7., 8. eta 9. IKASGAIAKIMMUNOPATOLOGIA: HIPERSENTIKORTASUNAREN

FISIOPATOLOGIA, AUTOIMMUNITATEA ETA IMMUNOESKASIAK

I. IMMUNITATE-SISTEMARI BURUZKO BERRIKUSTE LABURRA

Defentsa-baliabideak bi motatakoak dira:a) Defentsa ez-espezifikoak (immunitate naturala)

Inportanteenak honako hauek dira: larruazala eta mukosak (oztopo mekanikoak direlako; horregatik, erredurak oso erraz infektatzen dira), mukia eta arnasbideetako zilioak, lisozima, urdailaren pH azidoa, gure mikrobio-flora, konplementua, fagozitosia, interferonak, Natural Killer zelulak...b) Defentsa espezifikoak (erantzun immunologikoa edo hartutako immunitatea)

Erantzun immunologikoak bi ezaugarri ditu:1) Espezifikotasuna

Erreakzio immunologikoa espezifikoa bada ere, defentsa-mekanismo ez-espezifikoez baliatzen da (fagozitosia, konplementua....), batez ere erantzuna areagotzeko edo anplifikatzeko.2) Oroimen immunologikoa , hau da, antigeno berarekin bigarren aldiz kontaktatzen denean erantzuna azkarrago eta intentsitate handiagoz gauzatzen da.

1.1. ERREAKZIO IMMUNOLOGIKOETAN PARTE HARTZEN DUTEN ELEMENTUAK

7.1 irudia

a) Antigenoak : proteinak edo polisakaridoak dira. Hiru antigeno mota bereiztuko ditugu:

1) Xenoantigenoak (beste espezie baten antigenoak)2) Aloantigenoak (espezie bereko antigenoak)3) Autoantigenoak (norberaren antigenoak) Norberaren antigenoek erantzun immunologikoa piztea beti izaten da patologikoa.

b) Erantzun immunologikoan aritzen diren zelulak 29

1) LINFOZITOAK (inportanteenak) B linfozitoak : hezur-muinean heltzen dira eta erantzun immunologiko humoralaz arduratzen dira. T linfozitoak : timoan heltzen dira. Azal-markatzaileen arabera, bi eratako T linfozito daude:

- CD-4 : T linfozito laguntzaileak ("helper" linfozitoak)TH1 linfozitoak erantzun immunologiko zelularrean aritzen dira,

makrofagoekin eta T linfozito zitotoxikoekin elkarlaguntzan. TH2 linfozitoen betebehar nagusia, aldiz, B linfozitoak aktibatzea da zelula plasmatiko bihur daitezen; erantzun immunologiko humoralean aritzen dira, alegia.- CD-8 : T linfozito supresoreak eta T linfozito zitotoxikoak

Egun, badakigu Natural Killer zelulak ere linfozitoak direla (T eta B linfozitoak baino handiagoak diren eta zitoplasman pikor asko azaltzen dituzten linfozitoak). Immunitate ez-espezifikoan aritzen dira, antigenoen ezagutze espezifikorik ezin dutelako gauzatu. Jariatzen dituzten perforinak eta grantzimak direla eta, zelulen lisia eragiten dute, batez ere birusek infektaturiko zelulen lisia. Batzuetan, antigorputzez baliatzen dira lisia eragiteko2) FAGOZITOAK (neutrofiloak eta makrofagoak)3) BESTE ZELULA GEHIGARRI BATZUK

Antigenoen zelula aurkezleak: T linfozitoei antigenoak aurkezten dizkieten zelulak dira, eta gehienetan zelula dendritikoak dira (batzuetan makrofagoak eta B linfozitoak). Antigenoen aurkezle horiek antigenoak barneratu eta prozesatu eta gero zelula-azalean ezartzen dituzte, T linfozitoek ezagut ditzaten. Badaude beste zelula batzuk defentsa ez-espezifikoan parte hartzen dutenak: plaketak, eosinofiloak, basofiloak eta mastozitoak....

c) Immunoglobulinak Zelula plasmatikoek, hau da, B linfozito aktibatuek, jariatzen dituzte

immunoglobulinak. Haien funtziorik aipagarrienak neutralizazioa, opsonizazioa eta konplementuaren aktibazioa dira. Kate astunen arabera 5 taldetan sailkatzen dira immunoglobulinak:

1) M Ig. Pentameroak dira; hots, 5 immunoglobulina J izeneko kate baten bidez lotuak. Antigeno batekin kontaktatzean sortzen diren lehenengo immunoglobulinak dira eta konplementua aktibatzeko ahalmen handia dute. Ez dute karena zeharkatzen.2) G Ig. Odolean dagoen immunoglobulinarik ugariena da, eta antigeno batekin kontaktatu eta gero, M Ig-ak baino beranduago sortzen dira. Konplementua aktibatzeko gai izateaz gain, opsoninak dira. Karena zeharkatzen dute.3) E Ig. Mastozitoen eta zelula basofiloen azalean finkatzen dira, eta geroago ikusiko dugun bezala, oso paper inportantea betetzen dute alergian. Ez dute konplementua aktibatzen, ezta karena zeharkatzen ere. Bizkarroien kontrako defentsan ere aritzen dira.

30

4) A Ig. Odolean egoteaz gain, arnas eta digestio-aparatuen mukosetako jariakinetan daude, non mukosen defentsa-mekanismoa osatzen duten. Monomeroak dira, baina mukosetan dimeroak osatzen dituzte. Ez dute karena zeharkatzen, ezta konplementua aktibatzen ere.5) D Ig . B linfozitoen errezeptoreak dira, baina jariatuak izaten direnean, ez dira oso ondo ezagutzen haien gainerako funtzioak.

7.2 irudiaIMMUNOGLOBULINA MOTAK ETA HAIEN EZAUGARRIAK

M Ig G Ig E Ig A Ig D IgKonplementuaren

aktibazioa BAI BAI EZ EZ EZ

Mastozitoei lotura EZEZ

(edo oso lotura ahula)

BAI EZ EZ

Karenaren zeharkatzea EZ BAI EZ EZ EZ

Bestelakoak

Pentameroak

Odolean baino ez

Infekzioetan sortzen diren

lehenengo Ig-ak

Ugarienak odolean

Opsoninak dira

M Ig-ak baino

beranduago sortzen dira

Alergian hartzen dute parte

Bizkarroien kontrako

defentsan aritzen dira

Monomeroak

Dimeroak mukosetan

Mukosetako defentsa-

mekanismoa

B linfozitoen errezeptoreak

dira

d) Zitokinak Zitokinak zelulek jariatutako proteinak dira, zeintzuek jariatzen dituzten zelulen

ezaugarriak (eragin autokrinoa) edo beste zelula batzuen ezaugarriak (eragin parakrinoa) eta funtzioak aldatzen dituzten. Immunitate-sistemaren zelulez gain, beste zelula batzuek ere jaria ditzakete zitokinak. Immunoglobulinak ez bezala, ez dira antigeno-espezifikoak. Oso funtzio mota desberdinak dituzte, baina oro har, zelulen arteko komunikazioan bitartekariak direla eta erantzun immunologikoa areagotu edo anplifikatu egiten dutela esan daiteke.

Asko dira zitokinen eraginak. Zitokinarik ezagunenak interleukinak, tumoreen nekrosi-faktorea eta interferonak dira.e) HLA sistema (Human leucocyte antigen)

6. kromosomaren beso laburrean kodetzen den mintz-antigeno sistema bat da, erantzun immunologikoan garrantzi handia duena. Bi antigeno edo molekula klase dago:

I motako HLA molekulak Antigeno hauek zelula guztietan daude eta T linfozito zitotoxikoei

antigenoak aurkezteko prozesuan hartzen dute parte; birusek infektaturiko zelulen azalean birusaren antigenoa eta I klaseko antigenoa batera aurkezten dira, T linfozito zitotoxikoek antigenoa ezagutu ahal izateko. II motako HLA molekulak

Erantzun immunologikoan parte hartzen duten zelulen mintzetan baino ez daude, eta T linfozito laguntzaileei aurkezten dizkiete antigenoak zelula aurkezleen azalean.

31

f)Konplementua proteina plasmatiko multzo bat da. Bide klasikoaren edo alternatiboaren bidez aktibatzen denean, erreakzio kateatu batzuen ondorioz zatiki aktibatuak agertzen dira. Sortutako zatiki batzuk opsoninak dira (C3b), eta beste batzuk faktore kimiotaktikoak dira (C3a, C5a). Bide batetik zein bestetik, agertzen den azken proteina-konplexuak (eraso-konplexuak) bakterioen lisia eragiten du, haien mintzean poroak sortzen dituelako.

1.2. ERREAKZIO IMMUNOLOGIKO HUMORALA ETA ZELULARRAErantzun immunologikoak periferiako organo linfoideetan gertatzen dira, hau da,

gongoil linfatikoetan eta barean. Antigenoak linfaren edo odolaren bidez heltzen dira horraino.

a) Erantzun immunologiko humorala (B linfozitoen esku)Immunoglobulinek hartzen dute parte, eta ondorioak nahiko azkarrak izaten dira.

