POLIMIOSITIS, DERMATOMIOSITIS,

TRANSPLANTE Y RECHAZO

Prof.: Patrícia MachadoAlumnos: Aline Z. Carazzai

Juan Ramón DistéfanoLuís Cristobal Martínez

Polimiositis y Dermatomiositis

La polimiositis és una enfermedad crónica del tejido conjuntivo caracterizada por inflamaccion con dolor y degenerescência de los músculos;

La dermatomiositis és semejante à polimiositis, pero és acompanada de inflamaccion de la piel.

Estas enfermedades evoluem hasta una incapacidad muscular, fraqueza y deterioraccion. La debilidad se manifiesta tipicamente en los hombros y en las caderas, pero puede afectar simetricamente los músculos de todo lo cuerpo.

La polimiositis y la dermatomiositis se manifestan casi siempre en adultos entre los 40 y los 60 anos, o en ninos de los 5 a los 15 anos de edad. Las mujeres tienen doble probabilidad de los hombres de contraer estas enfermedades. En los adultos, estas enfermedades pueden aparecer de forma aislada o hacer parte de otros problemas del tejido conjuntivo, como la enfermedad mixta del tejido conjuntivo.

La causa és desconocida, afuera sea posíble que los vírus o certas reacciones auto-inmunes desempenen un papel importante en el desenvolvimento deste proceso. Lo cancro tambien puede desencadenar estas enfermedades (una reaccion auto-inmune contra lo cancro puede tambien afectar una sustancia componente de los músculos). Cerca de 15 % de los hombres com mas de 50 anos que sufren de polimiositis tambien tienen cancro; en contrapartida, las mujeres que tienen polimiositis son un poco menos propensas al cancro.

Sintomas Los sintomas de la polimiositis son semejantes en todas las

edades,pero la enfermedad, en general, desarrolla de modo mas violento en ninos que en adultos. Los sintomas, que pueden comenzar durante o inmediatamente despues de una infeccion, incluyen fraqueza muscular (particularmente en los brazos, cadera y muslo), dolor articular y muscular, fenómeno de Raynaud, erupccion cutanea, dificultad en la degluccion, fiebre, cansazo y perdida de peso.

La fraqueza muscular puede comenzar lentamente o de modo repentina y enpeorar al longo de algunas semanas incluso meses. Dado que los músculos próximos al centro del cuerpo son los mas afectados, tareas como levantar los brazos por encima de losh ombros, subir escaleras y se levantar de una silla puede ser difícil. Si se afectan los musculos del cuello, será casi imposíble levantar la cabeza de la almohada. La fraqueza en los hombros o en las caderas puede aislar la persona a una silla de ruedas o a la cama. Los músculos lesionados en la parte superior del esófago causaran dificultad para la degluccion de los alimentos y para la regurgitaccion de los mismos. Contudo, los músculos de las manos, de los pies y de la cara no son afectados.

Aparecen dolores y inflamaccion de las articulaciones en casi un tercio de las personas afectadas. El dolor y hinchazo tenden a ser ligeros. El fenómeno de Raynaud se manifiesta con mucha frecuencia en las personas que sufren de polimiositis asociada con otras enfermedades del tejido conjuntivo.

La polimiositis no afecta, en general, organos internos, excepto la garganta y el esofago. Todavia puede afectar los pulmones, causando falta de aire y tos. Tambien puede aparecer úlceras del estomago o intestino, que puede causar heces sanguinolentas o negras, com mas frecuencia en ninos que en adultos.

En la dermatomiositis, las erupciones cutaneas tendem a aparecer al mismo tiempo que los períodos de debilidad motora y otros sintomas. Puede aparecer en la cara una erupccion cutanea de color rojo-oscuro (eritema heliotrópico), asi como un hinchazo de color rojo-púrpura al rededor de los ojos. Otro tipo de erupccion cutanea, que puede ser escamosa, lisa o en relevo, puede aparecer en cualquer parte de lo cuerpo, afuera sea mas frecuente en los nos de los dedos. La base de las unas puede quedar enrojecida. Cuando las erupcciones cutaneas se van,se puede aparecer una pigmentacion pardacenta, cicatrizes, o manchas pálidas por despigmentaccion de la piel.

Diagnostico Fraqueza muscular en los hombros o em las caderas,

erupciones cutánea característica, aumento de los valores de certas enzimas musculares en la sangre, alteraciones características em lo tejido examinado al microscópio y anomalias na actividade eléctrica de los músculos. Puede ser necesaria análisis especiales sobre amuestras del tejido muscular para afastar otras alteraciones que afectan los músculos.

Los examens laboratoriales son utiles, pero no pueden identificar la polimiositis o la dermatomiositis de forma específica.

