Virus del Papiloma Humano y Cáncer
Transcript of Virus del Papiloma Humano y Cáncer
Virus del Papiloma Humano y Cáncer
Alan G. Waxman, MD, MPH
Depto. de Obstetricia y Ginecología
Universidad de Nuevo México
La Universidad de Nuevo México
Epidemiologia y Historia Natural del CáncerCervical: papel del VPH
Revisar la epidemiología y fisiopatología de la infección por VPH
Discutir los factores de riesgo de transformación neoplásica en infecciones por VPH
Discutir enfermedad carga de cáncer cervical en países de bajos/ medianos ingresos
Objetivos
Cáncer Cervical: Enfermedad Carga de Todoel Mundo
Tercer tipo de cáncer más común en
mujeres en todo el mundo
529,800 nuevos diagnósticos al año
9% de los cánceres en las mujeres
Cuarta causa de muerte por cáncer
275,100 muertes por año
8% de las muertes por cáncer en las
mujeres
Globocan 2008 (IARC)
>85% de los casos de cáncer cervical y muertes en los países en desarrollo
El cáncer más común en las mujeres
Principal causa de años de vida perdidos en mujeres
Sur-central Asia, Asia Meridional y Central, América Latina, África subsahariana
Cáncer Cervical: Enfermedad Carga de Todoel Mundo
Age standardized rates per 100,000
La incidencia de cáncer cervical en todo el mundo estimada: 2012
Globocan 2014
Tasas ajustadas por edad de nuevos casos de cáncer cervical por cada 100,000 mujeres
Age standardized rates per 100,000
Cervical Cáncer: Estimated incidence and mortality in the Américas
Globocan 2012
La incidencia y mortalidad por100,000 mujeres
U.S.A. 6.6 2.7
Canada 6.3 1.7
U.S.A. 6.6 2.7
Incidencia Mortalidad
Latin Am./ Caribean
21.2 8.7
Mexico 23.3 8.1
Costa Rica 11.4 4.4
Nicaragua 36.2 18.3
Panama 18.7 7.1
Peru 32.7 12.0
Brazil 16.3 7.3
Argentina 20.9 8.4
Cáncer en Costa Rica y Panamá: Tasas de incidencia y mortalidad estandarizadas por edad estimada: mujeres
Globocan 2012
Panamá Costa Rica
Alto riesgo de VPH y Cáncer Cervical
El Virus del Papiloma Humano (VPH) es el agente necesario (pero no suficiente) para las patogénesis del cáncer cervical
Presente en el 99.7% de cánceres del cérvix Todas las lesiones escamosas y adenocarcinomas
Se encuentran en diapositivas de microscopo sobre el cáncer archivadas desde 1937
2/3 – 3/4 del cáncer cervical es causado por dos tipos: VPH 16
VPH 18
Forman D et al, Vaccine 2012
PREVALENCIA DE VPH EN MUJERES CON CITOLOGIA NORMAL
Positividad por VPH según grupo etareo.Guanacaste (n=8519)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
18-
19
20-
24
25-
29
30-
34
35-
39
40-
44
45-
49
50-
54
55-
59
60-
64
65-
69
70-
74
75+
Herrero et al, JID 2005
Cánceres del Tracto Genital Inferior y Anal Proporción debida al VPH de Alto Riesgo
EE.UU. 2003 MMWR 2007;57(RR-2)
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000
Anus
Penis
Vagina
Vulva
Cervix
Total Cases
Due to HPV
100%
40%
40%
40%
90%
La mayoría atribuibles al
VPH 16
Total de Casos
Causados por VPH
Cérvix
Vulva
Vagina
Pene
Ano
Etiológico Contribución de Genotipos del VPH
de Sanjose et al., Lancet Oncol, 2010
Variación Regional de genotipos del VPH en CxCa