Antigeno motaren arabera bi eratako erreakzio humoral ditugu:1) Timo edo T menpetasunik gabeko antigenoak baldin badira (bakterioen polisakaridoak), ez da beharrezkoa TH2 linfozitoen laguntza; halakoetan, B linfozito klon batek, bere mintzaren immunoglobulinen bidez antigenoa ezagutzen du, eta zelula plasmatiko bilakatzen da. M Ig-ak baino ez dira jariatzen, eta ez da linfozito-populazio oroimendunik sortzen.7.3 irudia

2) Timo edo T menpeko antigenoek (antigeno proteiko guztiek) eragindako erantzunean TH2 linfozito laguntzaileen elkarrekintza behar da (nahiz eta erantzun humorala izan). Hauxe da gehienbat interesatzen zaigun erreakzio humoral mota. Gauzak horrela gertatzen dira:

- Zelula aurkezleak antigenoa barneratu eta prozesatu egiten du; gero, bere azalean ezartzen du II motako HLA sistemaren antigenoekin batera.- Horrela aurkeztuta, TH2 linfozito laguntzaileak ezagutuko du antigenoa.- Zelula aurkezleak IL-, IL-6 eta TNF jariatzen ditu. Zitokina horiek T linfozito laguntzailea aktibatzen dute. Behin aktibaturik dagoela, T linfozitoak IL-2 jariatzen du, eta linfokina honek bere ugalketa eragingo du.

32

ERANTZUN IMMUNOLOGIKO HUMORALA(T menpetasunik gabeko antigenoa)

Antigeno polisakaridoa

mIg

B linfozitoa

Zelula plasmatikoa

AKTIBAZIOA

M Ig

- Hori guztia gertatzen den bitartean, B linfozitoak zelula aurkezlearen mintzean dagoen antigenoa ezagutu egiten du, eta IL-2ren (edota IL-4ren IL-5ren) eraginez zelula plasmatiko bilakatzen da, zein immunoglobulinen jariatzailea izango den. Hasieran jariatzen diren immunoglobulinak M Ig-ak izango dira. - Erreakzioa bukatu eta gero (T supresoreek geldiarazten dute, antigorputzen sintesia etengabea ez izateko), B linfozitoak atsedenean geratzen dira zelula oroimendun bezala.Sortutako immunoglobulinen ekintzak, besteak beste, honako hauek dira:- Toxinen neutralizazioa- A Ig-ek germenak inguratzen dituzte mukosei atxiki ez daitezen.- G Ig-ak eta M Ig-ak fagozitosia errazten duten opsoninak dira, eta bestetik, konplementua aktibatzen dute.

7.4 irudia

ERANTZUN INMUNOLOGIKO HUMORALA

B linfozitoa

MakrofagoaIL - 2

T linfozito laguntzailea

IL-4 , IL-5IL-1IL-6TNF

IL-1IL-6TNF

HLA II CD4

Erantzun immunologiko humoralak, zelulaz kanpoko infekzioen kontra aritzeaz gain, hipersentikortasun-erreakzio mota batzuetan eta gertakizun autoimmuneetan hartzen du parte, baina erreakzio zelularrak baino garrantzi txikiagoa du transplanteen errefusean eta neoplasien aurkako erantzunean.b) Erantzun immunologiko zelularra

Bere ondorioak ez dira hain azkarrak (24-72 ordu).1) Makrofagoen aktibazioa TH1 linfozitoen bidez

Antigenoaren ezagutze-prozesua aurrekoan bezala gertatzen da, baina antigenoaren kontrako erasoa T linfozito laguntzaileak berak egiten du, jariatutako g-interferonaren bidez makrofagoak aktibatzen dituelako. Garrantzi handiko erantzuna da makrofagoen lisosometan ugaltzen diren zelula barneko germenek eragindako infekzioetan (adibidez, tuberkulosian).7.5 irudia

INTERFERONA

ERANTZUN INMUNOLOGIKO ZELULARRAT LINFOZITO LAGUNTZAILEEN BIDEZ

IL- 2

T linfozito laguntzailea

MakrofagoaHLA II

IL-1IL-6TNF

33

2) T linfozito zitotoxikoen ekintzak Linfozito zitotoxikoek zelulen mintzean ezagutzen dituzte antigenoak, baina I

motako HLA sistemaren antigenoekin batera aurkezten direnean. Behin ezagutu eta gero, zelulen mintza zulatu egiten dute. T linfozito zitotoxikoak birusen eta zelulen zitoplasman ugaltzen diren bakterioen kontrako defentsan aritzen dira.7.6 irudia

ERANTZUN INMUNOLOGIKOA ZELULARRA T LINFOZITO ZITOTOXIKOEN BIDEZ

Zitoperforinak

Zelula T linfozito zitotoxikoa

HLA I CD8

Hitz batean, TH1 linfozito laguntzaileek makrofagoak prestatzen dituzte zitokinen bidez antigenoa desagerrarazteko, eta linfozito zitotoxikoek birusek infektaturiko zelulak deuseztatzen dituzte.

Erantzun zelularrean ere, erantzun immunologiko humoralean bezala, linfozito-populazio oroimenduna geratuko da, hurrengo kontaktuan erantzuna azkarragoa eta eraginkorragoa izan dadin. Erantzun immunologiko zelularra zelulen barruan ugaltzen diren germenen kontrako infekzioetan gertatzen da gehienbat, baita hipersentikortasun-erreakzioetan, gertakizun autoimmune batzuetan, neoplasien kontrako defentsan eta transplanteen errefusean ere.

**************************************Immunitatea mesedegarria den defentsa-mekanismoa izan arren, kaltegarria izan daiteke

batzuetan: Erantzuna biziegia, handiegia edo gogorregia (hots, gehiegizkoa edo desegokia) delako ® Hipersentikortasuna (alergia) Immunitate-sistema okertu eta norberaren antigenoen kontra aritzen delako ®Autoimmunitatea Erantzun immunologikoa behar baino urriagoa delako ®ImmunoeskasiakImmunopatologia delako gaia 3 atal horietan banatuko dugu.

7.7 irudia

II. HIPERSENTIKORTASUNA

34

Antigeno arrotzen kontrako erantzun immunologikoa gehiegizkoa edo desegokia denean, eta horren ondorioz kaltegarri suertatzen denean, hipersentikortasuna dagoela esaten da.

Hipersentikortasuna antigenoarekiko bigarren kontaktuan edo bigarrenaren osteko kontaktuetan baino ez da adieraziko, baina inola ez antigenoarekiko lehenengo kontaktuan.

Egun, alergia hitza erabili beharrean, hipersentikortasun terminoa dugu nahiago, nahiz eta alergia I motako hipersentikortasunaren sinonimo bezala erabiltzea onartu.

Hipersentikortasun mota guztiak, azken finean, erantzun immunologikoak baino ez dira (zelularrak eta humoralak), baina patologikoak, biziegiak direlako, edo pizten dituzten antigenoak, teorian, ondo toleratuak izan beharko liratekeelako.

2.1. HIPERSENTIKORTASUN-ERREAKZIOEN SAILKAPENA (Coombs-en eta Gell-en arabera)

a) I motako hipersentikortasun-erreakzioa edo erreakzio anafilaktikoa (alergia) Normalean kaltegarria ez den antigeno baten kontra E Ig-ak jariatzen dira, eta

immunoglobulina horiek mastozitoen azaleran finkatzen dira; ondorioz, haien pikorretan gordetzen diren histamina eta beste bitartekari batzuk askatzen dira.b) II motako hipersentikortasun-erreakzioa edo antigorputzen bidezko erreakzio zitotoxikoa Kasu honetan antigorputzak norberaren zelulen mintzetan dauden antigenoen kontra aritzen dira, eta zelula horiek lisatu egiten dira, NK zelulak direla medio, konplementuaren bidez, edo fagozitatu egiten dira.c) III motako hipersentikortasun-erreakzioa edo immunokonplexuen bidezko erreakzioa Antigeno-antigorputz konplexu larregi sortzen direnean, edo kanporatzen ez direnean, immunokonplexu horiek ehunetan ezartzen dira; ondorioz, konplementua aktibatzen da bertan, eta neutrofiloak abiatzen dira; pizten den hanturazko erreakzioak kalte lokalak eragiten ditu.

d) IV motako hipersentikortasuna edo zelulen bidezko erreakzioa T linfozitoek eta makrofagoek hartzen dute parte.

Lehenengo 3 erreakzio-motak humoralak dira, eta laugarrena zelularra. Bosgarren erreakzio mota badago, baina ez dago argi antigeno arrotzen aurkako hipersentikortasunean parte hartzen duen ala ez, nahiz eta gaixotasun autoimmune batzuetan duen papera ondo ezagutu.

7.8 irudia

HIPERSENTIKORTASUN-ERREAKZIOEN EZAUGARRIAKI II III IV

Erreakzioaren abiadura Azkarra Azkarra Azkarra Geldoa

Parte hartzen duen elementu

immunologikoaE Ig M Ig eta G Ig Immunokonplexuak T linfozitoak

Mekanismoa

Mastozitoen anafilaxiaren bitartekarien

ekintzak

Konplementuaren eta fagozitosiaren bidezko

zelulen lisia

Konplementuaren eta neutrofiloen bidezko hantura-erreakzioa

Erantzun immunologiko

zelularra

Adibide klinikoak Atopia eta anafilaxia

Transfusio-erreakzioak

Rh bateraezintasuna

Farmakoek sortutako anemia hemolitikoak

Sueroaren gaixotasuna

Nekazariaren birika

Kontaktu-dermatitisa

Tuberkulosia eta legenaren

granulomak

Lehenengo hirurak azkar gertatzen dira (kontaktuaren osteko lehenengo 15 – 30 minutuetan, edo lehenengo 24 - 48 orduetan, askoz jota), eta laugarrena antigenoarekin kontaktatu eta 24 - 48 ordu beranduago.