Tratamiento y prognostico La restricion de las actividades és util en la

mayor parte de los casos de inflamacción muy intensa. En general, un corticosteroidis (habitualmente prednisona) suministrado por via oral en doses elevadas restabelece lentamente la fuerza, alivia el dolor y lo edema, controlando así la enfermedad.

De 4 a 6 semanas disminui la dosis de forma gradual, cuando los valores en la sangre de las enzimas musculares voltarem a los números normales y restabelecer la fuerza muscular. La mayoria de los adultos debe continuar com uma baja dosis de prednisona durante muchos años, o incluso indefinidamente para evitar una recidiva. En los niños, lo tratamiento puede ser interrumpido un año después sin reaparición de los sintomas.

Por veces, la prednisona enpeora la enfermedad o no hace efecto. En estes casos se suministran medicinas inmunossupresoras en lugar de prednisona o otros. Cuando estas medicinas son ineficazes, se debe suministrar gamaglobulina por via endovenosa (sustância que contiene gran cantidad de diversos anticuerpos).

Cuando la polimiositis se associa con un cancro, en general no responde bien a prednisona. Afuera, lo estado del paciente mejora si lo cancro for tratado com suceso.

Por otro lado, existe riesgo de muerte para los adultos con enfermedad grave e progressiva, dificultad em la deglución, desnutrición, neumonia o insuficiencia respiratória.

Transplante y rechazo

Tipos de Transplante

La intensidad de la respuesta inmune puede variar de acordo com lo tipo de transplante (graft).

1)      Autografts: és un tejido transferido de un local del cuerpo para otro em lo mismo individuo. Son ejemplos deste tipo la transferencia del tejido epitelial en victimas de quemaduras y vasos sanguíneos para sustituir arteriais coronárias entupidas. Normalmente, este tipo de transplante no és rechazado.

2)      Isografts: en indivíduos geneticamente idénticos, como ratones clonados o gemelos monozigóticos, és posíble transplantar tejido sin que ocurra rechazo.

3)      Alografts: tejidos o órganos transplantados entre miembros de la misma espécie, geneticamente diferentes. En los seres humanos todos los transplantes de un individuo para otro son de este tipo, con excepcion de los gémeos monozigóticos. Sendo este tejido geneticamente diferente de lo receptor, este tipo de transplante és normalmente reconocido como non-self por lo sistema inmunitário resultando en rechazo.

4)      Xenografts: En este tipo de transplantes los tejidos son transferidos entre espécies diferentes. Obviamente estes casos exibem una elevada disparidade genética provocando un violento rechazo. Teniendo la falta significativa de órganos donados este tipo de transplante podrá ser una alternativa en lo futuro

Bases inmunológicas del rechazo: MCH y HLA

Lo suceso de cualquer transplante está en la capacidad de controlar la respuesta inmune, permitiendo la adaptación del transplante y evitando su rechazo. Los principales genes responsábles por lo reconocimiento de antigénios externos, o complejo mayor de histocompatibilidade (MCH), están localizados en lo brazo corto del cromossoma 6. En los seres humanos, estes genes codificam várias proteínas de superfície de membrana celular. Estes aloantigénios son conocidos como antigénios de leucócitos humanos (HLA – Human leukocyte antigens) y su elevado polimorfismo permite al sistema inmunitário reconocer antigénios self y non-self. Los genes MCH se pueden dividir em dos clases:

Los MCH de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) se encontran en praticamente todas las superfícies celulares. Esta classe de MCH reconoce antigénios proteicos externos, incluso tejidos transplantados y son reconocidos por linfocitos T com especificidade antigénica. Generalmente, las moléculas de classe I son reconocidas por linfócitos T citotóxicos o CD8+.

Los MCH de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ) apenas se encontran en células que presentan antigénios (APC – antigen-presenting cells) como los linfocitos B, macrofagos y células dendríticas. Se piensa que los MCH de classe II son los que desempeñan lo papel predominante en la respuesta inmunitária inicial a antigénios de tejidos transplantados. Al entrar en contacto con un antigénio non-self, los HLA de classe II activam los linfocitos TH (helper ou CD4+) que, por su vez, sufren una expansión clonal a través de la produción de citoquinas reguladoras .

El papel de los linfocitos T:

El proceso de reconocimiento de antigénios transplantados és conocido como aloreconocimiento e puede ocurrirr por dos vias distintas:

La via directa envolve receptores en los linfocitos T del hospedero que reconocem antigénios intactos en las células del órgano transplantado.

La via indirecta requer una célula presentadora de antigénio (APC) que procesa lo antigénio y lo presenta a las células CD4+. La interación entre los linfocitos T y la APC és un proceso complejo y activa otras vias de señal celular. Afuera,la presentación del antigénio a través del complejo de receptores de linfocitos T no és suficiente para activar los linfócitos T. Un segundo señal, independiente de lo antigénio, és necesario y puede ser dado a través de várias moléculas acesórias como la B7, moléculas de adesão intercelular (ICAMs) o el ligando CD48.