Eur(2058)
N.A(160)
L.A.(3404)
Africa(544)
Asia(2641)
Oceania
(170)
Bosch FX Vaccine 2008;26S K1-K16
Prevalencia de VPH de Tipo Específico en el Espectro de VPH Relacionadas con Diagnósticos
Cervicales
VPH 16 o 18 en 50% de HSIL
0%
5%
10%
15%
20%
25%
0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5
Follow-Up Time (Months)
Cu
mu
lati
ve
In
cid
en
ce
Ra
te o
f ≥C
IN3
HPV+
HPV-
Incidencia Acumulada de ≥ NIC 3 Después de Una Única
Prueba de VPH de Alto Riesgo
Mujeres, 30 años y mayores, Citológicamente Normales
Sherman et al., JNCI, 2003
Tiempo de Seguimiento (Meses)
VPH+VPH -
Tasa
de I
ncid
en
cia
Acu
mu
lad
a d
e ≥
CIN
3
0%
5%
10%
15%
20%
25%
0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5
Follow-Up Time (months)
Cu
mu
lati
ve In
cid
en
ce R
ate
of
≥C
IN3
HPV16+
HPV18+/HPV16-
HPV+/HPV16-/HPV18-
HPV-
Incidencia Acumulada de ≥ NIC 3
El Efecto del Aislamiento del VPH 16 y VPH 1830 Años y Mayores, Mujeres Citológicamente Normales
Khan et al., JNCI, 2005
Tasa
de I
ncid
en
cia
Acu
mu
lad
a d
e ≥
CIN
3
Tiempo de Seguimento (Meses)
VPH 16+
VPH 18+/VPH16-
VPH +/VPH 16-/VPH 18-
VPH-
Los factores de riesgo para el cáncer
Una mujer posmenopáusica tomar estrógeno y progestina
El riesgo relativo de cáncer de mama: 30
Un fumador hombre blanco
El riesgo relativo de cáncer de pulmón: 8
Una mujer con VPH 16
El riesgo relative de cáncer cervical: 434
Virología del VPH
AGW
Historia Natural del VPH Virus con doble hebra de ADN
Cápsida – 72 Capsómero icosaédrica Se conocen 15 tipos que producen
cáncer (se sospechan 3 otros)
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73,82
Hasta 80 % de las personas tendrán
una infección por VPH en algún
momento de sus vidas
Usualmente, infección por VPH se regressa espontáneo, sin tratamiento
Especialmente jóvenes
AGE 15 20 25 30 35 40 45
Cancer
La edad media de la primera relación sexual es 16
años
NIC 3
Detección VPH
Adapted from: Schiffman MH, Castle PE. N Engl J Med 2005:353;2101-04.
Nuevo entendimiento de Historia Natural
Wright and Schiffman, NEJM 2003
Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH
Nuevo entendimiento de Historia Natural
Prevención Primaria Prevención Secundaria
Wright and Schiffman, NEJM 2003
Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH
Persistencia del VPH como factor de riesgo para NIC 3+
Kjaer JNCI 2010
Resolución de las infecciones por VPH en el tiempo
Rodriguez AC et al. Rapid clearance of human papillomavirus and
implications for clinical focus on persistent infections.J Natl Cancer Inst.
2008 Apr 2;100(7):513-7. Epub 2008 Mar 25.
Schiffman M , Rodríguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406
La persistencia y progresión del VPH Las infecciones de VPH Guanacaste cohorte (n=842)-La mayoría se aclaran en un plazo de 2 años. Un pequeño porcentaje progreso a muy pequeñas lesiones de NIC 3.
Ejemplo de NIC 3 pequeño
NIC 3 despues muchos años
Schiffman M , Rodríguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406
La persistencia y progresión del VPH en dos cohortes.