35

2.2. I MOTAKO HIPERSENTIKORTASUN-ERREAKZIOA EDO ERREAKZIO ANAFILAKTIKOA (ALERGIA)

a) Patogenia eta fisiopatologia (hobeto ezagutzen den hipersentikortasun-erreakzioa da)

Anafilaxian, normalean kaltegarriak ez diren zenbait antigenorekin lehenengo aldiz kontaktuan jartzean (landareen polenarekin, akaroekin, antibiotikoekin, intsektuen pozoiekin, onddo batzuekin....), E Ig-ak (reaginak) jariatzen dira erreakzio humoral baten bitartez. E Ig espezifiko horiek mastozitoen eta basofiloen mintzetan kokatzen dira, zelula horiek E-Ig-en Fc zatikiarentzako errezeptoreak dituztelako. Gaixo alergiko baten sueroan E Ig-ak oso altu daude. Horregatik, animalia alergiko baten sueroa alergikoa ez den beste animalia baten larruazalean injektatzen bada, eta azken animalia horri zain-barnetik alergenoa sartzen bazaio, alergikoa ez den animaliaren larruazalean I motako hipersentikortasun-erreakzioa suertatuko da.

Antigeno berarekin bigarren aldiz kontaktatzean, antigeno hori E-Ig-ekin batuko da (antigeno bat immunoglobulina bat baino gehiagorekin leku desberdinetatik). Beraz, antigenoaren bidez zubi modukoak sortzen dira immunoglobulinen artean, eta horrek AMP ziklikoaz bideratutako aktibazio-mekanismo bat jarriko du martxan, eta mastozitoen pikorren gordekinak askatuko dira. Askatze-prozesu horretan anafilaxiaren bitartekariak jariatzen dira. Bitartekari horiek bi eratakoak dira:

1) Lehen mailako anafilaxiaren bitartekariak edo aldez aurretik sintetizatuak (pikorretan pilaturik dauden bitartekariak, alegia):

- Histamina (inportanteena) - Proteasak - Heparina- Faktore kimiotaktikoak - Plaketen faktore aktibatzailea (PFA)

2) Bigarren mailako anafilaxiaren bitartekariak edo sintetizatu berriak - B, C eta D leukotrienoak - A2 tromboxanoa - D2 prostaglandinak

Eragile horien guztien ondorioz hanturazko erreakzioa garatzen da:- Hodi-zabalkuntza gertatuko da eta odol-hodien iragazkortasuna handituko da.- Muskulu lisoaren uzkurdura gauzatuko da.- Mukiaren jariaketa handituko da, eta batzuetan bronkio-uzkurdura gertatuko da.Hitz batean, anafilaxiaren edo alergiaren ondorio tipikoak mastozitoen

produktuengatik gertatzen dira, eta ez E immunoglobulinen igoeragatik (E Ig-ak bitartekariak baino ez dira). Ondorio hauek oso azkar gertatzen dira (minututan), baina batzuetan, horren ostean erantzun berantiar izeneko erreakzioa egon daiteke, 3 edo 4 ordutara hasten dena, 24 - 48 ordu beranduago bukatzeko.

36

7.9 irudia

Ez da pentsatu behar E immunoglobulinak alergian parte hartzeagatik kaltegarriak baino ez direnik, bizkarroien kontra ere jariatzen diren antigorputzak baitira.

b) Anafilaxiaren faktore etiologikoak Alergiaren zergatiak ez dira ondo ezagutzen, baina badaude faktore batzuk

bere genesian zerikusi handia dutenak: Faktore genetikoak . Ondo ezagutzen da erreakzio alergikoak faktore genetikoen menpe daudela, herentzia-eredu zehatzik ez bada aurkitu ere. Heredatzen dena alergikoa izateko joera omen da; herentzia poligenikoa izango litzateke, alegia. Horrela, guraso biak alergikoak izanez gero, seme-alabak alergikoak izateko arriskua % 50 da, eta gurasoetatik bat baino ez bada alergikoa, arriskua % 25 izaten da. Ingurumenaren faktoreak . Herrialde aurreratuetan gaixotasun alergikoen prebalentzia etengabe egiten ari da gora. Ziur asko, ingurumenaren faktoreak dira horren arrazoia, baina ez dira ondo ezagutzen. Badirudi haurtzaroan jasandako infekzio biriko batzuek (arnas birus sinzitialak, adibidez), asma alergikoa jasateko probabilitatea handitzen dutela. Kutsadurak asma alergikoaren prebalentzia handitzen duen ala ez, eztabaidan dago oraindik.

c) Anafilaxiaren adierazpen klinikoak Adierazpen klinikoak paroxistikoak dira, hau da, bat-bateko agerraldietan,

alergenoarekin kontaktatzen denean. Alergenoa sartzen den bidearen arabera, desberdinak izaten dira adierazpen klinikoak:

1) Anafilaxia lokala edo atopia Antigenoa mukosetatik sartzen bada, erantzun immunologikoa eta adierazpen

klinikoak bertan gertatzen dira. Kasurik ezagunena alergenoa arnasbideetatik sartzen denean gertatzen da (polena, akaroen gorozkiak, animalien epitelioak..). Tamaina handiko alergenoak (> 7 mikrakoak) sudurretan geratu ohi dira, eta

37

Antigeno balioaniztuna

E IgFc zatikiarentzako

errezeptorea

Anafilaxiaren bitartekarien askatzea

Mastozitoa

I. MOTAKO HIPERSENTIKORTASUN-ERREAKZIOA

eragiten duten anafilaxia lokalari errinitis alergikoa deritzogu. Honako hauek dira errinitis alergikoaren adierazpen klinikoak:

- Doministikualdiak- Errinorrea (sudurretako jariaketa ugaria), mukosan edema dagoelako eta mukiaren jariaketa areagoturik dagoelako.Tamaina txikiagoko alergenoak (< 2 mikrakoak) barrurago sartzen dira; kasu

horretan asma bronkialaren adierazpen klinikoak izango ditugu:- Disnea eta eztula, muskulu lisoaren uzkurduraren ondorioz, eta edemaren eta mukiaren jariaketaren ondorioz bronkioak estutu egiten direlako.Anafilaxia lokalaren beste adibide batzuk konjuntibitis alergikoa, janari-

alergiak eta larruazaleko urtikariak dira.2) Anafilaxia orokorra

Antigenoa oso azkar heltzen da ehun guztietara bide parenteraletik sartzen delako (adibidez, zain-barneko antibiotikoak, intsektuen ziztadak...). Adierazpen lokal guztiak agertzen dira, baina hodi-zabalkuntzagatik eta odol-hodien iragazkortasunaren handitzeagatik oso larria den shock anafilaktikoa gerta daiteke. Anafilaxiaren adierazpen klinikoen ezaugarri orokorra odolean eta mukosetan

hautematen den eosinofilia da, mastozitoek askatutako faktore kimiotaktikoek esinofiloak ere mugiarazten dituztelako.7.10 irudia

d) Gertakizun alergikoen azterketa eta baliabide diagnostikoak Diagnostiko-baliabideen artean honako hauek daude: Dermis barneko erreakzioak eta epidermoerreakzioak

Susmatzen diren alergenoak dermisean injektatu edo larruazalaren gainean jartzen dira; gaixoa sentsibilizaturik badago, oso azkar agertuko da erantzuna: eritema (gorritasuna) eta infiltrazioa. 20 - 30 minututan ez bada ezer gertatzen, 24 - 48 ordu beranduago ager daiteke (horri erantzun berantiarra esaten zaio). OHARRA: Ez da nahastu behar I. motako hipersentikortasun-erreakzioaren proba diagnostiko honetan ager daitekeen erantzun berantiarra eta geroago ikusiko dugun IV. motako hipersentikortasuna edo hipersentikortasun berantiarra. Eragite-probak . Susmatzen diren alergenoak sudurreko mukosarekin, arnas aparatuko mukosarekin, digestio-aparatuarekin edo konjuntibarekin kontaktuan

38

ERRINITIS ALERGIKOA

ASMA ALERGIKOA

JANARI-ALERGIA

SHOCK ANAFILAKTIKOA

URTIKARIA, EKZEMA

jartzen dira, adierazpen klinikoak agertzeko zain. Eragite-probak gutxitan erabiltzen dira arriskutsuak direlako E Ig plasmatikoen neurketa erradioimmunosaioaren bidez

Pertsona baten plasman E Ig-ak altu egonez gero, horrek bakarrik esan nahi du anafilaxia izateko joera duela. Balio handiagoa du E Ig espezifikoen neurketak (antigeno jakin baten kontrakoak, eta ez E Ig guztiak). E Ig espezifikoak RAST (radioallergosorbent testa) teknikaren bidez neur daitezke, baina nahiko garestia da.

2.3. II. MOTAKO HIPERSENTIKORTASUN-ERREAKZIOA EDO ANTIGORPUTZEN BIDEZKO ERREAKZIO ZITOTOXIKOA

a) Patogenia eta fisiopatologia Kasu honetan zelulen mintzean dauden antigenoen kontrako G Ig-ek eta M Ig–ek

(eta konplementuak) hartzen dute parte. Zelulen azalaren antigenoen kontrako antigorputz horiek zelularen hondamena ekarriko dute hiru mekanismo direla medio:

1) Immunoglobulina horiek konplementua aktibatzeko gai dira; konplementuaren zatiki batzuk fagozitosia errazten duten opsoninak dira, eta beste batzuek zelularen lisia eragiten dute.2) Makrofagoek eta neutrofiloek Fc zatikiarentzako errezeptoreak dituzte; horrela, immunoglobulinek zelularen fagozitosia errazten duten opsoninen funtzioa gauzatzen dute. 3) Naturak Killer zelulek immunoglobulina horien Fc zatikiarentzako errezeptoreak dituzte. Behin lotu eta gero, zelula dianak (helburu-zelulak) suntsitu egiten dituzte.

