Epnimos y biografas mdicas

Otto Heinrich Warburg (1883-1970)

Jos L.Fresquet Febrer

Instituto de Historia de la Ciencia y Documentacin (Universitat de Valncia-CSIC).

Versin en pdf de http://www.historiadelamedicina.org/warburg.html (Septiembre, 2007).

Como una de las ciencias bsicas de la medi-cina, la fisiologa explica las funciones org-nicas bien como procesos energticos, bien como procesos materiales. En el primer caso se basa en la fsica y, en el segundo, en la qumica. Histri-camente ambas tendencias surgieron por separado pero despus acabaron convergiendo. Uno de los captulos ms desarrollados de la fisiologa es el co-rrespondiente a las bases qumicas de las funciones orgnicas. El apoyo de la fisiologa en la qumica se ha producido en tres fases. En un principio se apoy en la qumica orgnica con el fin de aclarar la compo-sicin de la materia viva. Despus lo hizo en la cons-titucin de la qumica fisiolgica como explicacin de la dinmica material de los procesos orgnicos. Por ltimo, en la bioqumica como disciplina biolgica au-tnoma de carcter bsico.

La bioqumica tal como la entendemos hoy se cons-tituy en las primeras dcadas del siglo XX y surgi como un rea interdisciplinar que se centr en la inves-tigacin de las reacciones qumicas que tienen lugar en los seres vivos y de los enzimas que las regulan. Una de sus caractersticas es que son especficos, es decir, catalizan la reaccin entre dos molculas o dos tipos determinados de molculas. Este hecho fue estudiado por el qumico alemn Emil Fischer (852-99), quien habl del principio llave-cerradura para relacionar el enzima con su sustrato. A principios del

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Aparato de Warburg-Barcroft

Creado por Warburg para la medida del consumo de oxgeno de cortes de tejidos o de tejidos triturados en suspensin.

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siglo XX tambin comenzaron a aclararse los meca-nismos de formacin de las protenas a partir de los aminocidos. El mismo Fischer acu el trmino poli-pptido y logr descomponer las protenas naturales en aminocidos, y tambin lo contrario, es decir, for-mar polipptidos uniendo aminocidos.

La investigacin de los enzimas ha ocupado una bue-na parte de los trabajos de los bioqumicos del siglo XX: tcnicas para aislarlos, estudio de sus propieda-des fsicas y qumicas, etc. James B. Sumner (887-955), por ejemplo, en 926, cristaliz la ureasa, en-zima que cataliza la conversin de urea en dixido de carbono y amonaco. Uno de los conceptos centrales de la bioqmica es el de matabolismo: suma total de reacciones enzimticas que tienen lugar en la clula; se trata de una actividad muy integrada y pletrica de propsitos, en la que participan multitud de conjuntos de sistemas multienzimticos con el fin de intercam-biar materia y energa entre la clula y su entorno.

Es en este contexto en el que debemos situar la obra de Otto Warburg, que signific un hito en la compren-sin bioqumica de numerosos procesos orgnicos y que algunos consideran como el ms original y pro-ductivo del siglo XX. Uno de sus grandes hallazgos fue demostrar que las clulas utilizan oxgeno, lo que ayud a clarificar numerosos procesos metablicos. A Warburg se le reconocen, adems, varias decenas de hallazgos que han tenido gran significado en lo que denominamos investigacin bsica.

Se saba que varias reacciones qumicas estaban im-plicadas en los procesos biolgicos. Warburg aport perspectivas desde la fsica, nuevas tcnicas de me-dicin precisa y estudi las reacciones moleculares in vitro. Estos acercamientos fueron muy fructferos para la investigacin mdica.

Otto Heinrich Warburg naci en Freiburg, Breisgau, Baden, el 8 de octubre de 883. Perteneca a una fa-milia juda. Su padre, Emil Warburg, fue un conocido fsico experimental que hizo aportaciones importantes en el estudio de la teora cintica de los gases. Su ma-dre, Elisabeth Gartner, proceda de una familia pro-testante de banqueros. Cuando Otto tena doce aos, los Warburg se mudaron a Berln. All estudi en el Friedrichswerderschen Gymnasium.

Realiz sus estudios universitarios en las Universi-dades de Berln, Munich y Heilderberg. Uno de sus principales maestros fue Emil Fischer, que le ense a seguir los estndares cientficos ms rigurosos en

Obras de Warburg

ber die Rolle des Eisens in der Atmung des Seeigeleis nebst Be-merkungen ber einige durch Eisen beschleunigte Oxydationen m. Abb. (Sitzungsber. Heidelberger Akad. Wiss. math.-nat. Kl B Heidelberg, 9) (Trans: On the rle of Iron in the Breathing of the Sea Urchin Egg and Comments about some Oxidations accelerated by Iron. Proceedings of the Heidelberg Academy of Sciences Heidelberg, 9.