Grandes lesiones de NIC 3 no tratadas progresando a cáncer invasivo en Aukland cohorte (N=92)
B
Organización del Genoma del VPH
L2 E5E4
L1
URR E6
E7
E1
E2
Región Tardía
Región Temprana
Proteínas de la
Cápsida
Replicación viral
Inmortalización de la célula hospedera
Ciclo de Vida del VPH Genital: Infección Latente
AGW
El VPH entra al epitelio en la capa basal
El virus pierde el cápside y existe como episoma circular en el nucleo de células basales
Se replica en tándem con el DNA del huesped
Las células parecen histológicamente y citológicamente normales
El VPH entra al epitelio normal y se asienta en la capa basal
Infección Latente por VPH : El episoma viral se reproduce con el núcleo de la célula
Infección del VPH Genital: Tres Posibles Cursos
Remisión Sostenida
Respuesta inmune mediada por la célula contiene infección
Infección Productiva
En presencia de cofactores, el VPH se replica de forma independiente en relación con el ADN del huésped
Cofactores Identificados: HSV, tabaquismo, factores nutricionales, inmunosupresión
Transformación Neoplásica
El riesgo establecido por la infección persiste
Ciclo de Vida del VPH Genital: Infección Productiva
El virus comienza a reproducirse independiente de la célula hospedera
En la maduración, el virus reproducido se mueve con ella y otra vez reproduce cápsidas
Esto da lugar a muchos viriones intactos en cada célula
Estas células, llamadas coilocitos, muestran el efecto de la infección viral – núcleo ampliado y halo perinuclear
El virus es liberado cuando las células superficiales moribundas se despojan
Estas células superficiales aparecen como Células Escamosas Atípicas-Significado Indeterminado (ASC-US) o Lesión Escamosa Intraepitelial de Bajo Grado (LEI-BG)
Infección Productiva por VPH: Liberación del Virus, Formación de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG
Infección Productiva por VPH: Liberación del Virus, Formación de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG
Coilocito
L2E5
E4
L1
URR E6E7
E1
E2
La integridad del episomapermite que el virus co-exista con el hospedero por décadas durante la fase latente
Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica
L2E5
E4
L1
URR E6E7
E1
E2
La integridad del episomapermite que el virus co-exista con el hospedero por décadas durante la fase latente
La mutación al azar resulta en la separación del episoma en la región E1 / E2
Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica
L2E5
E4
L1
URR E6E7
E1
E2
La separación en E1 / E2 permite la expresión de E6 y E7
– Permite al ADN viral que se integre al ADN del hospedero
Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica
E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de tumores p53 y pRB, permitiendo el
crecimiento celular no regulado
Cell
Cycle
S
M G2
G1Cell
Cycle
S
M
VPH 16+ con Estrés
E6-p53 E7-pRb
G1
G2
Ciclo Celular
Ciclo Celular
Respuesta Normal al Estrés
p53 pRb
E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de tumores p53 y pRB, permitiendo el
crecimiento celular no regulado
Cell
Cycle
S
M G2
Respuesta Normal al Estrés
p53 pRb
G1Cell
Cycle
S
M
VPH 16+ con Estrés
E6-p53 E7-pRb
G1
G2
Ciclo Celular
Ciclo Celular
L2E5
E4
L1
URR E6E7
E1
E2
Acumulación de miles de mutaciones al azar durante meses a años; esto permite la transformación neoplásica
Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica
VPH. Transformación Neoplásica: CIN 3
VPH. Transformación Neoplásica:
Cáncer Invasor
¿Qué cofactores contribuir a la progresión de la infección por el VPH con el cáncer?
AGW
Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada
Fumar
Cofactor consistente para NIC 3 y cáncer en mujeres VPH+
Puede o no estar relacionado con la persistencia del VPH
Anticonceptivos Orales
Datos equivocados
Ninguna relación con NIC 3 y el cáncer en mujeres VPH+ en estudios prospectivos
Uso de Condón
Disminuye la persistencia de la infección por VPH
Puede reducir la progresión a LEI-AG
Puede aumentar la eliminación de las infecciones por VPH y LEI
Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada
Clamidia
Aumenta la persistencia de las infecciones por VPH
Aumenta el riesgo de LEI-AG y cáncer si VPH+
Tricomoniasis, Virus del Herpes Simple, otras Enfermedades de Transmisión Sexual
Asociación inconsistente
Dieta, Nutrición, Alcohol
Datos inconcluyentes
Sistema Inmune Comprometido
VPH+ asociado con alto riesgo de NIC, LEI-AG, lesiones más grandes y más participación en múltiples áreas, menos regresión
Tasa de cáncer invasor no parece ser más alta
Usted esta invitado! Separe la Fecha!
Orlando, Florida | April 2-7, 2017
April 2-7, 2017
Orlando, Florida
USA
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Gracias.