7.11 irudia

Helburu-zelulak gehienetan globulu gorriak izaten dira, baina ez beti (leukozitoak ere izan daitezke). Edozein zelula izan daiteke, bere azalean antigeno ezezagun bat azaltzen badu.

Batzuetan, fagozitoek ezin dute zelula barneratu, germenekin egiten duten bezala, handiegia delako, eta orduan lisosomen eta pikorren edukiak kanporatzen dituzte; ondorioz, zelula dianaren ondoan dauden ehun eta hainbat egitura kaltetzen dira (odol-zelulak ez direnean, jakina, hauek ez baitaude inolako egiturei loturik). Adibidez, giltzurrunetan gerta daitezkeen II. motako hipersentikortasun-erreakzioetan glomeruluaren zelulez gain mintz basala ere suntsitzen da.

39

Fc zatikiarentzako errezeptorea

Zelula diana

Konplementuaren aktibazioa

Eraso-konplexuarenbidezko lisia

NK zelula

Antigorputzen bidezko ekintza zitotoxikoa ?

Fagozitoa

Opsonizazioa eta fagozitosia

Ig

II. MOTAKO HIPERSENTIKORTASUN-ERREAKZIOA

7.12 irudia

b) II. motako hipersentikortasun-erreakzioaren adibide klinikoak 1) Transfusio-erreakzioak

Eritrozitoen mintzean sistema antigeniko batzuk daude. Transfusio- erreakzioetan garrantzi gehien duena ABO sistema delakoa da, baita Rh (Rhesus ) sistema ere. ABO eta Rh (rhesus) sistemez gain, eritrozitoetan sistema antigeniko gehiago daude, baina ez dira hain garrantzitsuak.

Gizakiok, ez dugun antigenoen kontrako antigorputzak ditugu, aldez aurretik antigeno hori zuen odolik sekula jaso ez badugu ere; hau da, ABO sistemaren kontrako antigorputzak berez ditugu, agian gurekin kontaktatu duten germen batzuek ABO sistema horren antigenoak dituztelako.

7.13 irudia

Odol-taldea Genotipoa Antigenoa eritrozitoetan Antigorputzak sueroan

A AA, AO A B kontrako antigorputzak

B BB, BO B A kontrako antigorputzak

AB AB A eta B Ez

O OO H A eta B kontrako antigorputzak

ABO sistemaren kontrako antigorputzak M Ig-ak dira eta eritrozitoen aglutinazioa, konplementuaren aktibazioa eta hemolisia eragiten dituzte.

Beste odol-talde sistema batzuen kontrako (ez-ABO) antigorputzak G immunoglobulinak dira; kasu horietan transfusio-erreakzioetan gertatzen den anemia hemolitikoa ez da hain bizia izaten.

2) Jaioberriaren gaixotasun hemolitikoa edo Rh bateraezintasuna Amak umearen odol-antigenoen kontrako antigorputzak sortzen ditu (G Ig-ak).

Immunoglobulina horiek karena zeharkatzen dute eta umearen eritrozitoak suntsituko dituzte. Gehienetan, Rh odol-sistema izaten da erreakzio horien protagonista. Arazoa sortzen da ama Rh - denean eta umea Rh + denean, baina lehenengo haurdunaldian ez da ezer gertatuko, amak erditzean kontaktatuko duelako umearen antigenoekin, eta orduantxe sortuko direlako antigorputzak. Hurrengo haurdunaldian, fetua Rh positiboa bada, amaren G immunoglobulinek karena zeharkatuko dute eta konplementuaren aktibazioa dela medio fetuaren eritrozitoen hemolisia gertatuko da.

c) II. motako hipersentikortasun-erreakzioen azterketa 40

Fagozitoek askatutako entzimek ondoko zelulak eta mintz basala suntsitzen dituzte

Ondoren aztertuko ditugun proba diagnostikoak transfusioak egin baino lehen eta jaioberriaren gaixotasun hemolitikoa izateko arriskua diagnostikatzeko erabiltzen dira.

Aglutinazio-teknikak : hartzailearen edo amaren sueroa antigenoak dituzten eritrozitoekin kontaktuan jartzen dira, hematien aglutinazioa gertatzen den ala ez ikusteko. Gertatuz gero, sueroan eritrozito horien aurkako antigorputzak daudela esan nahi du, baina erreakzioa oso ahula baldin bada, aglutinazioa ez da ondo ikusiko; halakoetan, aglutinazioa areagotzen duen teknika erabiltzea komeni da, zeharkako Coombs-a (Coombs ez-zuzena), alegia. Zeharkako Coombs-a : aurreko kasuan bezala, sueroa eta eritrozitoak erabiltzen dira, baina erreakzioa indartzeko immunoglobulinen kontrako giza-immunoglobulina bat erabiltzen da, hau da, sueroan egon litezkeen immunoglobulinei lotuko zaien immunoglobulina. 7.14 irudia

2.4. III. MOTAKO HIPERSENTIKORTASUN-ERREAKZIOA EDO IMMUNOKONPLEXUEN BIDEZKO ERREAKZIOA

a) Patogenia eta fisiopatologia III. motako hipersentikortasun-erreakzioak G immunoglobulinak direla medio

gertatzen dira, baina antigenoak ez daude zelulen azalean, odolean disolbaturik baizik, eta konplexuak osatzen dituzte antigorputzekin. Beraz, II. motako hipersentikortasun-erreakzioak zelula edo ehun jakin batzuetan gertatzen dira (antigenoak dituzten zeluletan), baina III. motako erreakzioak, aldiz, antigeno-antigorputz konplexuak ezartzen diren organoetan suertatzen dira.

Konplexu horiek sor daitezke antigeno edota antigorputz larregi dagoenean. Normalean, monozito-makrofago-sistemak garbitu egiten ditu immunokonplexuak, baina batzuetan ez, haien tamaina handiegia delako edo immunitate-sistemaren akatsak daudelako. Konplexuek, glomeruluan, larruazalean, biriketan eta artikulazioetan kokatzeko joera dute, baina beste batzuetan antigenoa sartzen den lekutik hurbil ezarriko dira.

Konplexuen kokapena desberdina izan daiteke honako honen arabera:- Konplexuen ezaugarriak (batez ere tamaina)- Faktore hemodinamikoak (adibidez, glomeruluan odol-fluxu handia dago)- Odol-hodien iragazkortasunaren aldaketak Immunokonplexuen ondorio kaltegarriak honako hauek dira :

41

Eritrozitoen kontrakoantigorputzak dituenhartzailearen sueroa

+

Rh edo ABO sistemarenantigenoa duten eritrozitoak AGLUTINAZIOA

+ Giza-immunoglobulinen kontrako immunoglobulina

COOMBS EZ ZUZENA POSITIBOA

Konplementua aktibatzen dute eta C3a eta C5a zatikiak kimiotaktikoak direnez fagozitoak bertaratuko dira. Fagozitoek haien entzimak askatuko dituzte eta ondoko ehun eta egiturak kaltetuko dira. Basofiloen eta mastozitoen pikorren askapena eragingo dute, eta jariatutako aminak direla medio odol-hodien iragazkortasuna handituko da; horrek fagozitoen etorria erraztuko du. Plaketak aktibatu egiten dituzte, eta mikrotronboak agertuko dira.Hitz batean, hanturazko erreakzioa gertatzen da. Horregatik esaten da

immunokonplexuen bidezko hipersentikortasun-erreakzioa hanturazko erreakzioa dela.7.15 irudia

b) III. motako hipersentikortasun-erreakzioen adibide klinikoak 1) Arthus-en erreakzioa

Sentsibilizaturik dagoen animalia baten larruazalean antigenoa injektatzen denean, antigenoak antigorputzekin bertan ezarriko diren immunokonplexuak sortzen ditu eta eritema eta edema azaltzen dituen III. motako erreakzioa gertatzen da larruazalean eta bertako odol-hodi txikien paretetan. Erreakzio hori I. motako erreakzioa baino beranduago gertatzen da (gutxi gora behera 5 ordutara), baina IV. motako erreakzioa baino lehenago.7.16 irudia

42

Konplementuaren aktibazioa

Neutrofiloen kimiotaxia

C3a, C5a

Plaketen aktibazioa

Mikrotronboak

Basofiloen pikorren askatzea

Neutrofiloenentzimen askatzea

Odol-hodien iragazkortasunaren handiagotzea

Ehunetan kalteak eta hantura

Immunokonplexuak

III. MOTAKO HIPERSENTIKORTASUN-ERREAKZIOA

0,5 1 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 84 96

Denbora (orduak)

I. motako hipersentikortasun-erreakzioa

III. motako hipersentikortasun-erreakzioa(Arthus-en erreakzioa)

IV. motako hipersentikortasun-erreakzioa

HIPERSENTIKORTASUN-ERREAKZIOEN AGERTZEKO ABIADURA LARRUAZALEAN

2) Nekazariaren birika Arnasten diren antigeno batzuek E-Ig-en ekoizpena eragin beharrean, G Ig-ena

sortzen dute, agian oso kantitate handitan daudelako airean. Antigenoaren kantitate handi horiekin behin eta berriro kontaktuan egoteak immunokonplexuen sorkuntza eta biriken albeoloen paretetan eta interstizioan ezartzea ekarriko du. Hauxe da nekazariaren birikan delako gaixotasunean gertatzen dena, belar onduaren onddo batzuen antigenoak etengabe arnasteagatik.3) Sueroaren gaixotasuna

Gaixotasun hau aspaldi deskribatu zen, pneumonia pneumokozikoak tratatzeko germen horren kontrako immunoglobulinak zituen zaldien sueroa erabiltzen zenean. Kasu horretan zaldiaren antigenoen kontrako antigorputzez osaturiko immunokonplexuak zirkulatzaileak dira, eta adierazpen orokortuak agertzen dira: sukarra, larruazaleko erreakzioak, artritisa, eta batzuetan, glomerulonefritisak.

c) III. motako erreakzioen azterketa eta diagnostikoa - Immunokonplexu zirkulatzaileen detekzioa . Hala ere, odolean immunokonplexuak egoteak ez du ezer esan nahi, erantzun immunologiko normal gehienetan immunokonplexuak sortzen direlako.- Immunokonplexuen detekzioa ehunen biopsietan , mikroskopio optikoaren edo elektronikoaren bidez. Balio handiagoa du.

