendimiento de Historia Natural

Prevención Primaria Prevención Secundaria

Wright and Schiffman, NEJM 2003

Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH

Page 23: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Persistencia del VPH como factor de riesgo para NIC 3+

Kjaer JNCI 2010

Page 24: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Resolución de las infecciones por VPH en el tiempo

Rodriguez AC et al. Rapid clearance of human papillomavirus and

implications for clinical focus on persistent infections.J Natl Cancer Inst.

2008 Apr 2;100(7):513-7. Epub 2008 Mar 25.

Page 25: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Schiffman M , Rodríguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406

La persistencia y progresión del VPH Las infecciones de VPH Guanacaste cohorte (n=842)-La mayoría se aclaran en un plazo de 2 años. Un pequeño porcentaje progreso a muy pequeñas lesiones de NIC 3.

Page 26: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Ejemplo de NIC 3 pequeño

Page 27: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

NIC 3 despues muchos años

Page 28: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Schiffman M , Rodríguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406

La persistencia y progresión del VPH en dos cohortes.

Grandes lesiones de NIC 3 no tratadas progresando a cáncer invasivo en Aukland cohorte (N=92)

B

Page 29: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Organización del Genoma del VPH

L2 E5E4

L1

URR E6

E7

E1

E2

Región Tardía

Región Temprana

Proteínas de la

Cápsida

Replicación viral

Inmortalización de la célula hospedera

Page 30: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Ciclo de Vida del VPH Genital: Infección Latente

AGW

El VPH entra al epitelio en la capa basal

El virus pierde el cápside y existe como episoma circular en el nucleo de células basales

Se replica en tándem con el DNA del huesped

Las células parecen histológicamente y citológicamente normales

Page 31: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

El VPH entra al epitelio normal y se asienta en la capa basal

Page 32: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Infección Latente por VPH : El episoma viral se reproduce con el núcleo de la célula

Page 33: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Infección del VPH Genital: Tres Posibles Cursos

Remisión Sostenida

Respuesta inmune mediada por la célula contiene infección

Infección Productiva

En presencia de cofactores, el VPH se replica de forma independiente en relación con el ADN del huésped

Cofactores Identificados: HSV, tabaquismo, factores nutricionales, inmunosupresión

Transformación Neoplásica

El riesgo establecido por la infección persiste

Page 34: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Ciclo de Vida del VPH Genital: Infección Productiva

El virus comienza a reproducirse independiente de la célula hospedera

En la maduración, el virus reproducido se mueve con ella y otra vez reproduce cápsidas

Esto da lugar a muchos viriones intactos en cada célula

Estas células, llamadas coilocitos, muestran el efecto de la infección viral – núcleo ampliado y halo perinuclear

El virus es liberado cuando las células superficiales moribundas se despojan

Estas células superficiales aparecen como Células Escamosas Atípicas-Significado Indeterminado (ASC-US) o Lesión Escamosa Intraepitelial de Bajo Grado (LEI-BG)

Page 35: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Infección Productiva por VPH: Liberación del Virus, Formación de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG

Page 36: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Infección Productiva por VPH: Liberación del Virus, Formación de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG

Coilocito

Page 37: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

L2E5

E4

L1

URR E6E7

E1

E2

La integridad del episomapermite que el virus co-exista con el hospedero por décadas durante la fase latente

Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica

Page 38: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

L2E5

E4

L1

URR E6E7

E1

E2

La integridad del episomapermite que el virus co-exista con el hospedero por décadas durante la fase latente

La mutación al azar resulta en la separación del episoma en la región E1 / E2

Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica

Page 39: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

L2E5

E4

L1

URR E6E7

E1

E2

La separación en E1 / E2 permite la expresión de E6 y E7

– Permite al ADN viral que se integre al ADN del hospedero

Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica

Page 40: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de tumores p53 y pRB, permitiendo el

crecimiento celular no regulado

Cell

Cycle

S

M G2

G1Cell

Cycle

S

M

VPH 16+ con Estrés

E6-p53 E7-pRb

G1

G2

Ciclo Celular

Ciclo Celular

Respuesta Normal al Estrés

p53 pRb

Page 41: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de tumores p53 y pRB, permitiendo el

crecimiento celular no regulado

Cell

Cycle

S

M G2

Respuesta Normal al Estrés

p53 pRb

G1Cell

Cycle

S

M

VPH 16+ con Estrés

E6-p53 E7-pRb

G1

G2

Ciclo Celular

Ciclo Celular

Page 42: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

L2E5

E4

L1

URR E6E7

E1

E2

Acumulación de miles de mutaciones al azar durante meses a años; esto permite la transformación neoplásica

Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica

Page 43: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

VPH. Transformación Neoplásica: CIN 3

Page 44: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

VPH. Transformación Neoplásica:

Cáncer Invasor

Page 45: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

¿Qué cofactores contribuir a la progresión de la infección por el VPH con el cáncer?

AGW

Page 46: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada

Fumar

Cofactor consistente para NIC 3 y cáncer en mujeres VPH+

Puede o no estar relacionado con la persistencia del VPH

Anticonceptivos Orales

Datos equivocados

Ninguna relación con NIC 3 y el cáncer en mujeres VPH+ en estudios prospectivos

Uso de Condón

Disminuye la persistencia de la infección por VPH

Puede reducir la progresión a LEI-AG

Puede aumentar la eliminación de las infecciones por VPH y LEI

Page 47: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada

Clamidia

Aumenta la persistencia de las infecciones por VPH

Aumenta el riesgo de LEI-AG y cáncer si VPH+

Tricomoniasis, Virus del Herpes Simple, otras Enfermedades de Transmisión Sexual

Asociación inconsistente

Dieta, Nutrición, Alcohol

Datos inconcluyentes

Sistema Inmune Comprometido

VPH+ asociado con alto riesgo de NIC, LEI-AG, lesiones más grandes y más participación en múltiples áreas, menos regresión

Tasa de cáncer invasor no parece ser más alta

Page 48: Virus del Papiloma Humano y Cáncer

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Orlando, Florida | April 2-7, 2017

April 2-7, 2017

Orlando, Florida

USA

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