Una vez hecho lo reconocimiento, ocurre una important cascata de eventos al nível celular. La cinasa protéica C és una enzima responsáble por la fosforilación de várias proteínas, resultando en la liberación del cálcio intracelular ionizado.

Este cálcio intracelular se combina a una proteína reguladora dependiente de cálcio, la calmodulina, formando un complejo que vá activar otras fosfatasas, en particular la calcineurina. Esta proteína desempeña un papel preponderante en la activacion de la transcrpción del gene da IL-2 y desfosforila lo factor nuclear de linfocitos T activos (NFAT- nuclear factor of activated T cells). El NFAT desfosforilado migra del citoplasma hacia lo núcleo y adhiere a locales promoctores, induzindol a produción de citoquinas. Estas citoquinas activam otros linfócitos T, resultando en la destrucción del órgano transplantado. Esto resume lo proceso de rechazo.

Manifestaciones clínicas del Rechazo:

En transplantaciones clinicas, puede ocurrir tres tipos principales de rechazo: hiperaguda, aguda y crónica. Independiente del tipo de rechazo, signos de peligro incluien fiebre, sintomas febris, hipertensión, edemas o aumento súbito de peso, câmbios em lo ritmo cardiaco, falta de aire y dolor y sensibilidade em lo local del transplante.

Rechazo hiperagudo

Ocurre minutos o dias después de la transplantación, el rechazo hiperagudo se debe a la reacción de los anticuerpos IgG contra la classe I HLA no órgano transplantado.

El órgano sufre perdida de función como resultado de la deposición de anticorpos, activación del complemento y destrucción vascular.

Los transplantes renales son muy sucetibles al rechazo hiperagudo. Actualmente, este tipo de rechazo se puede prevenir detectando lo anticorpo con cross-matching simples antes de la transplantación.

Rechazo Agudo:

Lo rechazo agudo és lo más comun, ocurre frecuentemente en los primeros 6 meses después de la transplantación.

Después de 6 meses, lo cuerpo se adapta al nuevo órgano y el rechazo agudo és menos probable. Este tipo de rechazo és mediado por linfocitos T, que infiltram lo alograft, sufrem expansión clonal y causan destrucción de tejidos.

Las drogas inmunosupresoras son muy eficazes en la prevención de este tipo de rechazo.

Rechazo Crónico:

Rechazo crónico és lo termino usado cuando la función del alograft se va lentamente deteriorando, existindo evidéncias histológicas de hipertrofia y fibrosis. Puede ocurrir en todos los tipos de transplante de órganos.

En transplantes del corazón,se manifiesta como una enfermedad de la artéria coronária; en transplantes de los pulmones, como bronchiolitis obliterans y en transplantes renales como fibrosis intersticial progresiva, atrofia tubular y isquemia glomerular.

Lo hígado parece ser menos afectado por lo rechaz crónico,

pero cuando ocurre, se perde el epitélio biliar,llevando eventualmente a hyperbilirubinemia y falla en lo funcionamiento del transplante.

La etiologia del rechazo crónico no és bien estabelecido. Hay algunas pruebas de que este rechazo puede representar un rechazo agudo de bajo grado..

En todos los órganos la patofisiologia és semejante: hipertrofia progresiva de las artérias pequeño-médio que termina por llevar a la fibrosis intersticial, atrofia y eventual falla en lo transplante.

Además del rechazo crónico ocurrir tendencial más tarde en lo período pós-tranplantación, se puede desarrollar 6 a 12 meses después de la transplantación.

Infelizmente no existe un tratamiento padrón para rechazos crónicos.

Terapia Inmunosupresora

El objectivo de la terapia inmunosupresora post-transplantación és prevenir lo reconocimiento del alograft como non-self y la subsecuente destrucción de los tejidos transplantados. Actualmente, son utilizados cuatro grandes grupos de terapias inmunosupresoras generales: antimetabólitos, corticosteróides, metabólitos fúngicos y radiación X.

Otros tratamientos más específicos envolven anticuerpos monoclonales y lo bloqueo de los señales co-estimulatórios de linfocitos específicos.

Contrario a las terapias generales, estas no comprometen tanto lo estado inmunitário del paciente, sino que no afectan lo sistema inmune em su totalidad.

Por lo ideal, se necessita que fuera un inmunosupresor específico para un antigénio que reduzca la respuesta inmunitária a los aloantigénios del transplante, al mismo tempo em que se preserva la capacidade de respuesta a otros antigénios.

Otra terapia que puede tener un carácter más o menos específico és la terapia antilinfocito, que puede utilizar anticuerpos policlonales o monoclonales.