2.5. IV. MOTAKO HIPERSENTIKORTASUN-ERREAKZIOA EDO ZELULEN BIDEZKO ERREAKZIOA (HIPERSENTIKORTASUN BERANTIARRA, HIPERSENTIKORTASUN GRANULOMATOSOA EDO KONTAKTU-HIPERSENTIKORTASUNA).

a) Patogenia eta fisiopatologia Erreakzio hau zelularra da: T linfozito laguntzaileek eta zitotoxikoek hartzen dute

parte, eta haien zitokinen bidez makrofagoak etorrarazten dituzte; ondorioz, hanturazko fokua agertzen da. T linfozito horiek aurreko kontaktu batean sentsibilizatu dira.

7.17 irudia

Antigenoa desagertzen ez bada hipersentikortasun iraunkorra garatzen da: T

linfozitoen zitokinen etengabeko jariapenak makrofago asko ekartzen ditu fokura. Horietako batzuek zelula epitelioideen itxura hartzen dute, eta beste batzuk haien artean batzen dira nukleo anitzeko zelula erraldoiak sortzeko. Hanturazko fokuan T linfozitoak, fibroblastoak, zelula epitelioideak, zelula erraldoiak, fibrosia eta nekrosia azaltzen dituen zonaldeari granuloma kronikoa esaten zaio.

43

b) IV. motako erreakzioaren adibide klinikoak 1) Tuberkulosia eta legena . Bi gaixotasun infekzioso horien forma kliniko batzuetan agertzen diren granulomak aurreko atalean aztertutako mekanismoek azaltzen dituzte.2) Kontaktu-dermatitisa . Antigenoak larruazalarekin kontaktuan dauden metalak edo koloratzaileak izan ohi dira. Antigeno horiek haptenoak dira, hau da, benetako antigeno bihurtzen dira larruazaleko proteina batzuei lotu eta gero. Langerhans-en zelulek T linfozitoei aurkeztuko dizkiete antigeno horiek. Hurrengo kontaktu batean T linfozito aktibatu horiek makrofagoak etorrarazi eta aktibatuko dituzte. Erreakzioa 48 - 72 ordutara gertatzen da, eta adierazpen klinikoak eritema (gorritasuna), edema eta besikulak izaten dira.

c) IV. motako erreakzioen azterketa-probak IV. motako erreakzioak agerrarazteko larruazaleko probak erabiltzen dira,

erantzuna 48 -72 ordutara gertatuko dela kontuan hartuz. Ezagunena Tuberkulinaren erreakzioa (Mantoux proba) da. Proba hori gizaki bat Koch-en baziloak infektaturik dagoen ala ez jakiteko erabiltzen da. Horretarako Koch-en baziloaren antigenoen nahastura bat injektatzen da dermis barnean, eta handik 48 - 72 ordutara larruazalean hanturazko erreakziorik agertu den ala ez begiratu behar da (gogortasuna neurtu behar da, eta ez gorritasuna). Proba positiboa izanez gero, gizabanakoak tuberkulosiaren baziloarekin kontaktatu duela edo tuberkulosiaren kontra txertatuta dagoela esan nahi du.

III. AUTOIMMUNITATEA3.1. AUTOIMMUNITATEA ETA NORBERAREN EGITUREKIKO TOLERANTZIA

Ehrlich-ek "horror autotoxicus" izeneko teoria aldarrikatu zuen. Horren arabera, gure immunitate-sistema ez litzateke gure egituren kontra sekula arituko, edo beste modu batera esanda, norberarekiko tolerantzia dago gure organismoan. Hori ulertzeko azalpen teoriko batzuk daude:

- Norberaren antigenoak ezkutaturik daude.- Immunitate-sistemaren garapenean T linfozito supresore espezifikoak sortzen dira, norberaren kontra arituko liratekeen klonak inhibitzeko.- Immunitate-sistemaren heltze-prozesuan gure antigenoen kontrako T linfozito laguntzaile espezifikoak desagertu edo inhibitu egin dira (anergia klonala).Baina, nola lortzen da tolerantzia immunologikoa? Norberarekiko tolerantzia bi fasetan

lortzen da: Tolerantzia zentrala .

Fetuan, timoan eta hezur-muinean heldugabeak diren linfozitoek norberaren antigenoak HLA molekulei lotuta ezagutzen dituzte. Autoantigeno horiei afinitate handiarekin lotzen zaizkien linfozito klonak apoptosi mekanismoa dela medio desagertzen dira (hautespen negatiboa). Baina autoantigenoekin afinitate baxuarekin lotzen diren klonek bizirik irauten dute (hautespen positiboa). Beraz, jaiotakoan, zirkulazio periferikoan norberaren antigenoekin kontra ari litezkeen linfozito klon autoerreaktiboak badaude. Tolerantzia periferikoa

Hala ere, tolerantzia immunologikoa zirkulazio periferikoan osatzen da, autoerreaktiboak diren klon horiek anergia klonal delako egoeran geratzen baitira, hau da, nahiz eta autoantigenoak ezagutzeko gai izan, ez dira haien kontra aktibatzen, antigeno arrotzen kontrako erantzunetan askatzen diren zitokinak eta zelula

44

aurkezlearekiko seinale koestimulatzaileak ez baitira suertatzen. Badirudi garunean, testikuluetan eta begietan tolerantzia periferiko honen mekanismoak ez direla behar bezala gauzatzen ehun hauek gutxitan egoten direlako kontaktuan T linfozitoekin.Baina, gaur egun, badakigu Ehrlich-en teoria ez dela beti egia izaten, eta gure

immunitate-sistemak gure egiturak kalte ditzakeela. Autoimmunitatea norberaren zelulen eta ehunen antigenoekiko tolerantzia immunologikoaren galera da, hau da, gure antigenoen kontra arituko diren antigorputzen edo/eta zelulen produkzioa (erantzun autoimmune humorala eta zelularra). 3.2. AUTOIMMUNITATEAREN ETIOPATOGENIA: TOLERANTZIA IMMUNOLOGIKOA GALTZEKO MEKANISMOAK

Autoimmunitatearen patogenia oso konplexua da, eta gaizki ezagutua. Faktore asko jartzen dira jokoan, baina gaixotasun motaren arabera faktore desberdinek hartuko dute parte. Gure antigenoen kontra arituko diren T linfozito aktibatuak eta autoantigorputzak jariatuko dituzten B linfozitoak agertzeko mekanismoak ulertzeko teoria asko proposatu dira, baina orain arte ez dago gaixotasun autoimmune guztiak azaltzen dituen teoria baliagarririk, ezta gaixotasun autoimmune bat bere osotasunean azaltzen duenik ere. Autoimmunitatea faktore anitzekoa da eta puzzle bat balitz bezala ulertu behar da: gaixotasun bakoitzean osatu beharreko piezak desberdinak izan daitezke. Beste modu batera esanda, ez dago tolerantzia immunologikoa galtzera eramaten duen mekanismo orokor ezta bakarra ere; aldiz, tolerantzia immunologikoaren mekanismoen akats puntualengatik gertatu ohi da autoimmunitatea.