Die Pflanzenwelt. Drei Bande, Leipzig Und Wien, Bibliographisches Institut, 93

Stoffwechsel der Tumores, Berln, 926.

Ueber die katalytischen Wirkungen der lebendigen Substanz, Berln, 928.

Con Erwin Negelein Ueber den Absorptionsspektrum des Atmungsfer-ments, Biochemische Zeitscrift, (929; 24: 64-00).

Con Walter Christian Ueber ein neues Oxydationsferment und seis Absorptio-ns-spektrum, Biochemische Zeitscrift, (932; 254: 438-58).

Schwermetalle als Wirkungsgruppe von Fermenten, Berlin, Werner Saen-ger, 946.

Ideen zur Fermentchemie der Tumoren (Abh. der Deutschen Akad. Der Wis-senschaften zu Berlin. Math-naturwis-senschaft. Kl 1947, Berlin 947).

Wasserstoffbertragende Fermente, Berlin, Saenger 948.

Heavy Metal Prosthetic Groups and Enzyme Action, Oxford, Oxford Univer-sity Press, 949.

Mechanism of Photosynthesis (95)

Entstehung der Krebszellen (955)

Weiterentwicklung der zellphysiologis-chen Methoden: angewandt auf Krebs, Photosynthese und Wirkungsweise der Rntgenstrahlung: Arbeiten aus den Jahren 1945-1961, Stuttgart, Thieme 962.

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la planificacin y desarrollo de experimentos. Tambin se form con el destacado qumico Walter Nernst (864-94). Su teorema del calor, segn el cual la entropa de una sustancia tiende a anularse cuando su temperatura se aproxima al cero absoluto, constituye la tercera ley de la termodinmica. Pero Warburg se fue decantan-do hacia la investigacin mdica bsica. Tras recibir su doctorado en qumica en 906, march a Heilderberg para estudiar medicina; obtuvo el grado en 9. Pronto desarroll trabajos en la Estacin Zoolgica de Npoles, donde fue discpulo de Jacques Loeb (859-924), co-nocido bilogo que formul la teora del tropismo. War-burg comenz a investigar los erizos de mar y a tratar de comprender el fenmeno de la respiracin en el nivel de la clula.

En 1912 Warburg postul la existencia de un enzima respiratorio activador del oxgeno, descubri su inhibi-cin por el cianuro y demostr que el hierro era indis-pensable en la respiracin. Utiliz recursos de la fsica y de la qumica que, hasta entonces, todava seguan al servicio de la exploracin del mundo inorgnico.

Cuando tena 30 aos march al Kaiser Wilhelm Institute (1913), con una buena reputacin como cientfico. Co-menz la Primera Guerra Mundial y sirvi como oficial. Cuando en 98 regres al Instituto decidi dedicarse de lleno a la investigacin. Nunca dio clases ni confe-rencias. Cuando empezaron a concederle premios y ho-nores pidi que se los mandaran a su instituto ya que no quera perder tiempo. Desarroll tal actividad que su nombre lleg a confundirse con el de la institucin.

En 1930 ya haba identificado un enzima, llamado ci-tocromo oxidasa, como responsable de la canalizacin de las reacciones de oxidacin celular. En 1931 le fue otorgado el Premio Nobel de fisiologa y medicina por su descubrimiento de la naturaleza y modo de accin del enzima respiratorio.

A este hallazgo habra que aadir la creacin de tcnicas de laboratorio muy sofisticadas. Ide lo que se llaman cortes supervivientes para el estudio del metabolismo intermediario de los tejidos animales o vegetales. Se preparan cortes de los tejidos slidos o se desmenuzan para obtener unas preparaciones en las que la mayo-ra de clulas permanecen intactas, pero en las que los cortes son lo suficientemente delgados como para que la velocidad de difusin del oxgeno y de los metaboli-tos hacia el interior y el exterior de las clulas desde el medio de suspensin acuoso circundante, no determine ninguna limitacin en la velocidad de los intercambios metablicos que tienen lugar en el interior de las clulas.

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Las suspensiones pueden incubarse con un metabolito determinado para estudiar su conversin en un produc-to dado que pueda acumularse en el medio. Esta tc-nica result muy adecuada para medir la velocidad de consumo de oxgeno por los tejidos. El descenso de la presin parcial de oxgeno de la suspensin se mide por un artilugio manomtrico que invent Warbug, y que se llama aparato de Warburg-Barcroft. Este instrumento fue de gran importancia para aclarar las reacciones del ciclo de los cidos tricarboxlicos en el msculo.