1) Autoantigenoen aldaketak Gure antigenoak kanpoko faktore batzuen eraginez alda daitezke. Faktore

eraldatzaile horien artean birusak eta erradiazio ultramoreak proposatu dira. Farmako batzuek ere antigenoak alda ditzakete (adibidez, -metildopak eritrozitoen antigenoak alda ditzake eta anemia hemolitiko autoimmunea ager daiteke). Antigenoen aldaketetan janariak, adinak eta estresak duten eragina eztabaidan dago oraindik.2) Mimetismo antigenikoa eta erreaktibotasun gurutzatua

Antigeno arrotz bat (farmakoa, germenen antigenoak...) eta gure gorputzaren antigenoren bat antzekoak direnean, antzekotasun horri mimetismo antigenikoa esaten zaio. Halakoetan, antigeno horren kontra bideratutako erantzun immunologikoak gure autoantigenoen kontra ere jardun dezake (adibidez, A taldeko estreptokoko hemolitikoaren kontrako antigorputzek erreaktibotasun gurutzatua azaltzen dute miokardioaren antigeno batekin, eta balbulopatia erreumatikoen arrazoia izaten dira).3) Ezkutuan zeuden antigenoak azaleratzen dira (adibidez, nekrosi baten ondoren)4) Aktibazio poliklonala

Bakterioen endotoxina batzuk eta Epstein Barr birusa B linfozito klon askoren aktibazioa eragiteko gai dira. Klon horien artean inhibiturik zeuden gure antigenoen kontrako linfozitoak egon daitezke.5) T linfozito supresoreen akatsak

Badirudi T linfozito supresoreen funtzioa adinarekin batera moteltzen dela. Estrogenoek ere T linfozito supresoreak inhibitzen dituzte, eta farmako batzuk ere horien kontra aritzen dira. Gero eta argiago dago T linfozito supresoreek tolerantzia immunologikoan duten garrantzia, eta ematen du gertakizun autoimmuneetan T supresoreen nolabaiteko eskasia funtzionala dagoela. 6) Norberaren antigenoen aurkezpena

45

Gorputzaren zelula batzuk halako batean zelula aurkezle bihurtzen dira. Normalean II. motako HLA antigenoak ez dituzten zelulek, kanpoko eragile baten eraginez, adibidez birus baten eraginez, II. motako antigenoak azaltzen dituzte, eta haien autoantigenoen zelula aurkezle bihurtzen dira. 7) Superantigenoak

Superantigenoek T linfozito-klon asko aktiba ditzakete, HLA molekulei eta T linfozitoen errezeptoreei lotzeko ahalmena baitute, nahiz eta espezifikoak ez izan. Superantigenoak bakterio batzuen osagarri antigenikoak dira (estafilokokoarenak, adibidez).8) Idiotipo antiidiotipo sarearen alterazioak

Idiotipoak immunoglobulinen zonalde aldakorraren eta T linfozitoen errezeptoreen determinatzaile antigenikoak dira (hau da, norberaren antigenoak dira), eta haien kontra antigorputzak sortzen dira (antiidiotipoak). Antiidiotipo horiek ere determinatzaile antigenikoak dituzte eta haien kontra anti antiidiotipoak sortzen dira. Lehenengo eta hirugarren antiidiotipoak antigenoaren ispilu-irudiak dira. Erreakzio horiek fisiologikoki gertatzen dira erantzun immunologiko guztietan, gehiegizkoak izan ez daitezen. 8.1 irudia

Aurreko guztiaren laburpen gisa, autoimmunitatea pizteko prozesuan faktore askok hartzen dutela parte esan dezakegu:

a) Faktore genetikoak - Ondo ezagutzen da HLA sistemaren eta autoimmunitatearen arteko lotura (B8, DR2, DR3, DR4.... antigenoak gaixotasun autoimmune jakin batzuekin erlazionatzen dira).- Oso ohikoa da gaixo autoimmuneen senideen artean beste gaixotasun autoimmuneak aurkitzea, eta horrela ez bada, senideak sano egon arren, askotan autoantigorputzak dituzte odolean.- A immunoglobulinen eskasia eta C2 eta C4 faktoreen eskasiak genetikoak dira, eta gaixotasun autoimmuneekin erlazionatzen dira, agian infekzioak jasateko joera handitzen dutelako.

b) Faktore hormonalak

46

Antigenoa

Idiotipoa

Antigorputza

1. anti idiotipo antigorputza

2. anti idiotipo antigorputza

3. anti idiotipo antigorputza

IDIOTIPO-ANTI IDIOTIPO SAREA

1. eta 3. anti idiotipo antigorputzak antigenoaren ispiluko irudiak dira

Badirudi testosteronak eta timoko hormonek T supresoreak (CD8) areagotzen dituztela, eta estrogenoek haien funtzioa moteldu egiten dutela. Horrek azaltzen du zergatik diren ohikoagoak gertakizun autoimmuneak emakumezkoen artean, haurdunaldian, erditu ostean, eta anobulatorioak hartzen dituzten emakumezkoetan. c) Ingurumenaren faktoreak

- Eguzki-erradiazioak, farmakoak eta infekzioak (birusak batez ere). Lehen aipatutako mekanismoen bidez gauza ditzakete haien akzioak:

* Autoantigenoak aldatzen* Immunokonplexuak sortzen direlako* Erreaktibotasun gurutzatuaren bidez* HLA espresioa areagotzen delako* B linfozitoen aktibazio poliklonalagatik...

- EstresaBatzuetan, estresa erreakzio autoimmunearen hasieraren markatzailea edo

suspertzailea izaten da. * Tabakoa

d) Adina Autoimmunitatea tolerantzia immunologikoaren galera bada, logikoa da pentsatzea

tolerantziaren akatsa agertzea edo ez agertzea denbora kontua baino ez dela. Bestetik, badirudi adinarekin batera T linfozito supresoreen funtzio inhibitzailea moteltzen dela.

8.2 irudia

Antigenoak

Argi ultrabioleta

Farmakoak

* Autoantigenoak aldarazi* Autoantigenoekiko antzekotasuna* Inmunokonplexuak

Infekzioak

Aktibazio poliklonalaA inmunoglobulina eta konplementuaren eskasiak

Zelulaaurkezleak

II HLA-ren expresioa

Faktore genetikoak

T supresoreak

Adina

Estrogenoak

Testosterona__

+

T laguntzaileak

Faktore genetikoak( HLA )

B linfozitoak

Farmakoak

_

+

T linfozito aktibatuak

Autoantigorputzak T linfozitoautozitotoxikoak

+

+

+

__

GAIXOTASUN AUTOINMUNEAK

3.3. AUTOIMMUNITATEAN PARTE HARTZEN DUTEN ERREAKZIO IMMUNOLOGIKOAK

Martxan jartzen diren autoerreakzioak II. motakoak (anemia hemolitiko batzuk, adibidez), III. motakoak (lupus eritematosoa) edo IV. motakoak (tiroiditis autoimmunea) izan daitezke, baina badago beste forma oso berezia, V. motako erreakzioaren bidez gauzatzen dena: batzuetan, sortutako antigorputzak errezeptore baten kontra doaz, adibidez

47

errezeptore hormonal baten kontra, eta errezeptore horren aktibatzaileak edo suspertzaileak izan daitezke. Hau da Graves-Basedow-en gaixotasunean gertatzen dena: tiroidearen TSHaren errezeptorearen kontrako antigorputzak sortzen dira eta antigorputz horiek errezeptorea aktibatu egiten dute; horrek hormona tiroideoen sintesia handituko du eta hipertiroidismoa gertatuko da. Miastenia larria delako gaixotasun autoimmunean sortutako antigorputzak, aldiz, azetilkolinaren errezeptorearen kontra joaten dira, eta inhibitzaile bezala aritzen dira.

Hala ere, gaixotasun autoimmune gehienetan ez da erreakzio immunologiko mota bakarra gertatzen, erantzun immunologiko humoralak eta zelularrak batera baizik.

3.4. ADIERAZPEN KLINIKOAKGaixotasun autoimmuneak oso ugariak dira, eta horregatik, oso zaila izaten da

autoimmunitateari buruz zentzu orokorrean hitz egitea. Gaixotasun bakoitzak bere ezaugarriak izango ditu, eta batzuk iragankorrak izan daitezke (farmakoen ondorioz agertzen direnak, adibidez), baina beste batzuk kronikoak dira, hau da, bizitza osorako. Hala ere, badaude ezaugarri batzuk gaixotasun autoimmune gehienek betetzen dituztenak:

- Ohikoagoak izan ohi dira emakumezkoen artean (baina gizonezkoek ere jasan ditzakete).- Gaixotasun autoimmune batzuk pertsona berarengan batera agertzeko joera dago; haien artean elkartu egiten dira, alegia.- Ez da arraroa neoplasiekin batera agertzea.- Zahartu ahala maizago gertatzen dira gaixotasun autoimmuneak.- Ondo frogatuta dago gaixotasun autoimmune batzuk HLA sistemaren antigeno batzuekin erlazionaturik daudela (dugun haplotipoaren arabera gaixotasun autoimmune jakin batzuk izateko posibilitate gehiago edo gutxiago izango dugu). Gaixotasun autoimmune bakoitza antigeno batzuekin erlazionatzen da, baina oro har, lotura gehien duten antigenoak honako hauek dira: B8 (I motako HLA), DR3, DR2 eta DR4 (II motako HLA).

Orduan, aurrekoaren arabera, eta alergiarekin gertatzen zen bezala, faktore genetikoek zer esan handia dute gaixotasun autoimmuneen genesian.- Askotan, gaixotasun autoimmuneak infekzio biriko baten ondoren agertzen dira (ematen du birusek erreakzio autoimmuneak pizteko ahalmena dutela). Beste kanpoko faktore batzuek ere ahalmen hori edukiko dute ziur asko, baina gehien ikasi eta frogatu dena birusen papera izan da.- Gaixo askorengan autoantigorputzak edo autoimmunoglobulinak oso altu daude odolean eta B linfozitoen proliferazioa egon daiteke. Gaixotasun autoimmuneetan agertutako kalteetan gehien inplikatzen diren immunoglobulinak G immunoglobulinak diraGaixotasun motaren arabera adierazpen klinikoak oso bestelakoak izan arren, oro har,

gaixotasun autoimmuneak bi multzotan sailkatzen dira: a) Organo-espezifikoak

Erasoa organo edo ehun jakin batean kokatzen da, tiroiditis autoimmuneetan gertatzen den bezala. Ziur asko, erreakzioa pizten duen aldaketa primarioa organo horretan bertan egongo da (antigenoen aldaketak...).

b) Ez organo-espezifikoak

48

Organo asko kaltetzen dira, lupus eritematoso sistemikoan (LES) gertatzen den bezala (larrua, giltzurruna, birikak, artikulazioak...). Gaixotasun horretan antigorputzak antinuklearrak dira (ANAs), hau da, zelula guztien nukleoaren kontrako antigorputzak dira, eta horregatik, kalteak oso hedatuak dira. Horrek, aldaketa primarioa organo zehatz batean egon beharrean immunitate-sistemaren akatsen batean datzala pentsarazten digu.

3.5. GAIXOTASUN AUTOIMMUNEEN DIAGNOSTIKOAAutoimmunitatean erantzun immunologiko humorala eta zelularra aritzen badira ere,

gaixotasun autoimmuneen diagnostikorako oso baliagarriak izaten dira erantzun humorala aztertzen duten probak, hau da, autoantigorputzen determinazioa odolean, teknikarik errazena baita. Adibidez, tiroiditis autoimmunearen susmoa badugu, diagnostikoa erraz egin daiteke tiroglobulinaren kontrako eta peroxidasaren kontrako antigorputzak altu badaude odolean.

IV. IMMUNOESKASIAKImmunoeskasiak erantzun immunologikoaren osagai espezifikoren edo ez-espezifikoren

baten alterazio kuantitatibo edota kualitatiboak izaten dira. Immunoeskasietan immunitate-sistemaren erantzuna ez da nahikoa izaten kanpoko antigeno batzuen aurrean; horren ondoriorik nagusiena infekzioak izateko joera handia da. Horretaz gain, askotan, gaixotasun autoimmuneak eta immunoeskasiak batera azaltzen dira, hau da, badaude gaixotasun autoimmune batzuk nolabaiteko immunoeskasiarekin adierazten direnak, eta alderantziz. Bestetik, immunoeskasietan neoplasiak eta gertakizun alergikoak izateko joera handiagoa egon ohi da. Aurrekoaren patogenia honako irudi honetan azaltzen da:9.1 irudia

4.1. IMMUNOESKASIEN SAILKAPENA ETA ETIOLOGIAa) Immunoeskasia primarioak

Hauen zergatia immunitate-sistemaren berezko aldaketak dira; hots, immunitate-sistemaren garapenaren akats bat izan ohi da immunoeskasia primarioen arrazoia. Sortzetikoak dira, eta gehienak genetikoak (hereditarioak ala ez), baina askoren arrazoia ez da ondo ezagutzen. Nahiz eta sortzetikoak izan, batzuk ez dira bizitzaren hasieratik azalduko, haurtzaroan edo beranduago baizik, hartutako immunoeskasien antzera. Akatsa gertatzen den zelula immuneen garapenaren edo heltze-prozesuaren fasearen arabera, immunoeskasia desberdinak ditugu:9.2. irudia

49

ERANTZUN IMMUNOLOGIKO ANOMALOA

INFEKZIOAK

Birusonkogenikoen

infekzioakizateko joera

E Igsintesia

* Erreaktibotasun gurutzatua,superantigenoak, anti idiotipoak...

* g IFN ® II motako HLAnormalean aurkezleak ez direnzeluletan.

Antigenoenhiperestimulazioa

Onkogeneen mutazioak

NEOPLASIAK ALERGIA GAIXOTASUN

AUTOIMMUNEAK

* T linfozitosupresoreenfuntzioa.

Zenbat eta goiztiarrago gertatu garapenaren akatsa, orduan eta larriagoa izango da eskasia. Horrela, immunoeskasia konbinatuan, T eta B linfozito gutxi daude, edo daudenak funtziorik gabekoak dira. Immunoeskasia konbinatu mota asko daude (10 baino gehiago, eta guztiak hereditarioak) eta kasu batzuetan T linfozitoak baino ez daude baxu, baina erantzun immune zelularra asaldaturik egotean B linfozitoena ere, derrigorrez, asaldatuta egongo da. Immunoeskasia konbinatu batzuk aipatuko ditugu:

Immunoeskasia konbinatu larria autosomiko azpirakorra (T eta B linfozitoak oso baxu daude) X kromosomari lotutako immunoeskasia konbinatu larria (T linfozito gutxi eta B linfozitoen kopuru normala) Adenosin deaminasaren eskasiagatiko immunoeskasia konbinatu larria (autosomiko azpirakorra). Zeluletan, ATP, nukleotiko eta metabolito toxikoak pilatu egiten dira; ondorioz, linfozitoen aurrendariak ez dira ondo garatzen. T eta B linfozitoen eskasia larria dago.

Immunoeskasia konbinatuen adierazpen klinikoak oso goiz agertuko dira (bizitzaren lehenengo 3 hilabetetan) eta infekzioak oso larriak izan daitezke, birusek, bakterioek, onddoek zein bizkarroiek eragindakoak, eta askotan germen oportunistengatiko infekzioak ere. Erantzun humorala eta zelularra oso asaldaturik daude. Hauek dira ume burbuilak delakoak; haientzako tratamendu bakarra hezur-muinaren transplantea izango litzateke.

Di George-ren sindromean hirugarren eta laugarren poltsa faringeoak ez dira ondo garatzen, eta timoaren falta izango dugu (guruin paratiroideoak ere ez dira garatuko eta aurpegiaren erdiko lerroaren malformazioak azalduko dira). Beraz, T linfozitorik ez da egongo. T linfozitoen eskasia geroago aipatuko ditugun immunoeskasia humoralak baino larriagoa da, antigeno gehienak T menpekoak direlako eta erantzun humorala gauztzeko T linfozitoak behar direlako.

B linfozitoen garapena hasieratik asaldatzen denean sortzetiko agammaglobulinemia izango dugu, hau da, B linfozitoen, zelula plasmatikoen eta immunoglobulinen falta. Kasu hau X kromosomari lotuta heredatzen da; beraz, gizonezkoek pairatuko dute gehienbat. Ume hauek ez dute sintoma askorik azalduko lehenengo hilabetetan, amaren immunoglobulinak dituztelako, baina geroago bakterioengatiko infekzioak jasango dituzte. Erantzun humoralaren eskasia baino ez

50

DISGENESIAERRETIKULARRA

IMMUNOESKASIAKONBINATU LARRIA

DI GEORGERENSINDROMEA

SORTZETIKOAGAMMAGLOBULINEMIA

Hozi-zelulakHozi-zelulak

Aurrekari linfoideak eta linfozito heldugabeak

Aurrekari linfoideak eta linfozito heldugabeak

IMMUNOGLOBULINENESKASIA SELEKTIBOAK

ZITOKINENESKASIAK

TimoaTimoa Hezur-muinaHezur-muina

T linfozito helduak

T linfozito helduak

B linfozito helduak

B linfozito helduak

dagoenez, zelulez kanpo ugaltzen diren germenek eragindako infekzioak izango dira nagusi (batez ere bakterioek eragindakoak).

B linfozitoen garapenaren akatsak beranduago gertatuz gero immunoglobulinen eskasia selektiboak agertuko zaizkigu. Horien artean immunoeskasia primariorik ohikoena A immunoglobulinen eskasia selektiboa da. Erantzun zelularra ez dago asaldaturik. A immunoglobulinen eskasia selektiboa nahiko ohikoa da (populazioaren 1/600 edo 1/800), baina bere ondorioak oso arinak direnez, ez da askotan diagnostikatzen. Bakterioek eragindako mukosen infekzio errepikariez gain, (arnasbideetako infekzioak, beherako kronikoak...), I. motako hipersentikortasun-erreakzioak gertatu ohi dira, antigenoen sarrera oztopaturik ez dagoelako. Gertakizun autoimmuneak ere badira, batez ere eskasia horretaz gain B8 motako HLA baldin duten pertsonengan.

Immunoglobulinen eskasia selektiboen artean badago bat ia egoera fisiologikoa dena : G hipogammaglobulinemia iragankorra delakoa. Hipogammaglobulinemia hau jasaten duten umeek denbora gehiago behar dute bizitzaren lehenengo hilabetetan gertatzen den hipogammaglobulinemia fisiologikoa gainditzeko (3 urte bete arte).

Immunoeskasia primarioen artean badaude batzuk immunoeskasia ez-espezifikoak direnak (haien adierazpen klinikoak geroago ikusiko ditugu):

Konplementuaren eskasiak Sistema monozito-makrofagoaren akatsak

b)Immunoeskasia sekundarioak edo hartutako immunoeskasiak Immunitate-sistemaren garapena, berez, ondo gauzatu da, baina bizitzaren memento

batean kanpoko faktore batek erasotua izaten da. Immunoeskasia sekundarioetan, faktore erasotzaileak kalte egiten duen atalaren arabera, ondorio desberdinak izango dira: adibidez, leuzemia baten zelula tumoralek hezur-muina infiltratzen badute, eta hozi-zelulak itotzen edo hiltzen badituzte, mota guztietako zelula immuneen falta izango dugu.

Immunoeskasia primarioak nahiko arraroak badira ere, hartutako immunoeskasiak, berriz, areagotuz doaz. Lehen hilgarriak ziren gaixotasun batzuk gaur egun tratatu egiten dira, baina askotan, horren ordaina immunoeskasia izaten da, gaixotasun bera ahulgarria delako edo erabilitako tratamendua immunosupresorea delako. Hartutako immunoeskasien artean ezagunenak honako hauek dira:

1) Iatrogenoak - Barearen erauzketa (esplenektomia).- Minbiziaren kontra erabiltzen diren farmako kimioterapikoek ugaltzen ari diren zelulak hil egiten dituzte, baina ez bakarrik zelula tumoralak, baizik eta ugaltze azkarreko beste hainbat zelula ere, tartean immunitate-sistemarenak.- Erradiazio ionizatzaileek ere eragin bera dute.- Kortikosteroideak immunosupresoreak dira.- Organoen transplanteen errefusa saihesteko tratamendu immunodepresoreak erabiltzen dira.