En 932 Warburg y Christian descubrieron el fermento amarillo, una flavoprotena. Entre 1935 y 1936 Warburg y Hans von Euler aislaron y determinaron la estructura y las acciones de los nucletidos pirimidnicos y, entre 837 y 838, Warburg observ que la formacin de ATP va acoplada con la deshidrogenacin del gliceraldehi-do-3-fosfato.

Warburgs tambin se interes en el metabolismo de las plantas. La hemoglobina en los animales se puede comparar con el papel desarrollado por la clorofila en las plantas. La explicacin de cmo los vegetales usan este producto para capturar la energa solar y convertirla en energa qumica se desarroll a lo largo de siglo XIX. Los trabajos de Warburg sobre el tema comenzaron en 1920 y trat de cuantificar este fenmeno de acuerdo a los requerimientos de la nueva teora cuntica de la luz y energa observada por Einstein. Experiment con algas verdes y mostr que la fotosntesis sucede con extraordinaria eficacia en trminos de quanta de luz re-querida para producir molculas de oxgeno. Observ que las necesidades cunticas medidas dependen del estado metablico y de la historia del alga utilizada para los experimentos. El valor mnimo que observ fue n=5. Por errores crey que se sobreestimaban las necesida-des cunticas y argument que el verdadero valor es de 4.0. Otros investigadores, en cambio, no llegaron jams a tal medicin y sugirieron que el valor verdadero era de 8 o ms.

Menos fructferas fueron sus investigaciones sobre el cncer. Observ que las clulas cancergenas podan reproducirse sin oxgeno y lanz la hiptesis de que la deprivacin de oxgeno era la causa de la enfermedad. Segn esta teora las clulas corporales que no utilizan oxgeno no desarrollaran cncer como efectivamente ocurre. Estas son los glbulos rojos, la crnea, el cris-talino y ciertas regiones de la retina. Estas clulas no tienen mitocondrias y dependen slo de la gliclisis.

Estas ideas fueron bien recibidas y calaron. Segn l haba que introducir en la dieta varias enzimas respira-

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torias, como vitaminas B y hierro, lo que ayudara a prevenir la aparicin del cncer. Hoy esta teora slo tiene inters histrico.

Aunque Warburg era medio judo, su prestigio lo pro-tegi del antisemitismo en la dcada de los treinta. Se dice que Hitler, temeroso del cncer, quera tener cerca un cientfico destacado que conociera el tema. Durante la Guerra continu sus trabajos en el Instituto de Fisiologa Celular y, cuando Berln fue bombardea-da, su laboratorio se traslad fuera de la ciudad. Tras la invasin rusa, su equipo fue confiscado. En 1950 se traslad a un nuevo Instituto, el actual Instituto Max Plank de Fisiologa Celular.

Famoso, Warburg tena una personalidad difcil y algo excntrica. Tuvo detractores tanto de su trabajo cient-fico como de su carcter y personalidad. Incluso Hans Krebs, le reproch que creaba polmicas fantasma o falsas contra sus colegas. Los ltimos aos de su vida pensaba que la enfermedad se deba a la conta-minacin. No coma nada que no pudiera controlar.

Sin embargo, sus estudiantes y colaboradores le es-tuvieron siempre agradecidos por sus contribuciones y le reconocieron como uno de los grandes cientficos contemporneos.

Un da, mientras cabalgaba, se cay y se rompi el fmur. Ya no se recuper. Muri el de agosto de 970.

Bibliografa

Hxtermann, E; Sucker, U., Otto Warburg, Leipzig, BSB B. G. Teubner Verlagsgesellschaft , 989,

Krebs, H.A. Otto Heinrich Warburg. 883-970, Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society, Vol. 8, Nov., 972 (Nov., 972), pp. 628-699

Kyle, R.A.; Shampo, M.A., Otto Heinrich Warburg., Mayo Clin Proc. 988 Jan;63():79.

Otto Heinrich Warburg. Wikipedia. (http://de.wikipedia.org/wiki/Otto_Heinrich_Warburg). Con-sultado en septiembre, 2007)

Otto Heinrich Warburg. Wikipedia (alemn), (http://de.wikipedia.org/wiki/Otto_Heinrich_Warburg), Con-sultado en septiembre de 2007.

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Otto Warburg. Nobelprize.org (http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/93/warburg-bio.html), Consultado en septiembre de 2007.

Shafrir, E. Otto Heinrich Warburg-pioneer in enzyma-tic biochemistry and physiology of respiration (883-970). Isr J Med Sci. 993 Dec;29(2):823.

Simmons, J.G. , Doctors & Discoveries, Boston, New Cork, Houghton Mifflin Com., 2002.