2) Infekzioengatikoak (oso ohikoa)Infekzioak immunoeskasien ondorioak izan ohi dira, baina batzuetan haien

zergatia izaten dira, batez ere infekzio biriko batzuk. Infekzio birikoak hartutako immunoeskasien arrazoirik ohikoenak izaten dira.

51

- Hartutako immunoeskasiaren sindromean (HIESan) giza immunoeskasiaren birusak T linfozito laguntzaileak suntsitu egiten ditu.- Beste bakterio edo birusengatiko infekzioek ere (errubeolak, elgorriak...) neurri batean behintzat immunoeskasiak ekar ditzakete, nahiz eta iragankorrak baino ez izan.

3) Bestelakoak - Desnutrizioa eta elikagai-gabezia (egia esan, munduko immunoeskasien zergatirik ohikoena da ). Desnutrizioarekin oso lotuta alkoholismoa dago.- Gaixotasun ahulgarri batzuk (neoplasiak, giltzurruneko gutxiegitasun kronikoa, zirrosia, diabetesa....).- Sindrome nefrotikoan proteina asko galtzen dira giltzurrunetik (tartean immunoglobulinak ere).

9.3. irudia

4.2. IMMUNOESKASIEN ADIERAZPEN ETA ONDORIO KLINIKOAK9.4. irudia

Hiru ondorio orokor aipatu behar dira:

52

IMMUNOESKASIEN ONDORIO KLINIKOAK

Fagozitosiaren akatsak

Fagozitosiaren akatsak

-Larruazaleko infekzioak(onddoak eta bakterio piogenoak)

Konplementuaren eskasiak

Konplementuaren eskasiak

-Bakterio piogenoek sortutako infekzioak(batez ere gonokokoa eta meningokokoa)

- Gaixotasun autoimmuneak

IMMUNOESKASIA HUMORALAK

IMMUNOESKASIA HUMORALAK

-Zelulaz kanpoko bakterio piogenoeksortutako infekzio errepikariak(estreptokoko, neumokoko, haemophilus...)

-Agammaglobulinemietan haurtzaroareninfekzio birikoen ostean betiko immunitaterikez.

- Giardia Lambliak sortutako beherakoak

- Gaixotasun autoimmuneak (batez ere A Ig-eneskasia selektiboan)

IMMUNOESKASIA ZELULARRAK

IMMUNOESKASIA ZELULARRAK

-Zelulaz barneko germenek sortutakoinfekzioak (birusak, mikobakterioak, onddoaketa protozooak)

- Infekzio oportunistak

- Neoplasiak

1) Infekzioak pairatzeko joera areagotua . Infekzio motaren arabera kalteturik dagoen immunitate-sistemaren adarra igarri daiteke.2) Minbiziak azaltzeko aukera gehiago . Adibidez, HIESan, infekzio oportunistez gain, linfomak eta Kaposiren sarkoma ager daitezke.3) Gertakizun autoimmuneak Ondorioak desberdinak dira gehien asaldaturik dagoen immunitate-sistemaren atalaren

arabera, hau da, desberdinak dira immunitate humoralaren edo zelularraren eskasien adierazpen klinikoak, baina egia esan, zaila izaten da T linfozitoen eskasiek erantzun humorala ez kaltetzea, T eta B linfozitoen arteko lankidetasuna kontuan hartzen badugu. Horregatik, infekzio bakteriano errepikariak oso tipikoak dira immunoeskasia humoraletan, baina immunoeskasia zelularretan ere ager daitezke. Hala ere, T linfozitoen eskasietan immunoglobulina plasmatikoak normalak izan daitezke.

a) Immunitate humoralaren eskasiaren adierazpenak Batez ere bakterio kapsuladun edo piogenikoengatiko infekzioak gertatuko dira

(pneumokokoa, estreptokokoa, estafilokokoa, haemopilus influenzae...), zelulen kanpoan ugaltzen diren germen horien kontrako erantzunean antigorputzak eta konplementua oso garrantzitsuak direlako. Infekzio horiek biriketako eta goiko arnasbideetako infekzio errepikariak izan ohi dira (sinusitisak, otitisak, pneumoniak...). Birus edo onddoek eragindako infekzioak izateko joera handiagorik ez dute, horien kontrako defentsan erantzun immune zelularra garrantzitsuagoa delako. Hala ere, barizelaren eta elgorriaren birusek eragindako infekzioekin gaixo hauetan ikusi egin da behin infekzioa pasatu eta gero betiko immunitatea ez dutela gordetzen, eta gaixotasun horiek berriro har dezaketela haien bizitzaren beste memento batean. Giardia lamblia delako bizkarroiak beherako kronikoak eragin ohi ditu gaixo hauengan.

Eskasia oso larria ez bada, biziraupena oso luzea izan daiteke, eta batzuetan, heldutasunera heltzean baino ez da diagnostikatzen.

Immunoglobulinen eskasiak ere gertakizun autoimmuneak erraztu egiten ditu (A immunoglobulinen eskasia selektiboan azaldu dugun moduan).b) Immunitate zelularraren eskasiaren adierazpenak

Infekzioak nahiko larriak eta errepikariak dira, batez ere zelulen barnean ugaltzen diren germenengatiko infekzioak ( birusengatiko infekzioak batez ere ) eta infekzio oportunistak. Gaixo hauengan herpes birusak, zitomegalobirusak eta barizelaren birusak, adibidez, infekzio diseminatuak eragin ditzakete. Immunoeskasia hauetan infekzioak eragin ohi dituzten bestelako germenak honako hauek ditugu: onddoak (batez ere candida albicans izeneko onddoa, larruazalean eta mukosetan), mikobakterioak eta protozooak (adibidez, pneumocystis carinii-k eragindako pneumonia).

Ohikoak ez diren minbiziak ere azaldu egiten dira (adibidez, Kaposiren sarkoma HIESAn) eta gertakizun autoimmuneak ez dira arraroak.

Germen motelduez osatutako txertoak oso arriskutsuak dira gaixo hauentzat.Immunoeskasia zelularra eta humorala denean (immunoeskasia konbinatu larrian,

adibidez), edozein germenek eragindako infekzioak ager daitezke, baita infekzio oportunistak ere.

c) Konplementuaren eskasiak (nahiko arraroak dira)Gehienetan hereditarioak dira. Konplementuaren defizita duten pertsonek infekzio

bakteriano piogenikoak izateko joera handiagoa dute (batez ere meningitisak eta 53

gonokozia errepikariak). Horretaz gain, konplementuaren eskasiak gaixotasun autoimmune batzuekin erlazionaturik daude.

d) Fagozitosiaren akatsak Gehienetan neutrofiloak izaten dira kaltetuak, edota sistema monozito-makrofagoa.

Kasu hauetan infekzio bakterianoak eta onddoengatiko infekzioak izateko joera handiagoa dago, batez ere larruazal eta mukosetan.

4.3. IMMUNOESKASIEN PROBA DIAGNOSTIKOAKHistoria klinikoa eta azterketa fisikoa, nolabait, baliagarriak izan daitezke eskasia non

kokatzen den susmatzeko. Adibidez, larruazal eta mukosetako kandidiasi kronikoek immunoeskasia zelularraren susmoan jarriko gaituzte, baina kontaktu-dermatitisek edo barizelaren txertoari erantzun normalaren aurrekariek immunitate zelularra ondo dagoela adierazi ohi dute.

Ezinbestekoa da immunoeskasia baten diagnostikorako lehenengo eta behin hematimetria bat egitea (globulu gorrien kontaketa, leukozitoen kontaketa eta formula leukozitarioa).

Immunoeskasien diagnostikorako, eta batez ere immunoeskasia zelularren kasuan, linfozitoen kontaketa egiteaz gain linfozitoen funtzioak aztertzen dituzten proba batzuk egin behar dira.

a) Erantzun humorala aztertzeko probak Immunoglobulinen kuantifikazioa sueroan (M Ig, G Ig, A Ig.....) Berezko antigorputzen eta normalean sortzen diren antigorputzen titulazioa sueroan: ABO sistemaren kontrako antigorputzak, errubeolaren eta elgorriaren kontrako antigorputzak.... Txertatu osteko immunoglobulinen titulazioa. B linfozitoen kontaketa absolutua eta portzentuala. B linfozitoen erantzuna “in vitro”.

b) Erantzun zelularra aztertzeko probak Larruazaleko hipersentikortasun berantiarraren proba . Normalean gizakiekin kontaktuan egon ohi diren 3 - 6 antigeno sartzen dira dermis barnean: tuberkulina, kandidina, estafilokokoaren antigenoak... Handik 48 ordutara larruazalean erantzunik ez badago, berriro errepikatzen da, antigeno hauen dosi handiagoak erabiliZ. Ez badago erantzunik “larruazaleko anergia” dagoela esaten da (jende gehiena kontaktuan egon da antigeno hauekin eta erantzuna eman beharko litzateke), eta immunoeskasia zelularraren susmoan jarriko gara. T linfozitoen kontaketa absolutua eta T linfozitoen tipajea kontaketa portzentuala egiteko. T linfozitoen erantzuna “in vitro”.

54